NIEPOWODZENIA ROZRODU

Choroby genetyczne są niezwykle różnorodne klinicznie, stad możemy je spotkać w każdej
specjalności lekarskiej. W kręgu zainteresowań lekarza ginekologa znajduje się genetycznie
uwarunkowana niepłodność oraz genetycznie uwarunkowane choroby zarodka i płodu,
szczególnie wady rozwojowe oraz diagnostyka prenatalna. Są to zagadnienia kliniczne ściśle
z genetyką związane i wymagające konsultacji genetycznej.
Sytuacje kliniczne w ginekologii i położnictwie mające związek z genetyką medyczną:

 Zaburzenia determinacji płci
 Genetyczne przyczyny niepłodności małżeńskiej
 Genetyczne przyczyny poronień samoistnych
 Metody wspomaganego rozrodu
 Diagnostyka preimplantacyjna chorób genetycznych
 Diagnostyka prenatalna chorób genetycznych
 Choroby genetyczne kobiety mające znaczenie dla przebiegu ciąży
 Nowotwory złośliwe w ginekologii

Sterilitas – niemożność uzyskania ciąży
Infertilitas – niemożność donoszenia ciąży

Czynniki genetyczne mogą być przyczyną:

 Braku ciąży
 Poronień samoistnych
 Martwych porodów
 Niepowodzenia metod wspomaganego rozrodu
 Wad rozwojowych i innej patologii płodu

1.

Brak ciąży

Niepłodność małżeńska może być wynikiem:
Aberracji chromosomów płci – zespół Klinefeltera u mężczyzn, zespół Turnera u kobiet
Aberracji chromosomów autosomalnych:

 Nosicielstwo translokacji robertsonowskich (zwłaszcza obejmujących chromosomy

pary 13

 i 14)
 Nosicielstwo dużych translokacji zrównoważonych u któregoś z partnerów
 Nosiciele translokacji zrównoważonych są fenotypowo zdrowi, ale ze względu na

ryzyko występowania gamet z niezrównoważonym materiałem genetycznym lub
zaburzeń w procesie gametogenezy, istniej ryzyko niepowodzeń rozrodu. U mężczyzn
- nosicieli może dochodzić do zaburzeń w przebiegu spermatogenezy, czego skutkiem
jest oligozoospermia lub azoospermia. Nosicielstwo translokacji przez któregoś z
partnerów może prowadzić również do bardzo wczesnych poronień, które nie są
rozpoznawane klinicznie i diagnozowane jako brak ciąży.

 Inwersji
 Podobnie, jak w przypadku translokacji zrównoważonych nosiciel inwersji jest osobą

fenotypowo zdrową. Ryzyko niepowodzeń rozrodu jest uzależnione od rodzaju i
wielkości inwersji. Małe inwersje, które prowadza do dużych duplikacji lub delecji (ze
względu na trudności w utworzeniu pętli w trakcie crossing-over, która pozwoliłaby
na wymianę odcinków chromatyd niesiostrzanych) są często letalne. Duże inwersje
obejmujące większe odcinki chromosomu dają większą szansę na przeżycie zarodka.

Mikrodelecji w regionie AZF chromosomu Y
U mężczyzn nieprawidłowości w tym regionie prowadzą to do zaburzeń spermatogenezy i w
efekcie do niepłodności.
Mutacji pojedynczych genów
Mutacje w genie CFTR są przyczyną wrodzonego braku przewodów wyprowadzających
nasienie u mężczyzn.
U kobiet nosicielstwo premutacji w locus FMR1 związane jest z przedwczesnym wygasaniem
czynności jajników (POF).
Może mieć podłoże wieloczynnikowe
Przykładem może być zespół policystycznych jajników i endometrioza u kobiet; u mężczyzn
obecność niektórych antygenów HLA predysponuje do występowania azoospermii
nieobstrukcyjnej.

2.

Poronienia samoistne

Częstość występowania poronień samoistnych jest szacowana na około 10 do 15% wszystkich
klinicznie rozpoznanych ciąż, z czego najwięcej przypadków przypada na pierwszy trymestr
ciąży.
Poronienia nawracające (nawykowe) dotyczą 1% kobiet. Należy podkreślić, że jedynie w 40-
60% wszystkich przypadków poronień udaje znaleźć się przyczynę.

Rodzaj aberracji

Częstość

Trisomia
16
13, 18, 21
XXX, XXY, XYY 1
Inne
45
Triploidia
Tetraploidia
Inne

52
15
9
1
27
18
17
6
7

Tab. Rodzaj aberracji chromosomowych stwierdzanych u samoistnie poronionych zarodków

3
Genetyczne przyczyny poronień samoistnych:

Aberracje chromosomowe
Występują aż w 50% przypadków poronionych zarodków (50-70% we wczesnych
poronieniach). Aberracje u zarodka mogą występować de novo lub być skutkiem
nieprawidłowego kariotypu u któregoś z rodziców. Zdecydowana większość aberracji
chromosomowych u zarodka występuje de novo i jest to zupełnie przypadkowa
nieprawidłowość materiału genetycznego, przy całkowicie prawidłowym kariotypie rodziców.
Aberracje chromosomowe w materiale z poronień stwierdza się także w 60-70% przypadków
pustego jaja płodowego (najczęściej są to trisomie).
Aberracje liczby chromosomów
Najczęściej występują trisomie (52%), następnie poliploidie (21%) i monosomia X (13%).
Większość trisomii jest konsekwencją matczynej nondysjunkcji podczas I podziału
mejotycznego. Trisomia chromosomu 16 jest spotykana najczęściej, stanowiąc ok. 30%
wszystkich trisomii. Pozostałe często występujące trisomie to 13, 18, 21 i 22 pary
chromosomów. Trisomie obserwowane u dzieci żywo urodzonych (13, 18, i 21 pary

chromosomów) również prowadzą najczęściej do obumarcia zarodka: 60% zarodków z
zespołem Downa i aż 90-95% zarodków z zespołem Patau i Edwardsa ulega poronieniu
samoistnemu. Ryzyko wystąpienia trisomii wzrasta z wiekiem matki.
Monosomie chromosomów autosomalnych są rzadsze niż chromosomu X i zawsze wcześnie
letalne. W ponad 95% przypadków (wg piśmiennictwa nawet 98%) monosomia X u zarodka
jest letalna, jedynie niewielki odsetek ma szanse na przeżycie.
Pozostałe aberracje to poliploidie – triploidia (3n) i tetraploidia (4n) – ok. 20% przypadków
poronień samoistnych. Triploidia wynika najczęściej z dispermii, czyli zapłodnienia jednej
komórki jajowej przez dwa plemniki, ale może też być wynikiem powstania nieprawidłowej
diploidalnej gamety męskiej lub żeńskiej. Jeśli dodatkowy zestaw chromosomów pochodzi od
ojca, rozwijający się płód charakteryzuje się normalnym wzrostem wewnątrzmacicznym i
wyjątkowo dużym łożyskiem z obrzękiem kosmków (w tworzeniu łożyska biorą udział geny
odojcowskie). Jeśli natomiast pochodzi od matki można zaobserwować dystrofie
wewnątrzmaciczna płodu w połączeniu z nieproporcjonalnie duża głową płodu. Tetraploidia
jest wynikiem zaburzeń do jakich dochodzi w trakcie pierwszego podziału mitotycznego
zygoty.

Aberracje struktury chromosomów
Poronienia samoistne, także nawykowe mogą wynikać nie tylko ze zmian liczbowych, ale
również zmian strukturalnych chromosomów – zwykle translokacji, rzadziej inwersji, u
któregoś z partnerów. Osoba taka jest zupełnie prawidłowa fenotypowo, ale produkuje część
gamet z nieprawidłowym kariotypem. Nawracające poronienia samoistne mogą zatem
świadczyć o istnieniu zaburzeń w materiale genetycznym. Dwa poronienia samoistne są
wskazaniem do określenia kariotypu u obojga partnerów. Aberracje strukturalne u któregoś z
partnerów obserwuje się w 4% do 7% przypadków poronień samoistnych. Jeśli oprócz
poronień wystąpiła wcześniej ciąża zakończona martwym porodem lub urodzeniem dziecka z
wadami rozwojowymi, nosicielstwo aberracji chromosomowej u któregoś z partnerów
stwierdza się częściej (ok. 16% przypadków). Jeśli jeden z partnerów jest nosicielem
translokacji zrównoważonej, efektem tego może być: potomstwo z prawidłowym kariotypem,
potomstwo z kariotypem nieprawidłowym ale zrównoważonym oraz potomstwo z kariotypem
nieprawidłowym niezrównoważonym. W ostatnim przypadku efektem takiego kariotypu
mogą być poronienia samoistne (jedno lub więcej), martwe porody, potomstwo z licznymi
wadami rozwojowymi. Badanie kariotypu u obojga partnerów powinno być zawsze
przeprowadzone także już po jednym porodzie martwym (nawet jeśli u płodu nie stwierdzono
wad rozwojowych).

Mutacje genowe
Inna przyczyna poronień samoistnych mogą być ciężkie choroby jednogenowe zarodka i
płodu. Są one trudne do wykazania i w większości przypadków nie można zaproponować
adekwatnych badan molekularnych. Do obumarcia ciąży może dojść wskutek letalnej choroby
zarodka i płodu:
a) autosomalnej dominującej będącej wynikiem mutacji powstałej de novo lub mutacji
odziedziczonej (rzadziej) np. mutacja dynamiczna będąca przyczyna dystrofii miotonicznej
(chora matka może mieć słabo wyrażone objawy choroby, a płód u którego doszło do
ekspansji powtórzeń może obumrzeć)
b) autosomalnej recesywnej – oboje partnerzy są zdrowymi nosicielami tego samego
zmutowanego genu i mają 25% ryzyka, że płód odziedziczy oba zmutowane allele ze
skutkiem letalnym (częściej jest to spotykane w przypadku par spokrewnionych)

c) sprzężonej z chromosomem X – dotyczy to zwłaszcza nosicielstwa przez kobietę mutacji
dominujących letalnych dla zarodków i płodów męskich (np. incontinentia pigmenti, czy
zespół ustno-twarzowo-palcowy I)
Poronienia samoistne wiąże się także z mutacjami w innych genach np. związanych z
trombofilią dziedziczną (czynnik V Leiden, protrombina, MTHFR), hormonów (CYP1A1),
czynników wzrostu (ang. insulin-like growth factor-I). Z poronieniami samoistnymi wiąże się
także polimorfizm genetyczny obserwowany w genach: nabłonkowego receptora białka C,
antygenów limfocytów, cytokin (interleukiny IL-1, IL-6), hormonów (CYP17).

Inne mechanizmy

Inaktywacja chromosomu X
Jednym z mechanizmów, który prawdopodobnie wiąże się także z poronieniami
nawracającymi jest nielosowa, przesunięta inaktywacja jednego z chromosomów X.
Najczęstszym wytłumaczeniem występowania takiego zjawiska u roniących kobiet jest
nosicielstwo mutacji w bliżej nieokreślonych genach, które nie wiążą się z występowaniem
charakterystycznych objawów fenotypowych, ale przekazanie ich potomstwu może prowadzić
do letalności w okresie zarodkowym lub płodowym. Taki mechanizm sugerowałby istnienie
nieznanych dotychczas genów leżących na chromosomie X, które miałyby bezpośredni
związek z zaburzeniami w rozwoju embrionalnym zarodka/płodu. Wydaje się jednak, że
zjawisko przesuniętej inaktywacji jest procesem wieloczynnikowym i może świadczyć także
o innych zaburzeniach, czego przykładem jest zwiększona częstość występowania odchylonej
inaktywacji wśród kobiet, których ronione płody były trisomiczne.

Choroby wieloczynnikowe
W chorobach wieloczynnikowych mamy do czynienia ze złożonym działaniem czynników
genetycznych (mutacji w genie/genach) i środowiskowych. Przykładem mogą być wady cewy
nerwowej, które występują z większą częstością w poronieniach samoistnych niż w
przypadku żywo urodzonych dzieci i mogą być przyczyna niepowodzeń ciążowych.

3.

Przygotowania do wspomaganego rozrodu

Wśród par z niepowodzeniami, które kwalifikują się do zastosowania metod wspomaganego
rozrodu, w 50-65% przypadków przyczyną braku ciąży jest niepłodność męska. Należy
jednak podkreślić, że tylko w 45-66% przypadków przyczynę niepłodności udaje się określić.
Przed zakwalifikowaniem pary do wspomaganego rozrodu ( zapłodnienia in vitro [IVF],
zapłodnienia pozaustrojowego metoda ICSI, konieczne jest przeprowadzenie badań
genetycznych, które wyklucza genetyczna etiologie niepłodności i zostaną zakończone
adekwatną poradą genetyczną. Niekiedy analiza rodowodu ujawnia rodzinę podwyższonego
ryzyka genetycznego, które oprócz braku ciąży niesie za sobą zagrożenie poronień
samoistnych, zespołu wad rozwojowych u potomstwa, czy ryzyko martwych porodów.
Badaniem obejmuje sie oboje partnerów!!!

Analiza kariotypu
W przypadku mężczyzn badanie kariotypu może ujawnić aberracje chromosomowe (ok. 2-
20% przypadków), zarówno w obrębie autosomów, jak i chromosomów płci. Najczęściej
występują aberracje chromosomów płci – liczbowe (zespół Klinefeltera) i strukturalne
(delecje w długim ramieniu chromosomu Y - 0,5% przypadków). Takie sytuacje grożą
niepowodzeniem metod wspomaganego rozrodu (szczególnie ICSI), ale także ryzykiem
odziedziczenia aberracji przez syna (np. w przypadku delecji na chromosomie Y), a tym
samym podobnych problemów rozrodczych w następnym pokoleniu. Ocenę kariotypu

przeprowadza się również u kobiet, u których za problemami rozrodczymi także mogą się
kryć aberracje chromosomowe.

Analiza molekularna



Region AZF chromosomu Y - na długim ramieniu chromosomu Y znajduje sie region

AZF (ang. azoospermia factor). Delecje w tym regionie prowadza do zaburzeń
spermatogenezy (geny leżące w tym regionie biorą udział w różnych etapach tego
procesu) i w efekcie do problemów rozrodczych. Region AZF został podzielony na
trzy podregiony (w każdym z nich leżą geny związane z procesem tworzenia gamet):
AZFa, AZFb, AZFc, a w ostatnim czasie opisano równie_ region AZFd, leżący
pomiędzy regionem AZFb i AZFc. Delecje w tych regionach prowadza, albo do
całkowitego zahamowania procesu spermatogenezy lub do zaburzeń prowadzących do
znacznego obniżenia płodności.

 Mutacje w genie CFTR – u pacjentów z mukowiscydoza i mutacjami w genie CFTR

stwierdza się obustronny brak przewodów wyprowadzających nasienie (CBAVD),
prowadzący do niepłodności. CBVD może być także jedynym objawem mutacji w
genie CFTR (objawy mogą występować nawet jeśli mamy do czynienia z mutacja
tylko w jednym allelu – 42%-47% przypadków). Podwyższona częstość
występowania mutacji w tym genie stwierdzono również u mężczyzn z azoospermia, u
których nie stwierdzono jednak CBAVD, stąd też badania w kierunku mutacji w genie
CFTR należy wykonywać także w takich przypadkach. Ujawnienie takiej mutacji u
mężczyzny wymaga analizy molekularnej w tym samym genie u partnerki, w celu
wykluczenia u niej nosicielstwa mutacji i wysokiego ryzyka urodzenia dziecka z
mukowiscydozą.

 Badania genetyczne, w przypadku par zakwalifikowanych do metod wspomaganego

rozrodu (szczególnie ISCI), powinny być zawsze przeprowadzane, gdyż pozwala to na
określenie ryzyka genetycznego, które może mieć bezpośredni wpływ nie tylko na
niepowodzenie stosowanych metod wspomaganego zapłodnienia, ale także może
ujawnić ryzyko wystąpienia genetycznej patologii u potomstwa.

Opieką poradni genetycznej powinny zostać objęte pary, u których stwierdzono jedną z niżej
wymienionych sytuacji klinicznych:

 wystąpiły dwa lub więcej poronienia samoistne (także w przypadku jeśli były

wcześniejsze ciąże zakończone powodzeniem lub martwy poród)

 pomimo podejmowanych prób stwierdza się brak ciąży
 urodzenie martwego dziecka (szczególnie z wadami rozwojowymi)
 niepowodzenia ciążowe kwalifikujące do metod wspomaganego rozrodu

Algorytm postepowania w przypadku par małżeńskich z niepowodzeniami
rozrodu

 Wywiad dotyczący stanu zdrowia obojga małżonków (choroby przewlekłe, wady

rozwojowe, choroby genetyczne).

 Ocena fenotypu partnerów.
 Wywiad rodzinny, wykreślenie i analiza rodowodu (ze szczególnym uwzględnieniem

niepowodzeń rozrodu, urodzeń dzieci z wadami, zgonów w okresie perinatalnym).

 Badanie kariotypu z limfocytów krwi obwodowej – zawsze u obojga małżonków!!!

Konieczna jest wysoka rozdzielczość badania.

 Badania molekularne w kierunku mutacji w określonych genach związanych z

zaburzeniami płodności (jeśli istnieje uzasadnione ryzyko ich występowania).

 Ostrożna i zindywidualizowana interpretacja wyników, uwzgledniająca dane z analizy

rodowodu.

 Udzielenie adekwatnej porady genetycznej.
 Wydanie karty informacyjnej podsumowującej wyniki badań w konfrontacji z bieżącą

literaturą fachową.

Literatura
1. Bulletti C, Flamigni C, Giacomucci E: “Reproductive failure due to spontaneous abortionand recurrent
miscarriage” (1996). European Society for Human Reproduction and Embriology; 2(2): 118-136
2. Flint Porter T, Scott JR: “Evidence-based care of recurrent miscarriage” (2005). Clinical Obstetrics and
Gynaecology; 19(1): 85-101
3. Goddijn M, Leschot NJ: „Genetic aspects of miscarriage” (2000). Clinical Obstetrics and Gynaecology; 14(5):
855-865
4. Huynh T, Mollard R, Trounson A: “Selected genetic factors associated with male infertility” (2002). Human
Reproduction; 8(2): 183-198
5. Latos-Bielenska A: „Genetyka rozrodczosci” w „Ciąża wysokiego ryzyka” (2000). Red. Grzegorz H.
Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych. Poznań, 2000
6. Lejeune V: “Early recurrent spontaneous abortion: how to take care in 2006?” (2006). Gynécologie,
Obstétrique &
Fertilité
7. Qublan HS:”Habitula abortion: causes, diagnosis, and treatment” (2003). Reviews in Gynaecological
Practice”; 3:
75-80