Pierwotne kł

ę

buszkowe

zapalenia nerek

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewn

ę

trznych

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

2012/2013

Pierwotne kł

ę

buszkowe zapalenia nerek

Zmiany zapalne

indukowane przez czynniki immunologiczne,

dotycz

ą

ce głównie ró

ż

nych struktur kł

ę

buszków nerkowych,

a cz

ę

sto i pozostałych struktur nerki,

bez towarzysz

ą

cych zmian w innych narz

ą

dach.

ANTYGENY

KŁ

Ę

BUSZKA

LIMFOCYTY

B

(CD 20)

CD 40 – CD 154

CD 28 – CD 80/CD86

CTLA 4

PRZECIWCIAŁA

KOMPL IMMUNOL

C3, C5

PDGF, TNF-

α

, IL-1, IL-10,

MCP,

β

-integr, ICAM-1

ANTYGENY

POZA

KŁEBUSZKOWE

Nie nale

żą

do najcz

ę

stszych chorób układu moczowego,

ale s

ą

jedn

ą

z najcz

ę

stszych przyczyn

schyłkowej niewydolno

ś

ci nerek!

Pierwotne kł

ę

buszkowe zapalenia nerek

Raport polski, 2012

Obraz kliniczny pierwotnych kzn

BIAŁKOMOCZ

KRWINKOMOCZ

lub

KRWIOMOCZ

OBRZ

Ę

KI

NADCI

Ś

NIENIE

T

Ę

TNICZE

RÓ

ś

NY

OBRAZ KLINICZNY

Szczegółowy wywiad

chorobowy!!!

BEZOBJAWOWE

Białkomocz (0.15 – 3.0 g/d)

i/lub

Krwinkomocz (>2 erytrocyty wpw; >10x10

6

komórek/L)

KRWIOMOCZ

izolowany bezobjawowy krwinkomocz

makroskopowy krwiomocz

Obraz kliniczny pierwotnych kzn

Obraz kliniczny pierwotnych kzn

GWAŁTOWNIE POST

Ę

PUJ

Ą

CE KZN

PRZEWLEKŁE KZN

Nadci

ś

nienie t

ę

tnicze

Niewydolno

ść

nerek

Białkomocz

Zmniejszone wymiary nerek

Osad moczu

krwinkomocz

wałeczkomocz

leukocyturia

białkomocz

Obraz kliniczny

oliguria

obrz

ę

ki

nadci

ś

nienie t

ę

tnicze

bóle brzucha i okolicy l

ę

d

ź

wiowej

gor

ą

czka

AKTYWNY

OSAD

MOCZU

Zespół nefrytyczny

czemu towarzysz

ą

z ró

ż

n

ą

cz

ę

sto

ś

ci

ą

:

Zespół nerczycowy

Zespół objawów wywołany

↑

przepuszczalno

ś

ci GBM

z masywnym białkomoczem,

przekraczaj

ą

cym mo

ż

liwo

ś

ci kompensacyjne ustroju

Charakteryzuje go:

dobowe wydalanie białka wi

ę

ksze ni

ż

3,5 g/dob

ę

hipoalbuminemia i dysproteinemia,

obrz

ę

ki,

hiperlipidemia z lipiduri

ą

,

stan nadkrzepliwo

ś

ci

Typ KZN

Cechy zespołu

nerczycowego

Cechy zespołu

nefrytycznego

Submikroskopowe
KZN

++++

-

Błoniaste KZN

++++

+

Ogniskowe
segmentalne
stwardnienie kn

+++

++

Mezangialne
rozplemowe KZN

++

++

Mezangialno-
wło

ś

niczkowe KZN

++

+++

Ostre rozplemowe
KZN

+

++++

Gwałtownie
post

ę

puj

ą

ce KZN

+

++++

Diagnostyka kł

ę

buszkowych zapale

ń

nerek

białkomocz dobowy

ocena osadu moczu –

erytrocyty dysmorficzne, akantocyty,

leukocyty, wałeczki

wska

ź

niki stanu zapalnego –

CRP, ASO

aktywno

ść

hemolityczna osocza, st

ęż

enie składowych

dopełniacza

przeciwciała -

ANA, ANCA, anty-GBM

przeciwciała i antygeny wirusowe i bakteryjne -

CMV, HIV, HBsAg, aHCV

ocena funkcji nerek - GFR

USG nerek

biopsja nerki

Biopsja nerki

WSKAZANIA

zespół nerczycowy lub białkomocz > 2g/d

izolowany krwinkomocz

wtórne kł

ę

buszkowe zapalenie nerek

przedłu

ż

aj

ą

ca si

ę

ostra niewydolno

ść

nerek

upo

ś

ledzona czynno

ść

nerki przeszczepionej

liczne torbiele

pojedyncza nerka własna

zaka

ż

enie układu

moczowego

zmiany ropne nerek/tkanek

otaczaj

ą

cych

nowotwór nerki

skaza krwotoczna

ź

le kontrolowane RR

niewyrównana mocznica

otyło

ść

brak współpracy chorego

Stan nerki

Stan pacjenta

Biopsja nerki

PRZECIWWSKAZANIA

mikroskopowy krwinkomocz (60-80%)

makroskopowy krwiomocz (3-18%)

hipotensja (1-2%)

bóle (~4%)

konieczno

ść

usuni

ę

cia nerki (0.3%)

zgon (0.02-0.1%)

Powikłania biopsji nerki i ich objawy

Ró

ż

nych rozmiarów

krwiaki

wewn

ą

trznerkowe,

okołonerkowe

lub podtorebkowe

Krwawienie

infekcja, ropie

ń

okołonerkowy

przetoka t

ę

tniczo–

ż

ylna

nakłucie innych narz

ą

dów

Inne

Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn

wtórnie do zaka

ż

e

ń

bakteryjnych (najcz

ęś

ciej

paciorkowcowych), ew. grzybiczych, wirusowych

i pierwotniakowych.

w izw (20% chorych)

u chorych z tzw. „shunt nephritis” (~ 5%)

Morfologicznie:

Rozplemowe wewn

ą

trz-wło

ś

niczkowe kzn

Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn

obrzęk komó rek
śródblonka

garbki
podnabonkow e

granulocyt w
świetle
wośniczki

rozplem komó rek
mez angialnych

Ewa Wojtaszek

Ostre (rozlane poinfekcyjne) kzn

Objawy klinicznie

:

zespół nefrytyczny

ostra zapalna niewydolno

ść

nerek

aktywny osad moczu, >80% erytrocytów dysmorficznych

↑

ASO,

↑

RF

↓

aktywno

ś

ci hemolitycznej dopełniacza

Badania dodatkowe

antybiotykoterapia

leczenie objawowe

eliminacja

ź

ródeł zaka

ż

enia

Leczenie

Klinicznie:

Szybki post

ę

p niewydolno

ś

ci nerek, ze

↓

GFR o

≥

50%

w ci

ą

gu kilku tygodni do 3 miesi

ę

cy

Morfologicznie:

Rozplemowe zewn

ą

trz-wło

ś

niczkowe kzn z obecno

ś

ci

ą

:

Gwałtownie post

ę

puj

ą

ce kzn

komórkowych półksi

ęż

yców (wypełniaj

ą

cych

przestrze

ń

Bowmana) - w

≥

50% kł

ę

buszków

martwicy cz

ęś

ci p

ę

tli naczyniowych

Gwałtownie post

ę

puj

ą

ce kzn

pierwotne

wtórne

Z przeciwciałami anty-GBM

Bez zmian w płucach – kzn anty-GBM

Ze zmianami w płucach – zespół Goodpasture’a

Skąpoimmunologiczne z pc ANCA

Zapalenie naczyń ograniczone do nerek Mikroskopowe zapalenie naczyń

Ziarniniakowatość Wegenera

Zespół Churga - Strauss

Ze złogami immunologicznymi

Nefropatia IgA,

Ostre poinfekcyjne kzn

Błoniasto – rozplemowe kzn

Kzn w krioglobulinemii

Błoniaste kzn

Nefropatia toczniowa

Plamica Schőnleina - Henocha

W nowotworach, WZW B i C, zakażeniu HIV

przerwa w bonie
podstawnej

zlogi przecicial anty - GBM

rozplem komórek nabonka
ściennego torebki Bowmana

wlóknik

Typ I – z przeciwciałami anty-GBM

Ewa Wojtaszek

Zapalenie rozplemowe

zewn

ą

trz-wło

ś

niczkowe

rozple m komó rek n ablonka
ściennego to rebki Bo wm ana

gęst e zlogi
podnablonkowe

wlóknik

Typ II – ziarniste złogi IgG

Ewa Wojtaszek

Zapalenie rozplemowe

zewn

ą

trz-wło

ś

niczkowe

Pocz

ą

tek niespecyficzny: bóle mi

ęś

ni, stawów,

brzucha, okolicy l

ę

d

ź

wiowej, gor

ą

czka, osłabienie

zespół nefrytyczny

nadci

ś

nienie t

ę

tnicze

szybko post

ę

puj

ą

ca niewydolno

ść

nerek

Gwałtownie post

ę

puj

ą

ce kzn

W ka

ż

dym przypadku podejrzenia gwałtownie

post

ę

puj

ą

cego kzn - jak najwcze

ś

niejsza biopsja

nerki:

typowy przebieg kliniczny

du

ż

e nerki w USG

nawet przy wysokim st

ęż

eniu kreatyniny

Gwałtownie post

ę

puj

ą

ce kzn

Morfologicznie:

rozlana proliferacja mezangium i pogrubienie

błony podstawnej

złogi w mezangium i pod

ś

ródbłonkowo (typ 1)

depozyty w błonie podstawnej (typ 2)

złogi pod

ś

ródbłonkowo i podnabłonkowo (typ 3)

Mezangialno-wło

ś

niczkowe

(błoniasto-rozplemowe) kzn

Typ II

Typ III

Typ

I

elektronowo gęste depozyty
podśródblonkowe

przekrój wypustki
komórki mezangium
przemieszczonej do
przestrzeni
podśródblonkowej

gęste elektronowo zlogi
wewnątrz blony podstawnej

depozyty podanblonkowe

rejon mezangium ze zwiększniem liczby
komórek i ilości macierzy

Ewa Wojtaszek

Mezangialno-wło

ś

niczkowe

(błoniasto-rozplemowe) kzn

Zró

ż

nicowane obrazy kliniczne:

zespół nerczycowy

białkomocz i krwinkomocz

przewlekły zespół nefrytyczny

szybko post

ę

puj

ą

ce uszkodzenie nerek

Mezangialno-wło

ś

niczkowe

(błoniasto-rozplemowe) kzn

pocz

ą

tek nagły i ostry (po infekcji) lub skryty,

trudny do ustalenia

aktywne ogniska przewlekłego zaka

ż

enia

nadci

ś

nienie u 50-80% chorych (oporne)

obni

ż

one st

ęż

enie C3 u 60-70% chorych

Mezangialno-wło

ś

niczkowe

(błoniasto-rozplemowe) kzn

Morfologicznie:

proliferacja komórek mezangium

rozplem macierzy mezangialnej

immunomorfologicznie ró

ż

ne złogi (IgG, IgM,

IgA, składowe dopełniacza)

Mezangialne rozplemowe kzn

zlogi polożone podśródblon kowo

zlogi polożone w

mez angium

Ewa Wojtaszek

Mezangialne rozplemowe kzn

zespół nerczycowy

bezobjawowy białkomocz

krwinkomocz lub krwiomocz

Mezangialne rozplemowe kzn

Klinicznie:

Bardzo zró

ż

nicowany przebieg kliniczny

Przy znacznym białkomoczu szybka progresja do schyłkowej
niewydolno

ś

ci nerek

Morfologicznie:

odmiana mezangialno rozplemowego kzn

masywne złogi IgA a mezangium

Nefropatia IgA (choroba Bergera)

Epidemiologia:

Najcz

ęś

ciej rozpoznawane kzn

Du

ż

e ró

ż

nice w cz

ę

sto

ś

ci wyst

ę

powania na ró

ż

nych obszarach

(40-50% w Japonii vs 2% u afro-amerykanów) – genetyczne tło

Mo

ż

e by

ć

te

ż

wtórna do chorób układowych (np. plamica

Sch

ӧ

nleina-Henocha, SLE)

Nawracaj

ą

ce epizody makroskopowego krwiomoczu (w czasie

lub po infekcji) oddzielone okresami bezbjawowego
krwinkomoczu

Izolowane epizody makroskopowego krwiomoczu (w czasie lub
po infekcji)

Bezobjawowy krwinkomocz (30-40%), czasem z towarzysz

ą

cym

niewielkim białkomoczem

<10% albo zespół nerczycowy, albo gwałtownie post

ę

pujace kzn

Nefropatia IgA (choroba Bergera)

Ró

ż

norodny przebieg kliniczny:

Wzrost st

ęż

enia IgA w surowicy (30-50%)

Klinicznie:

Ogniskowe segmentalne stwardnienie

kł

ę

buszków nerkowych

Morfologicznie:

Włóknienie i szkliwienie dotyczy tylko niektórych

kł

ę

buszków, a w obr

ę

bie kł

ę

buszka tylko niektórych p

ę

tli

naczyniowych

zapadnięci e się wlośniczki

rozplem komórek
nablonka trzewnego,
które utracily typowe
cechy dojrzalego
podocyta

zlewanie się wypustek
stopowatych podocytów

rozplem mezangium

Ewa Wojtaszek

Ogniskowe segmentalne stwardnienie

kł

ę

buszków nerkowych

Klinicznie

nieselektywny białkomocz, zespół nerczycowy

u 50% chorych krwinkomocz, u 5-10% krwiomocz

nadci

ś

nienie t

ę

tnicze (cz

ę

sto

ść ↑

ze spadkiem GFR)

zła odpowied

ź

na leczenie immunosupresyjne

szybka progresja do schyłkowej niewydolno

ś

ci nerek

Ogniskowe segmentalne stwardnienie

kł

ę

buszków nerkowych

Morfologicznie:

Odkładanie si

ę

złogów IgG i dopełniacza na

podnabłonkowej stronie błony podstawnej

kł

ę

buszków nerkowych

Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)

I okres

elekt ron ow o gę ste
d epozy ty pod n ab lonko w e

I I ok res

w ypu s tki b lon y
pod sta w n ej „kolc e”
przed zielaj ące d epo zyt y

I II ok res

zlew an ie się w ypu ste k b lon y
pod sta w nej n ad d epozy ta m i

Ewa Wojtaszek

Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)

Klinicznie:

Choroba pierwotna lub wtórna (zaka

ż

enia

wirusowe np. wzw, nowotwory, SLE, rzs)

70-80% - podst

ę

pnie rozwijaj

ą

cy si

ę

zespół

nerczycowy

U ~ 20% chorych jednocze

ś

nie krwinkomocz

U 25-50% zakrzepica

ż

ył nerkowych

Cz

ę

ste samoistne remisje kliniczne (~50%)

Błoniaste kzn (nefropatia błoniasta)

Morfologicznie:

Prawidłowy obraz morfologiczny w mikroskopie

ś

wietlnym

Zlewanie wypustek stopowatych podocytów w

mikroskopie elektronowym

Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)

zlewanie się wypustek
stopowatych podocytów

Ewa Wojtaszek

Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)

Klinicznie:

Dzieci i młodzi doro

ś

li

Zespół nerczycowy, obrz

ę

ki, cz

ę

sto hipowolemia

U 30% chorych krwinkomocz

Cz

ę

ste nawroty

Zaburzenia wzrostu u dzieci

Submikroskopowe kzn (zmiany minimalne)

Leczenie pierwotnych kzn

Cele:

Zapobieganie fazie indukcji odpowiedzi immunologicznej

Opanowanie stanu zapalnego

Hamowanie post

ę

pu włóknienia tkanki nerkowej

REMISJA CHOROBY

SPOWOLNIENIE PROGRESJI PChN

Glikokortykosteroidy:

Prednizon p.os (0,5-1 mg/kg mc), potem stopniowa
redukcja dawek

poprzedzony lub nie

iv pulsami z metyloprednizolonu (5-15 mg/kg mc (nie
wi

ę

cej ni

ż

1 g) 3 x co dziennie/co II dzie

ń

Leczenie pierwotnych kzn

Leki alkiluj

ą

ce:

Cyklofosfamid: - iv pulsy 0,5-1g/m

2

;co 2-4 tyg.

(3-6 pulsów)

lub

- p. os 2-3 mg/kg mc/d

(maksymalna całkowita dawka ok. 300 mg/kg!)

Chlorambucil : 0,006 – 0,1 mg/kg mc/d

Leczenie pierwotnych kzn

Antagoni

ś

ci zasad purynowych:

Azatiopryna indukcja 3 mg/kg mc/d, leczenie
podtrzymuj

ą

ce 1-2 mg/kg/d

Mykofenolan mofetilu (MMF) 1- 2 g/d

Leczenie pierwotnych kzn

Inhibitory kalcyneuryny i leki antyproliferacyjne:

Cyklosporyna A 4 – 5 mg/kg mc/d

Takrolimus

Sirolimus

Rytuksymab

Immunoglobuliny

Plazmafereza

Leczenie pierwotnych kzn

Badania kliniczne

ANTYGENY

KŁ

Ę

BUSZKA

ANTYGENY

POZA

KŁ

Ę

BUSZKOWE

LIMFOCYTY

B

(CD 20)

CD 40 – CD 154

CD 28 – CD 80/CD86

CTLA 4

PRZECIWCIAŁA

KOMPL IMMUNOL

C3, C5

PDGF, TNF-

α

, IL-1, IL-10,

MCP,

β

-integr, ICAM-1

RYTUKSYMAB

anty CD154

CTLA4Ig, BELATACEPT

anty C5 – EKULIZUMAB

PDGF – IMATINIB, TRAPIDIL

TNF

αααα

- INFLIXIMAB, ETANERCEPT

IL-1 – antyIL-1, ANAKINRA

ββββ

integryny – NATALIZUMAB,

EFALIZUMAB

antyICAM-1 - ENLIMOMAB

Najcz

ęś

ciej stosowane schematy

w poszczególnych typach kzn

Submikroskopowe KZN - GK, GK + CSA, GK + CY

Błoniaste KZN - GK + CHL, GK + CY, GK + CSA, GK + MMF

Ognisk segmentalne stwardnienie kn - GK, GK + CSA, GK + CY, GK + MMF

Mezangialne rozplemowe KZN - GK, GK +CY,

Mezangialno-wło

ś

niczkowe KZN - ASA? Dipirydamol?, GK?

Ostre rozplemowe KZN - Penicylina/erytromycyna

Gwałtownie post

ę

puj

ą

ce KZN - GK + CY, GK + CY

→

AZA lub MMF

* Nefropatia IgA - GK, GK + CY

→

AZA lub MMF

Powy

ż

sze przezrocza s

ą

własno

ś

ci

ą

Katedry i Kliniki Nefrologii, Dializoterapii i

Chorób Wewn

ę

trznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

I s

ą

przeznaczone wył

ą

cznie do u

ż

ytku dla studentów medycyny