Prof. dr hab. Roman Kaliszan, czł. koresp. PAN

Gdańsk, 2004

PODSTAWY BIOFARMACJI

I FARMAKOKINETYKI

LEK

Środek leczniczy

(substancja aktywna

farmakologicznie)

Środek

farmaceutyczny

(lekarstwo)

Biofarmacja

Technologia

postaci leku

Cechy

organizmu

Farmakodynamika

Farmakokinetyka

EFEKT TERAPEUTYCZNY

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Kryteria jakości lekarstw

•

Skład jakościowy

•

Zawartość związków czynnych

•

Czystość

•

Dostępność biologiczna

J. Wagner

lata 1960-te: Nelson
M. Gibaldi

•

Cechy osobnicze

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

FARMAKOKINETYKA

Cechy osobnicze

pacjenta, środowisko

Farmakokinetyka

Indywidualizacja

i optymalizacja

terapii

(farmacja kliniczna)

Opis liczbowy zmian ilości (stężeń) środka leczniczego we krwi, tkankach,
organach, a także ilości metabolizowanej i wydalanej w czasie.

Cechy osobnicze:

wiek, płeć, masa

ciała, clearance,

genotyp,

immunologia,

interakcje, choroby

Środowisko:

pokarmy,

ksenobiotyki –

induktory i inhibitory

enzymatyczne

Specyficzne nośniki

leków i proleki

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Kompleks

lek - receptor

Kompleks

lek - receptor

Bodziec

farmakol.

Bodziec

farmakol

.

Efekt

farmakol.

Efekt

farmakol.

Efekt

kliniczny

Efekt

kliniczny

Wyzwolenie

bodźca

Wzmocnienie

bodźca

Śr. leczniczy

gotowy do

absorpcji

Śr. leczniczy

gotowy do

absorpcji

Śr.

leczniczy

we krwi

Wolny

Związany

Śr.

leczniczy

we krwi

Wolny

Związany

Śr. leczniczy

w tkankach

Wolny

Związany

Śr. leczniczy

w tkankach

Wolny

Związany

Absorpcja

Dystrybucja

Śr. farm.

w miejscu

podania

Śr. farm.

w miejscu

podania

U

w

a

ln

ia

n

ie

Śr. leczniczy

i metabolity

wydalane

Śr. leczniczy

i metabolity

wydalane

Metabolity

Metabolity

W

y

d

a

la

n

ie

Metabolizm

Eliminacja

Faza farmakokinetyczna

LADME

S

u

b

fa

za

fa

rm

ac

eu

ty

cz

n

a

Reakcja z receptorem

F

aza

f

ar

m

ak

o

d

yn

am

ic

zn

a

Procesy, którym podlega lek w ustroju

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

T

ec

h

n

ol

ogi

a

far

m

ac

eu

ty

cz

n

a

F

a

rm

ac

ja

k

li

n

ic

zn

a

Nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną
(środka leczniczego z danego środka farmaceutycznego).

Badany wpływ:

−−−−

formy chemicznej (wolny związek, sól, ester, kompleks)

−−−−

stanu krystalicznego

−−−−

rodzaju postaci leku

−−−−

substancji pomocniczych

−

właściwości fizycznych postaci

(np. twardość, temperatura topnienia czopków)

−−−−

parametrów technologicznych

−−−−

drogi podania

−−−−

czynników fizjologicznych i patofizjologicznych

−−−−

równoczesnego podania innych leków

−−−−

diety, czynników środowiskowych

Cel: z danego środka leczniczego zrobić jak najlepszy środek farmaceutyczny

BIOFARMACJA

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

diss

a

k

k

<<

(

)

(

)

S

t

S

t

dC

K S

C

C

dt

dC

D

S C

C

dt

V h

= ⋅ ⋅

−

=

⋅

−

⋅

rozpuszczalność

≤≤≤≤

1% lub 0.1 mg/ml/cm

2

)

D

−−−−

współczynnik dyfuzji; V

−−−−

obj. roztworu; h

−−−−

grubość warstwy dyfuzyjnej;

S

−−−−

powierzchnia kontaktu z rozpuszczalnikiem;

C

S

−−−−

stężenie roztworu nasyconego; C

t

−−−−

stężenie aktualne

C

SO

– rozpuszczalność formy niezdysocjowanej

Sole Na i K

POLIMORFIZM

Równanie Boguskiego (1876)

(Noyesa-Whitney’a 1897)

0

0

(1 10

) kwasy

(1 10

) zasady

a

a

pH

pK

s

s

pH

pK

s

s

C

C

C

C

−

−

=

= +

=

= +

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Światowa Organizacja Zdrowia

Produktem

generycznym

jest

produkt

farmaceutyczny, który może być stosowany
wymiennie

z

produktem

referencyjnym

używanym w badaniach biorównoważności
(często lek oryginalny), zwykle produkowany bez
licencji udzielonej przez wytwórcę leku
oryginalnego i wprowadzany do obrotu po
wygaśnięciu

patentu

lub

innych

praw

wyłącznych.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Parlament Europejski:

... należy wprowadzić regulacje umożliwiające
firmom farmaceutycznym rozpoczęcie, przed
wygaśnięciem

prawa

patentowego

lub

świadectwa ochrony dodatkowej (SPC), takich
doświadczeń laboratoryjnych i przygotowań
dokumentacyjnych, jakie są niezbędne dla
zarejestrowania

generycznego

środka

farmaceutycznego

opracowanego

we

Wspólnocie

Europejskiej,

który

winien

bezzwłocznie znaleźć się na rynku ...

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Rok 2002 – Dz. U. Nr 152, 1265

USTAWA z dnia 30 sierpnia 2002 r.

o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne

„Odpowiednikiem

oryginalnego

gotowego

produktu

leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam

skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, postać

farmaceutyczną i równoważność biologiczną wobec

oryginalnego produktu leczniczego potwierdzoną, jeżeli to

niezbędne,

właściwie

przeprowadzonymi

badaniami

dostępności

biologicznej;

pojęcie

odpowiednika

oryginalnego gotowego produktu leczniczego dotyczy

również

różnych

postaci

farmaceutycznych

o

niezmodyfikowanym

uwalnianiu,

przeznaczonych

do

podawania doustnego, zawierających tę samą substancję

czynną, w szczególności tabletek i kapsułek.”.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Duże znaczenie dla możliwości wprowadzania na rynek leków

generycznych po naszym wejściu do Wspólnoty będzie miało

przyjęcie zasady wyłączności danych, tzn. niemożność

powoływania się na wyniki badań klinicznych i toksykologicznych

zgłoszonych przez firmę rejestrującą lek na terenie UE po raz

pierwszy. Zasada ta zgodnie z dyrektywą 65/65 obowiązuje przez 6

i 10 lat. Obligatoryjnie 10 lat wyłączności dotyczy produktów

wysokiej technologii i biotechnologii, pozostałe leki zależnie od

decyzji kraju członkowskiego mają także 10 lat lub 6.

W Niemczech, Belgii, Francji, Włoszech, Holandii i Wielkiej Brytanii

wprowadzono 10-letni okres obowiązywania wyłączności danych

dla wszystkich leków. W Polsce, gdzie jeszcze przez kilka lat

możemy rejestrować leki chronione patentem procesowym,

przyjęcie zasady wyłączności klinicznych danych, zgłoszonych

w trakcie rejestracji przez firmę wprowadzającą lek oryginalny,

opóźni termin wprowadzania produktu na rynek. Ponadto, nawet

wówczas gdy produkt oryginalny uzyskał pierwszą rejestrację w

kraju członkowskim Wspólnoty 10 lat wcześniej, producent leku

generycznego może uzyskać zezwolenie na zapisanie tylko tych

wskazań terapeutycznych, jakie były uwzględnione w pierwotnym

zezwoleniu, nie może uzyskać zezwolenia na stosowanie swego

leku we wskazaniach, które były rejestrowane w okresie

późniejszym, bo te są także chronione.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

WYMOGI ZAMIENNOŚCI FORMULACJI

PARENTERALNYCH DOBRZE

ROZPUSZCZALNYCH

W WODZIE ŚRODKÓW LECZNICZYCH

§

Wytwarzanie według zasad dobrej praktyki
wytwarzania (Good Manufacturing Practice –
GMP)

§

Zgodność ze specyfikacją farmakopealną

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

BRAK JEDNOZNACZNYCH

KRYTERIÓW ZAMIENNOŚCI:

• Szczepionki
• Surowice
• Preparaty krwiopochodne
• Produkty biotechnologii
• Leki roślinne
• Leki złożone

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

• LEK ORYGINALNY

Jest to środek farmaceutyczny nowatorskiego producenta po raz

pierwszy na świecie dopuszczony do dystrybucji (zwykle jako lek

opatentowany) w oparciu o udokumentowaną skuteczność terapeutyczną,

bezpieczeństwo stosowania i jakość

−−−−

zgodnie ze współczesnymi

wymogami naukowymi.

• LEK ODNIESIENIA (wzorcowy, standardowy, referencyjny)

Jest to środek farmaceutyczny, względem którego nowy środek

farmaceutyczny ma w zamierzeniu by

ć zamienny w praktyce klinicznej.

Zwykle lekiem odniesienia jest nowatorski lek oryginalny o uznanej

skuteczności, bezpieczeństwie stosowania i jakości. Jeśli nie da się

zidentyfikować nowatorskiego leku oryginalnego, to za lek odniesienia

można uznać pierwszy zarejestrowany lek synonimowy.

• LEK ODTWÓRCZY (generic)

Jest to środek farmaceutyczny opracowany zwykle z zamiarem

zapewnienia zamienności z nowatorskim lekiem oryginalnym, wytwarzany

na ogół bez licencji oryginalnego wytwórcy oraz wprowadzony do

dystrybucji po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłączności.

• LEK ZAMIENNY

Jest to środek farmaceutyczny, który jest równoważny terapeutycznie

z lekiem odniesienia.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

BENURON
5 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [3,21 zł]; 5 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [3,21 zł]; 5 szt. 500 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [3,87 zł];

10 szt. 1 g [6,34 zł]
Producent: Bene Arzneimittel GmbH
Subst. pomocn.:

CALPOL 80, CALPOL 125
10 szt. 80 mg [5,98 zł]; 10 szt. 125 mg [5,98 zł]
Producent: Glaxo Wellcome S.A.
Subst. pomocn.:

CODIPAR 250, CODIPAR 500
10 szt. 250 mg [5,59 zł]; 10 szt. 500 mg [6,32 zł]
Producent: Glaxo Wellcome S.A.
Subst. pomocn.:

EFFERALGAN
10 szt. 80 mg [5,66 zł]; 10 szt. 150 mg [5,74 zł]; 10 szt. 300 mg [5,63 zł]; 10 szt. 600 mg [6,86 zł]
Producent: UPSA Laboratoires
Subst. pomocn.: półsyntetyczne glicerydy*

PARACETAMOL
10 szt. 125 g [4,21 zł]; 10 szt. 250 mg [4,69 zł]; 10 szt. 500 mg [5,35 zł]
Producent Farmjug
Subst. pomocn.: Czopki 125 mg: lecytyna sojowa, Witepsol H 15
Czopki 250 mg i 500 mg: lecytyna sojowa, tłuszcz utwardzony

PARACETAMOL
10 szt. 80 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [....... zł]
Producent Hasco-Lek
Subst. pomocn.:

PARACETAMOL
10 szt. 50 mg [5,19 zł]; 10 szt. 125 mg [5,19 zł]; 10 szt. 250 mg [5,19 zł]; 10 szt. 500 mg [5,19 zł]
Producent Farmina
Subst. pomocn.: masa czopkowa

Substancja lecznicza: PARACETAMOLUM
Postać leku: Czopki

Odpłatność

−

100%

PRZY PODEJMOWANIU DECYZJI O ZAMIENNOŚCI NALEŻY UWZGLĘDNIĆ FAKT, ŻE PREPARATY
RÓŻNIĄ SIĘ SKŁADEM PODŁOŻA, CO MOŻE WPŁYWAĆ NA PROFIL DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Spożycie leków w Polsce (1998 r.)

Dr T. J. Szuba

Lp.

Lek generyczny

Wartość

Lek markowy

Wartość

5:3

1

2

3

4

5

6

1

Ranigast (ranitidina) tabl. 150 mg x 20

61.133

Zantac, GB

1.124.694

18,4

2

Enarenal (enarapril) tabl. 5 mg x 20
Enarenal (enarapril) tabl. 10 mg x 20

25.369
39.375

Vasotec, US
Vasotec, US

1.042.288
1.068.613

41,1
27,1

3

Flegamina (bromhexina) syr. 80 mg/100 ml – 120 ml
Flegamina (bromhexina) tabl. 8 mg x 20

16.898

3.923

Bisolvon, D
Bisolvon, D

152.652

67.087

9,0

17,1

4

Furosemidum tabl. 40 mg x 20

7.590

Lassix, D

88.175

11,6

5

Estazolam tabl. 2 mg x 20

9.171

Prosom, US

534.549

58,3

6

Cinnarizinum tabl. 25 mg x 50

19.189

Stugeron, CH

292.659

15,3

7

Doxycyclinum cps 100 mg x 10

33.984

Vibramycin, US

950.760

28,0

8

Relanium (diazepam) tabl. 5 mg x 20

5.038

Valium, CH

73.921

14,7

9

Metocard (metoprolol) tabl. 50 mg x 30

16.566

Betaloc, S

165.972

10,0

10

Clotrimazol krem 1% - 20 g

8.842

Canesten, D

104.578

11,8

11

Polfilin (pentoxifillina) prol. tabl. 400 mg x 20

35.315

Trental, D

120.738

3,4

12

Captopril tabl. 25 mg x 20
Captopril tabl. 12,5 mg x 20

17.283

6.757

Capoten, US
Capoten, US

255.878
190.825

14,8
28,2

13

Majamil (diclofenac) tabl. 50 mg x 20
Majamil (diclofenac) tabl. 100 mg x 20

5.159
7.134

Voltaren, CH
Voltaren, CH

196.885
259.734

38,2
36,4

14

Metronidazol inj. 0,5% - 20 ml

7.020

Flagyl, F

77.561

11,0

15

Kordafen (nifedypina) tabl. 10 mg x 50

5.044

Adalat, D

139.225

27,6

16

Metoclopramid tabl. 10 mg x 50

3.131

Primperan, F

79.382

25,4

17

Staveran (verapamil) tabl. 40 mg x 20

4.220

Isoptin, D

22.832

5,4

18

Hydrocortison krem 1% - 15 g

5.250

Sanatison, D

40.515

7,7

19

Vitaminum A+E cps. 30 000 j.+70 mg x 30
Vitaminum E cps. 100 mg x 30

41.045
38.234

Rovigon, CH
Ephynal, CH

213.753
421.723

5,2

11,0

436.646

8.004.170

18,3

Wartość jest wyrażona w złotych polskich (PLN)

Stosowane w pracy kursy walut potrzebne do opracowania kolumny 6:

S:

D:

F:

SEK – 0,4826
DEM – 2,12
ARF – 0,6335

CH:
GB:

US:

GBP – 6,71
CHF – 2,57
USD – 4,075

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

PROJEKT WYTYCZNYCH WHO ODNOŚNIE WYMOGÓW

REJESTRACJI ZAPEWNIAJĄCYCH ZAMIENNOŚĆ

ODTWÓRCZYCH ŚRODKÓW FARMACEUTYCZNYCH

(WHO, Genewa 1994)

DEFINICJE BRANYCH POD UWAGĘ POJĘĆ:

Postać (forma) leku

Postacią (formą) leku jest wytwór producenta (środek

farmaceutyczny) przeznaczony do podawania pacjentowi, np.

tabletka, kapsułka, czopek, maść, itd.

Równoważność farmaceutyczna

Równoważnymi

farmaceutycznie

środkami

farmaceutycznymi są takie, które zawierają w tej samej postaci

leku ten sam środek leczniczy w odpowiedniej dawce molowej,

spełniający zdefiniowane normy i które są przeznaczone do

podawania tą samą drogą. Równoważność farmaceutyczna nie

gwarantuje równoważności terapeutycznej, gdyż różnice w

zakresie substancji uzupełniających i procesu produkcyjnego

mogą (niekiedy) spowodować różnice w działaniu leczniczym

podanego leku.

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

Równoważność biologiczna

Dwa

środki

farmaceutyczne

są

równoważne

biologicznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie a ich
dostępności biologiczne po podaniu w tej samej dawce
molowej są na tyle podobne (nie różnią się statystycznie
znamiennie), że można oczekiwać od obu środków
farmaceutycznych

wywołania zasadniczo takich samych

efektów terapeutycznych (klinicznych).

Równoważność terapeutyczna

Dwa

środki

farmaceutyczne

są

równoważne

terapeutycznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie, i jeśli
po ich podaniu w tej samej dawce molowej ich efekty,
zarówno w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa, są
takie jakich można było oczekiwać na podstawie
odpowiednich badań (tzn. badań równoważności biologicznej,
działania farmakodynamicznego, efektów klinicznych lub in
vitro, analizy chemicznej i farmaceutycznej).

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

WYMÓG ZAMIENNOŚCI OBOWIĄZUJĄCY DLA

WIĘKSZOŚCI STAŁYCH, DOUSTNYCH

POSTACI ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO

Równoważność terapeutyczna

wykazana

1) Analiza chemiczna i farmaceutyczna środka

leczniczego, substancji pomocniczych oraz postaci

leku

2) Porównawcze pomiary dostępności biologicznej
3) Porównawcza ocena działania farmakologicznego
4) Porównawcze badania kliniczne skuteczności

leczniczej i występowania działań niepożądanych

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA

• AUC – miara zaabsorbowanego ułamka dawki

podanej

• C

max

– największe obserwowane stężenie środka

leczniczego

• C

max

– czas wystąpienia Cmax

Ułamek podanej dawki dostający się do krwi i

szybkość, z jaką zachodzi proces wchłaniania.

Dostępność biologiczną określają trzy parametry
wyznaczane z krzywych zależności stężenia środka
leczniczego we krwi od czasu. Te trzy parametry to:

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

PARAMETRY OKREŚLAJĄCE

DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004

WPŁYW DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ NA

DZIAŁANIE LEKU

R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004