1

NIEPOWODZENIA ROZRODU

Anna Latos-Bieleńska, Monika Zakrzewska
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu

Choroby genetyczne są niezwykle różnorodne klinicznie, stąd możemy je spotkać w każdej

specjalności lekarskiej. W kręgu zainteresowań lekarza ginekologa znajduje się genetycznie
uwarunkowana niepłodność oraz genetycznie uwarunkowane choroby zarodka i płodu, szczególnie
wady rozwojowe oraz diagnostyka prenatalna. Są to zagadnienia kliniczne ściśle z genetyka związane i
wymagające konsultacji genetycznej.
Sytuacje kliniczne w ginekologii i położnictwie mające związek z genetyką medyczną:

Zaburzenia determinacji płci

Genetyczne przyczyny niepłodności małżeńskiej

Genetyczne przyczyny poronień samoistnych

Metody wspomaganego rozrodu

Diagnostyka preimplantacyjna chorób genetycznych

Diagnostyka prenatalna chorób genetycznych

Choroby genetyczne kobiety mające znaczenie dla przebiegu ciąży

Nowotwory złośliwe w ginekologii

Sterilitas

– niemożność uzyskania ciąży

Infertilitas

– niemożność donoszenia ciąży

Czynniki genetyczne mogą być przyczyną:

Braku ciąży

Poronień samoistnych

Martwych porodów

Niepowodzenia metod wspomaganego rozrodu

Wad rozwojowych i innej patologii płodu

1.

Brak ciąży

Niepłodność małżeńska może być wynikiem:
Aberracji chromosomów płci – zespół Klinefeltera u mężczyzn, zespół Turnera u kobiet
Aberracji chromosomów autosomalnych:

Nosicielstwo translokacji robertsonowskich (zwłaszcza obejmujących chromosomy pary 13
i 14)

Nosicielstwo dużych translokacji zrównoważonych u któregoś z partnerów
Nosiciele translokacji zrównoważonych są fenotypowo zdrowi, ale ze względu na ryzyko

występowania gamet z niezrównoważonym materiałem genetycznym lub zaburzeń w procesie
gametogenezy, istniej ryzyko niepowodzeń rozrodu. U mężczyzn - nosicieli może dochodzić
do zaburzeń w przebiegu spermatogenezy, czego skutkiem jest oligozoospermia lub
azoospermia. Nosicielstwo translokacji przez któregoś z partnerów może prowadzić również
do bardzo wczesnych poronień, które nie są rozpoznawane klinicznie i diagnozowane jako brak
ciąży.

2

Inwersji
Podobnie, jak w przypadku translokacji zrównoważonych nosiciel inwersji jest osobą

fenotypowo zdrową. Ryzyko niepowodzeń rozrodu jest uzależnione od rodzaju i wielkości
inwersji. Małe inwersje, które prowadzą do dużych duplikacji lub delecji (ze względu na
trudności w utworzeniu pętli w trakcie crossing-over, która pozwoliłaby na wymianę odcinków
chromatyd niesiostrzanych) są często letalne. Duże inwersje obejmujące większe odcinki
chromosomu dają większa szanse na przeżycie zarodka.

Mikrodelecji w regionie AZF chromosomu Y

U mężczyzn nieprawidłowości w tym regionie prowadzą to do zaburzeń spermatogenezy i

w efekcie do niepłodności.
Mutacji pojedynczych genów

Mutacje w genie CFTR są przyczyną wrodzonego braku przewodów wyprowadzających

nasienie u mężczyzn.

U kobiet nosicielstwo premeutacji w locus FMR1 związane jest z przedwczesnym

wygasaniem czynności jajników (POF).
Może mieć podłoże wieloczynnikowe

Przykładem może być zespół policystycznych jajników i endometrioza u kobiet; u

mężczyzn obecność niektórych antygenów HLA predysponuje do występowania azoospermii
nieobstrukcyjnej.

2.

Poronienia samoistne

Częstość występowania poronień samoistnych jest szacowana na około 10 do 15% wszystkich

klinicznie rozpoznanych ciąż, z czego najwięcej przypadków przypada na pierwszy trymestr ciąży.
Poronienia nawracające (nawykowe) dotyczą 1% kobiet. Należy podkreślić, że jedynie w 40-60%
wszystkich przypadków poronień udaje znaleźć się przyczynę.

Rodzaj aberracji

Częstość

Trisomia

52

16

15

13, 18, 21

9

XXX, XXY, XYY

1

Inne

27

45,X

18

Triploidia

17

Tetraploidia

6

Inne

7

Tab.

Rodzaj aberracji chromosomowych stwierdzanych u samoistnie

poronionych zarodków

3

Genetyczne przyczyny poronień samoistnych:
Aberracje chromosomowe

Występują aż w 50% przypadków poronionych zarodków (50-70% we wczesnych

poronieniach). Aberracje u zarodka mogą występować de novo lub być skutkiem nieprawidłowego
kariotypu u któregoś z rodziców. Zdecydowana większość aberracji chromosomowych u zarodka
występuje de novo i jest to zupełnie przypadkowa nieprawidłowość materiału genetycznego, przy
całkowicie prawidłowym kariotypie rodziców. Aberracje chromosomowe w materiale z poronień
stwierdza się także w 60-70% przypadków pustego jaja płodowego (najczęściej są to trisomie).

Aberracje liczby chromosomów

Najczęściej występują trisomie (52%), następnie poliploidie (21%) i monosomia X (13%).

Większość trisomii jest konsekwencją matczynej nondysjunkcji podczas I podziału mejotycznego.
Trisomia chromosomu 16 jest spotykana najczęściej, stanowiąc ok. 30% wszystkich trisomii.
Pozostałe często występujące trisomie to 13, 18, 21 i 22 pary chromosomów. Trisomie
obserwowane u dzieci żywo urodzonych (13, 18, i 21 pary chromosomów) również prowadzą
najczęściej do obumarcia zarodka: 60% zarodków z zespołem Downa i aż 90-95% zarodków z
zespołem Patau i Edwardsa ulega poronieniu samoistnemu. Ryzyko wystąpienia trisomii wzrasta z
wiekiem matki.

Monosomie chromosomów autosomalnych są rzadsze niż chromosomu X i zawsze wcześnie

letalne. W ponad 95% przypadków (wg piśmiennictwa nawet 98%) monosomia X u zarodka jest
letalna, jedynie niewielki odsetek ma szanse na przeżycie.

Pozostałe aberracje to poliploidie – triploidia (3n) i tetraploidia (4n) – ok. 20% przypadków

poronień samoistnych. Triploidia wynika najczęściej z dispermii, czyli zapłodnienia jednej
komórki jajowej przez dwa plemniki, ale może też być wynikiem powstania nieprawidłowej
diploidalnej gamety męskiej lub żeńskiej. Jeśli dodatkowy zestaw chromosomów pochodzi od
ojca, rozwijający się płód charakteryzuje się normalnym wzrostem wewnątrzmacicznym i
wyjątkowo dużym łożyskiem z obrzękiem kosmków (w tworzeniu łożyska biorą udział geny
odojcowskie).

Jeśli

natomiast

pochodzi

od

matki

można

zaobserwować

dystrofię

wewnątrzmaciczna płodu w połączeniu z nieproporcjonalnie dużą głową płodu.

Tetraploidia jest wynikiem zaburzeń do jakich dochodzi w trakcie pierwszego podziału

mitotycznego zygoty.

Aberracje struktury chromosomów

Poronienia samoistne, także nawykowe mogą wynikać nie tylko ze zmian liczbowych, ale

również zmian strukturalnych chromosomów – zwykle translokacji, rzadziej inwersji, u któregoś z
partnerów. Osoba taka jest zupełnie prawidłowa fenotypowo, ale produkuje część gamet z
nieprawidłowym kariotypem. Nawracające poronienia samoistne mogą zatem świadczyć o
istnieniu zaburzeń w materiale genetycznym. Dwa poronienia samoistne są wskazaniem do
określenia kariotypu u obojga partnerów. Aberracje strukturalne u któregoś z partnerów obserwuje
się w 4% do 7% przypadków poronień samoistnych. Jeśli oprócz poronień wystąpiła wcześniej
ciąża zakończona martwym porodem lub urodzeniem dziecka z wadami rozwojowymi,
nosicielstwo aberracji chromosomowej u któregoś z partnerów stwierdza się częściej (ok. 16%
przypadków). Jeśli jeden z partnerów jest nosicielem translokacji zrównoważonej, efektem tego
może być: potomstwo z prawidłowym kariotypem, potomstwo z kariotypem nieprawidłowym ale
zrównoważonym oraz potomstwo z kariotypem nieprawidłowym niezrównoważonym. W ostatnim

4

przypadku efektem takiego kariotypu mogą być poronienia samoistne (jedno lub więcej), martwe
porody, potomstwo z licznymi wadami rozwojowymi.

Badanie kariotypu u obojga partnerów powinno być zawsze przeprowadzone także już po

jednym porodzie martwym (nawet jeśli u płodu nie stwierdzono wad rozwojowych).

Mutacje genowe

Inną przyczyną poronień samoistnych mogą być ciężkie choroby jednogenowe zarodka i płodu.

Są one trudne do wykazania i w większości przypadków nie można zaproponować adekwatnych
badań molekularnych. Do obumarcia ciąży może dojść wskutek letalnej choroby zarodka i płodu:
a)

autosomalnej dominującej będącej wynikiem mutacji powstałej de novo lub mutacji

odziedziczonej (rzadziej) np. mutacja dynamiczna będąca przyczyną dystrofii miotonicznej
(chora matka może mieć słabo wyrażone objawy choroby, a płód u którego doszło do ekspansji
powtórzeń może obumrzeć)

b)

autosomalnej recesywnej – oboje partnerzy są zdrowymi nosicielami tego samego

zmutowanego genu i mają 25% ryzyka, że płód odziedziczy oba zmutowane allele ze skutkiem
letalnym (częściej jest to spotykane w przypadku par spokrewnionych)

c)

sprzężonej z chromosomem X – dotyczy to zwłaszcza nosicielstwa przez kobietę mutacji

dominujących letalnych dla zarodków i płodów męskich (np. incontinentia pigmenti, czy
zespół ustno-twarzowo-palcowy I)

Poronienia samoistne wiąże się także z mutacjami w innych genach np. związanych z

trombofilią dziedziczną (czynnik V Leiden, protrombina, MTHFR), hormonów (CYP1A1),
czynników wzrostu (ang. insulin-like growth factor-I). Z poronieniami samoistnymi wiąże się
także polimorfizm genetyczny obserwowany w genach: nabłonkowego receptora białka C,
antygenów limfocytów, cytokin (interleukiny IL-1, IL-6), hormonów (CYP17).

Inne mechanizmy

Inaktywacja chromosomu X

Jednym z mechanizmów, który prawdopodobnie wiąże się także z poronieniami

nawracającymi jest nielosowa, przesunięta inaktywacja jednego z chromosomów X.
Najczęstszym wytłumaczeniem występowania takiego zjawiska u roniących kobiet jest
nosicielstwo mutacji w bliżej nieokreślonych genach, które nie wiążą się z występowaniem
charakterystycznych objawów fenotypowych, ale przekazanie ich potomstwu może prowadzić
do letalności w okresie zarodkowym lub płodowym. Taki mechanizm sugerowałby istnienie
nieznanych dotychczas genów leżących na chromosomie X, które miałyby bezpośredni
związek z zaburzeniami w rozwoju embrionalnym zarodka/płodu. Wydaje się jednak, że
zjawisko przesuniętej inaktywacji jest procesem wieloczynnikowym i może świadczyć także o
innych zaburzeniach, czego przykładem jest zwiększona częstość występowania odchylonej
inaktywacji wśród kobiet, których ronione płody były trisomiczne.

Choroby wieloczynnikowe

W chorobach wieloczynnikowych mamy do czynienia ze złożonym działaniem czynników

genetycznych (mutacji w genie/genach) i środowiskowych. Przykładem mogą być wady cewy
nerwowej, które występują z większą częstością w poronieniach samoistnych niż w przypadku
ż

ywo urodzonych dzieci i mogą być przyczyna niepowodzeń ciążowych.

5

3.

Przygotowania do wspomaganego rozrodu

Wśród par z niepowodzeniami, które kwalifikują się do zastosowania metod

wspomaganego rozrodu, w 50-65% przypadków przyczyną braku ciąży jest niepłodność
męska. Należy jednak podkreślić, że tylko w 45-66% przypadków przyczynę niepłodności
udaje się określić. Przed zakwalifikowaniem pary do wspomaganego rozrodu ( zapłodnienia in
vitro [IVF], zapłodnienia pozaustrojowego metodą ICSI, konieczne jest przeprowadzenie badań
genetycznych, które wykluczą genetyczną etiologię niepłodności i zostaną zakończone
adekwatną poradą genetyczną. Niekiedy analiza rodowodu ujawnia rodzinę podwyższonego
ryzyka genetycznego, które oprócz braku ciąży niesie za sobą zagrożenie poronień
samoistnych, zespołu wad rozwojowych u potomstwa, czy ryzyko martwych porodów.
Badaniem obejmuje się oboje partnerów!!!
Analiza kariotypu

W przypadku mężczyzn badanie kariotypu może ujawnić aberracje chromosomowe (ok. 2-

20% przypadków), zarówno w obrębie autosomów, jak i chromosomów płci. Najczęściej
występują aberracje chromosomów płci – liczbowe (zespół Klinefeltera) i strukturalne (delecje
w długim ramieniu chromosomu Y - 0,5% przypadków). Takie sytuacje grożą niepowodzeniem
metod wspomaganego rozrodu (szczególnie ICSI), ale także ryzykiem odziedziczenia aberracji
przez syna (np. w przypadku delecji na chromosomie Y), a tym samym podobnych problemów
rozrodczych w następnym pokoleniu. Ocenę kariotypu przeprowadza się również u kobiet, u
których za problemami rozrodczymi także mogą się kryć aberracje chromosomowe.
Analiza molekularna

Region AZF chromosomu Y

- na długim ramieniu chromosomu Y znajduje się region AZF

(ang. azoospermia factor). Delecje w tym regionie prowadzą do zaburzeń spermatogenezy
(geny leżące w tym regionie biorą udział w różnych etapach tego procesu) i w efekcie do
problemów rozrodczych. Region AZF został podzielony na trzy podregiony (w każdym z
nich leżą geny związane z procesem tworzenia gamet): AZFa, AZFb, AZFc, a w ostatnim
czasie opisano również region AZFd, leżący pomiędzy regionem AZFb i AZFc. Delecje w
tych regionach prowadzą, albo do całkowitego zahamowania procesu spermatogenezy lub
do zaburzeń prowadzących do znacznego obniżenia płodności.

Mutacje w genie CFTR

– u pacjentów z mukowiscydozą i mutacjami w genie CFTR

stwierdza się obustronny brak przewodów wyprowadzających nasienie (CBAVD),
prowadzący do niepłodności. CBVD może być także jedynym objawem mutacji w genie
CFTR

(objawy mogą występować nawet jeśli mamy do czynienia z mutacją tylko w

jednym allelu – 42%-47% przypadków). Podwyższoną częstość występowania mutacji w
tym genie stwierdzono również u mężczyzn z azoospermią, u których nie stwierdzono
jednak CBAVD, stąd też badania w kierunku mutacji w genie CFTR należy wykonywać
także w takich przypadkach. Ujawnienie takiej mutacji u mężczyzny wymaga analizy
molekularnej w tym samym genie u partnerki, w celu wykluczenia u niej nosicielstwa
mutacji i wysokiego ryzyka urodzenia dziecka z mukowiscydozą.
Badania genetyczne, w przypadku par zakwalifikowanych do metod wspomaganego

rozrodu (szczególnie ISCI), powinny być zawsze przeprowadzane, gdyż pozwala to na
określenie ryzyka genetycznego, które może mieć bezpośredni wpływ nie tylko na
niepowodzenie stosowanych metod wspomaganego zapłodnienia, ale także może ujawnić
ryzyko wystąpienia genetycznej patologii u potomstwa.

6

Opieką poradni genetycznej powinny zostać objęte pary, u których stwierdzono jedną z niżej

wymienionych sytuacji klinicznych:

wystąpiły dwa lub więcej poronienia samoistne (także w przypadku jeśli były wcześniejsze

ciąże zakończone powodzeniem lub martwy poród)

pomimo podejmowanych prób stwierdza się brak ciąży

urodzenie martwego dziecka (szczególnie z wadami rozwojowymi)

niepowodzenia ciążowe kwalifikujące do metod wspomaganego rozrodu

Algorytm postępowania w przypadku par małżeńskich

z niepowodzeniami rozrodu

Wywiad dotyczący stanu zdrowia obojga małżonków (choroby przewlekłe, wady rozwojowe,
choroby genetyczne).

Ocena fenotypu partnerów.

Wywiad rodzinny, wykreślenie i analiza rodowodu (ze szczególnym uwzględnieniem
niepowodzeń rozrodu, urodzeń dzieci z wadami, zgonów w okresie perinatalnym).

Badanie kariotypu z limfocytów krwi obwodowej – zawsze u obojga małżonków!!! Konieczna
jest wysoka rozdzielczość badania.

Badania molekularne w kierunku mutacji w określonych genach związanych z zaburzeniami
płodności (jeśli istnieje uzasadnione ryzyko ich występowania).

Ostrożna i zindywidualizowana interpretacja wyników, uwzględniająca dane z analizy
rodowodu.

Udzielenie adekwatnej porady genetycznej.

Wydanie karty informacyjnej podsumowującej wyniki badań w konfrontacji z bieżącą
literaturą fachową.

Literatura

1.

Bulletti C, Flamigni C, Giacomucci E: “Reproductive failure due to spontaneous abortionand recurrent

miscarriage” (1996). European Society for Human Reproduction and Embriology; 2(2): 118-136

2.

Flint Porter T, Scott JR: “Evidence-based care of recurrent miscarriage” (2005). Clinical Obstetrics and

Gynaecology; 19(1): 85-101

3.

Goddijn M, Leschot NJ: „Genetic aspects of miscarriage” (2000). Clinical Obstetrics and Gynaecology; 14(5):

855-865

4.

Huynh T, Mollard R, Trounson A: “Selected genetic factors associated with male infertility” (2002). Human

Reproduction; 8(2): 183-198

5.

Latos-Bieleńska A: „Genetyka rozrodczości” w „Ciąża wysokiego ryzyka” (2000). Red. Grzegorz H.

Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych. Poznań, 2000

6.

Lejeune V: “Early recurrent spontaneous abortion: how to take care in 2006?” (2006). Gynécologie, Obstétrique &

Fertilité

7.

Qublan HS:”Habitula abortion: causes, diagnosis, and treatment” (2003). Reviews in Gynaecological Practice”; 3:

75-80