GENETYKA ćwiczenie 3

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE

mukowiscydoza, fenyloketonuria, zespół Smith-Lemli-Opitz

Cechy dziedziczenia autosomalnego

recesywnego:

dominującego:

-

choroba występuje o homozygot

-

choroba występuje u heterozygot

-

małe ryzyko dla potomstwa

- 50% potomstwa ryzyko odziedziczenia zmutowanego genu

-

równa częstość u obu płci

-

równa częstość u obu płci

-

pionowy wzór rodowodu

-

wiek rodziców wpływa na mutacje

MUKOWISCYDOZA cystic fibrosis (CF)

-

częstość mutacji genu 1:20

zapadalność 1:2000 przypadków

-

Definicja:

zaburzenia w obrębie białek dla kanałów chlorkowych → dochodzi do zaburzeń transportu jonów Cl

-

,

produkcja gęstej lepkiej wydzieliny → zaleganie w układzie pokarmowym i oddechowym

(i rozrodczym)

-

gen: 17q31 CF gen

– duży, 250 tys. par zasad, 24 egzony

najczęstsze mutacje:

Delta F508

(delecja 508 kodon CTT)

40% Europa Pd.-Wsch., 80% Pn.-Zach.

G542x

(G→T, powstaje kodon stop)

6-7%

R1162x

(C→T)

3-4%

N1303k

(C→G)

2-3%

-

Przewód pokarmowy:

o

niewydolność trzustki egzo- i endokrynna (55-65%)

o

niedrożność smółkowa u noworodków

o

zapalenie zwężające dystalnego odcinka jelit

o

marskość żółciowa

-

Układ oddechowy:

o

infekcje oskrzeli i płuc

o

kolonizacja Pseudomonas (częstsze infekcje)

o

rozedma

o

polipy w nosie

o

cor pulmonale (50-60%)

o

niewydolność prawokomorowa (obrzęki kończyn dolnych, przesięki, hepatomegalia, nycturia, uczucie pełności, wypełnienie
żył szyjnych)

-

Układ rozrodczy:

niepłodność (12%)

-

Diagnostyka laboratoryjna: Cl

-

w pocie

↓NaCl w soku trzustkowym
u

noworodków ↑ aktywność trypsyny

(40%) mutacja Delta F508

-

Leczenie:

o

ambulatoryjne:



drenaż piersiowy, oklepywanie pleców



mukolityki (acetylocysteina), bronchodilatatory (



2

-mimetyki, np. Atrovent). kortykosteroidy, antybiotyki



suplementacja enzymów trzustkowych

o

szpitalne:



leczenie powikłań, polipektomia nosa

FENYLOKETONURIA (PKU)

-

niedobór hydroksylazy fenyloalaninowej (Phenyloalanine hydroxylase = PAH)

o

całkowity brak enzymu → fenyloketonuria PKU

o

niedobór enzymu → łagodna postać hiperfenyloalaninemii non-PKU

-

stężenie fenyloalaniny w osoczu:

o

PKU:

[Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)

o

non-PKU: 0,12 mmol/l (2mg%) < [Phe] < 1,2 mmol/l (20mg%)

-

częstość w Polsce: 130 : 1mln

-

gen:

12q22-q24.1

(90 par zasad, 13 egzonów)

najczęstsze mutacje:

splicing - intron 12

missense - egzon 7, 9, 12

delecje

- egzon 1, 2, 3

-

rozpoznanie:

(po 1. tygodniu życia)

o

test Guthriego (z kropli krwi), chromatografia, fluorometria

o

aktywność enzymu

o

analiza DNA (RFLP, PCR, sekwencjonowanie)

o

stężenie metabolitów w moczu

-

objawy:

o

opóźnienie umysłowe 98%

o

mikrocefalia

o

włosy blond

o

skóra sucha + zmiany typu eczema

o

wymioty u noworodków

o

zaćma, niebieskie oczy

o

mysi zapach z ust

o

zwapnienia w OUN (RTG)

-

pomoc:

o

obniżenie stężenia fenyloalaniny w diecie (poniżej 10mg% w osoczu (dziennie 250-550mg), od pierwszego
miesiąca życia przez całe życie

o

wyniki: brak objawów, IQ prawie normalne, małe zaburzenia psychoneurologiczne (trudności w czytaniu,
liczeniu, uczeniu się, uboższe słownictwo, zaburzenia behawioralne)

-

FENYLOKETONURIA MATCZYNA:

wzrost stężenia fenyloalaniny ma efekt teratogenny (>1,1 mmol/l)

o

92% upośledzenie płodu

o

72% mikrocefalia

o

40% opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego

o

12% wrodzone wady serca

ZESPÓŁ SMITH-LEMLI-OPITZ Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS)

-

wykryty w 1964, nazwany RSH, od 3 pierwszych pacjen

tów, podejrzewano znaczne zmiany w kariotypie, ale chorobę

wywołują zaburzenia metaboliczne

-

przykład jednogenowego uwarunkowania zespołu mnogich wad wrodzonych ze współistniejącym opóźnieniem
rozwoju psychoruchowego

(MCA/MR

– multiple congenital anomalies/mental retardation)

-

częstość: 1:4 – 1:20 000

częstość heterozygot: 1:30

-

zbyt rzadko rozpoznawana, gdyż:

o

nieprawdopodobna zmienność ekspresji objawów

o

brak objawów patognomicznych

o

brak wad zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek

o

pre- i postnatalna leta

lność

-

etiologia:

reduktaza Δ7

o

7-dehydroksycholesterol

cholesterol

blok w redukcji 7-DHC:

a)

niski poziom cholesterolu (8-101 mg%)

b)

obecność prekursora 7-DHC (12-32 mg%, 1000x więcej niż norma)

o

blok w okresie morfogenezy i histogenezy pow

oduje spadek syntezy cholesterolu oraz gromadzenie się

nieprawidłowych steroli w błonie komórkowej i mielinie

-

gen:

11q12

DHCR 7 gen sklonowano w 1998

67 różnych mutacji (85% missense)
najczęstsze:

V326L

W151X

-

dziecko ze SLOS rodzi się najczęściej z ciąży o prawidłowym przebiegu, ale:

o

niska masa i długość

o

małogłowie

o

40% objawy dystrofii wewnątrzmacicznej

o

brak odruchu Moro, 90% brak odruchu ssania

o

przenikliwy, napadowy, długotrwały krzyk

-

Twarzoczaszka:

o

mała asymetryczna czaszka

o

oczy antymongoidalne

o

80% wysokie podniebienie, 50% rozszczep podniebienia

-

Układ kostno-stawowy:

o

50% nieprawidłowe kończyny górne, 50% nieprawidłowe kończyny dolne

o

dłoń zaciśnięta w pięść

o

bradydaktylia = skrócenie palca III

o

klinodaktylia = skrócenie i skrzywienie palca V

-

Układ moczowo-płciowy:

o

95% chłopców: nieprawidłowość zewnętrznych narządów płciowych: spodziectwo, wnętrostwo, małe prącie, małe jądra

o

20% chłopców o kariotypie 46XY → obecność zewnętrznych narządów płciowych żeńskich

-

Choroby serca:

o

tetralogia Fallota

o

przetrwały przewód tętniczy Botala

o

otwór owalny

-

OUN:

o

70% mikrocefalia

o

15% wodogłowie

-

Różnicowanie: z trisomią chromosomu 18 (wada letalna) → w SLOS kariotyp jest w porządku

-

Diagnostyka prenatalna:

o

wzrost stężenia stosunku 7DHC:sterole (11-12 tydzień, pobrane kosmki)

o

wzrost

stężenia 7DHC w płynie owodniowym (13 tydzień)

o

testy DNA

-

Leczenie:

o

dieta bogata w cholesterol (40-50mg/kg m.c./24h, potem 300mg)

żywienie sondą (trudności w połykaniu)
FFP fresh frozen plasma

= świeżo mrożone osocze → niezbędne źródło CH w przypadku infekcji

o

podaż kwasów żółciowych: ursodeoksycholowy i chenodeoksycholowy

(są niezbędne do trawienia i wchłaniania

tłuszczów, syntetyzowane z CH, CH aktywuje biosyntezę kwasów żółciowych)

o

statyny (inhibitory HMG-

CoA): wzrost aktywności pozostałej jeszcze niewielkiej ilości 7DHC

-

wnioski:

o

oznaczać poziom CH u dzieci z zespołem mnogich wad!

o

bardzo dobre efekty leczenia!

Inne choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie:

-

opóźnienie umysłowe uwarunkowane recesywnie

-

głuchota wrodzona

-

ślepota recesywna