Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Wstęp
1. Dziedziczenie autosomalne
1.1. Dziedziczenie monogenowe (nieciągłe, jakościowe)
1.1.1. Dziedziczenie dominujące  przykłady chorób
1.1.2. Dziedziczenie recesywne  przykłady chorób
1.2. Dziedziczenie poligenowe
1.1.1. Dziedziczenie ciągłe (ilościowe)
1.1.2. Dziedziczenie nieciągłe (jakościowe)
1.1.3. Bliz
nięta mono- i dizygotyczne
1.1.4. Transgresja
1.1.5. Korelacja rodzinna i pojęcie odziedziczalności
2. Dziedziczenie sprzężone z płcią
2.1. Dziedziczenie z chromosomem X
2.1.1. Dziedziczenie dominujące  przykłady chorób
2.1.2. Dziedziczenie recesywne  przykłady chorób
2.2. Dziedziczenie z chromosomem Y
3. Genetyczne ujęcie układu grup krwi
3.1. Dziedziczenie autosomalne kodominujące na przykładzie dziedziczenia grup krwi
3.2. Układ AB0
3.3. Układ Rh
3.4. Inne ważniejsze układy grupowe krwi
4. Rola dziedziczenia układu zgodności tkankowej MHC (HLA)
4.1. Struktura i rola antygenów HLA u człowieka
4.2. Dziedziczenie antygenów HLA
4.3. Wybrane przykłady chorób i ich związków z układem HLA
4.4. HLA w odniesieniu do transplantologii
4.5. Genetyczne ujęcie chorób autoimmunologicznych
1
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Wstęp
W module tym uwaga studentów skoncentruje się na problemach związanych z
dziedziczeniem. Oddzielnie omawiane są zagadnienia związane z dziedziczeniem
autosomalnym recesywnym i dominującym. Przedstawiane problemy mają charakter
zdecydowanie kliniczny  dominują omówienia przykładowych, licznych jednostek
chorobowych. Znalazły tu swoje miejsce takie pojęcia, jak dziedziczenie cech
jakościowych, nieciągłych, a także transgresja, czyli przekroczenie zakresu cech
występujących u osobników dorosłych. Oddzielny temat omawia zagadnienia
dziedziczenia związanego z płcią. W tym dziale wymieniono także liczne jednostki
chorobowe, oddzielnie dziedziczące się z chromosomem X oraz Y. Należne miejsce,
jako istotny problem kliniczny, znalazła tematyka dziedziczenia układu grupowego
krwi. Ostatni temat omawia pojęcia związane z dziedziczeniem układu zgodności
tkankowej. Wymieniono przykładowe choroby i poruszono problemy transplantologii
oraz autoimmunizacji.
1. Dziedziczenie autosomalne
W obrębie 44 autosomów wyróżnia się 22 pary chromosomów homologicznych. W
każdym chromosomie określony gen zajmuje specyficzny locus. Geny autosomalne
ułożone są w pary  jeden pochodzi od matki, drugi od ojca. Jedna z dwóch form
genu nosi nazwę allelu. Jeżeli osobnik posiada dwa identyczne allele, nazywany jest
homozygotą, a jeżeli dwa różne  heterozygotą.
Każda właściwość warunkowana przez gen to cecha. Cecha może być:
 dominująca (ujawnia się u heterozygoty),
 recesywna (ujawnia się tylko u homozygoty),
 kodominująca (w heterozygocie ujawni się działanie obu alleli).
2
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Cechy normalnego fenotypu ludzkiego (np. barwa włosów i oczu, kształt uszu i nosa,
grupy krwi) oraz cechy patologiczne (choroby genetyczne) dziedziczą się zgodnie z
prawami Mendla. Choroby uwarunkowane genetycznie wywoływane są przez
mutacje punktowe, aberracje chromosomowe i ploidie.
Choroby genetyczne dzieli się na trzy grupy:
1) choroby dziedziczące się monogenowo:
 autosomalnie (dominujące i recesywne),
 sprzężone z płcią (dominujące i recesywne),
2) choroby dziedziczące się poligenowo,
3) choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze lub liczbie chromosomów.
1.1. Dziedziczenie monogenowe (nieciągłe, jakościowe)
Gdy jedna para genów determinuje daną cechę, to typ dziedziczenia określa się jako
dziedziczenie monogenowe (jednogenowe). Cecha monogenowa to cecha
uwarunkowana przez jedną parę alleli określonego genu. Cechy monogenowe są
nieciągłe (jakościowe), ze zmutowanymi allelami, wytwarzającymi odrębne fenotypy.
Choroby uwarunkowane monogenowo dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.
Najczęściej spowodowane są mutacjami genów strukturalnych, a niekiedy też genów
regulujących.
1.1.1. Dziedziczenie dominujące  przykłady chorób
Choroby dziedziczące się autosomalnie dominująco powstają w wyniku mutacji
genów regulujących syntezę białek strukturalnych, na przykład kolagenu,
hemoglobiny.
W dziedziczeniu autosomalnym dominującym:
 cecha zwykle przekazywana jest z pokolenia na pokolenie i pojawia się w każdym
pokoleniu. Niekiedy jednak geny dominujące charakteryzują się niepełną
3
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
penetracją (tzw. zjawisko wyciszania typowych objawów chorobowych). Wówczas
dochodzi do dziedziczenia z przeskokiem pokoleniowym (zmienność ekspresji
cechy w rodzinie);
 pokrewieństwo nie wpływa na częstość występowania cechy;
 choroba występuje u heterozygot  przeciętnie połowa potomstwa jest chora;
 choroba występuje jednakowo często u obu płci;
 część chorób monogenowych ujawnia się w póz
nym wieku;
 częstość nowych mutacji rośnie wraz z wiekiem ojca.
Przykłady chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco:
Achondroplazja (karłowatość chondrodystroficzna)  choroba chrząstek
wzrostowych kończyn. Częstość występowania  1 : 25 000. Przyczyny choroby:
powstanie nowej mutacji w populacji lub dziedziczenie już istniejącego w populacji
genu karłowatości. Częstość mutacji rośnie wraz z wiekiem ojca. Objawy: krótkie
kończyny (małe dłonie i stopy  mikromelia), normalnej długości tułów z lordozą
lędz
wiową, duża głowa z wystającym czołem i zapadniętą nasadą nosa, wzrost
kobiety  123 cm, a mężczyzny  132 cm.
Polidaktylia (wielopalczastość)  obecność dodatkowego palca (I lub V).
Częstość występowania  1 : 25 000. Choroba ta występuje 10 razy częściej u
Murzynów niż Europejczyków. Przyczyny choroby: zaburzenia chromosomowe
(trisomia 13), zaburzenia monogenowe autosomalnie dominujące lub inne, ale
nieznane.
Syndaktylia (palcozrost)  zrost palców może dotyczyć kości lub tkanek miękkich.
Choroba ta często jest objawem towarzyszącym innym chorobom genetycznym, na
przykład zespołowi Aperta (akrocefalosyndaktylia). Etiologia jest bardzo różna.
Kamptodaktylia (skrzywienie palca)  skrzywienie paliczków w obwodowych
stawach międzypaliczkowych. Częstość występowania  1 : 1500.
Brachydaktylia (krótkopalczastość)  skrócenie końcowych paliczków kciuka i
palucha oraz paliczków środkowych wszystkich palców rąk i stóp.
4
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Arachnodaktylia (zespół Marfana)  pająkowatość palców. Jest to układowe
uszkodzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, w
układzie krążenia i w gałkach ocznych. Częstość występowania  1 : 70 000.
Przyczyny choroby: uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i
zaburzenie tworzenia kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej. Objawy:
smukła sylwetka i wysoki wzrost ciała, bardzo długie palce rąk i stóp, klatka
piersiowa o kształcie  kurzym lub  lejkowatym , bardzo elastyczna skóra,
krótkowzroczność, wady wrodzone serca, tętniaki aorty, przepukliny.
Zespół błękitnych białkówek (Osteogenesis imperfecta)  polega na zakłóceniu
dojrzewania kolagenu (beleczki kostne są cienkie). Częstość występowania  1 : 25
000. Przyczyny: zaburzenie funkcji osteoblastów. Objawy: kości długie, nadmiernie
łamliwe, niebieskie twardówki, przebarwienia zębów, czasami głuchota.
Zespół Sturge-Webera (Neuroangiomatosis encephalofacialis) 
naczyniakowatość twarzy i mózgu. Polega na jednostronnym występowaniu
znamienia naczyniowego, najczęściej w okolicach unerwienia nerwu trójdzielnego.
Naczyniak jest płaski, czerwono-siny, może występować na twarzy, w mózgu i
oponach mózgowych. Częstość występowania  1 : 5 000. Objawy: jaskra,
padaczka, porażenie połowicze, nadmierna wrażliwość, wybuchowość, skłonność do
kłamstwa i nieodpowiedzialnych czynów.
Retinoblastoma (siatkówczak oka)  nowotwór gałki ocznej. Częstość
występowania  1 : 20 000. Przyczyny: nowotwór powstaje w wyniku delecji genu z
ramienia długiego chromosomu 13 (najczęściej prążka 14). Zmutowany gen może
być dziedziczony albo pojawia się w wyniku mutacji spontanicznej.
Torbielowatość nerek  częstość występowania  1 : 500. Objawy: przewlekłe,
ropne zapalenie dróg moczowych, kamica nerkowa, torbiele w nerkach, wątrobie i
śledzionie. Choroba ujawnia się w wieku dziecięcym i prowadzi do niewydolności
nerek i zgonu z powodu mocznicy.
5
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Pęcherzowe złuszczanie naskórka (Epidermolysis bullosa)  pojawia się
we wczesnym dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Objawy: pęcherze wypełnione
treścią surowiczą lub krwawą na skórze kończyn i pośladków, zmiany dystroficzne
włosów i paznokci.
Choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona)  polega na zaniku małych
neuronów w jądrze ogoniastym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej,
dotyczy również kory mózgowej. Częstość występowania  1 : 1000  1 : 100 000.
Przyczyny: mutacja genu zlokalizowanego na ramieniu krótkim 4 chromosomu, blisko
telomeru. Gen ten zawiera 42 lub więcej jednostek powtórzeń trójnukleotydu CAG,
podczas gdy w normalnych chromosomach są 34 jednostki powtórzeń lub mniej.
Objawy: hiperkinetyczne zaburzenia ruchu (przypominające taniec), mowy, otępienie
umysłowe, charłactwo. Objawy pląsawicy ustają w czasie snu.
Choroba Alzheimera  spowodowana jest pojawianiem się w wieku starczym, tzw.
płytek starczych i splotów neurofibrylarnych w mózgu (korze, hipokampie, jądrach
migdałowatych). W płytkach tych neurony ulegają degeneracji w wyniku, m.in. zaniku
synaps i spadku poziomu acetylocholiny i innych neuroprzekaz
ników w korze
mózgowej. Inna hipoteza głosi, że za chorobę Alzheimera odpowiada patologiczne
amyloidowe białko beta, które produkowane jest przez neurony, komórki glejowe lub
komórki endotelialne. Gen kodujący to białko leży w chromosomie 21. U osób z
zespołem Downa (trisomia chromosomu 21) pojawiają się typowe dla choroby
Alzheimera uszkodzenia mózgu. Stwierdzono również korelację między
występowaniem tej choroby a formą genu (znajduje się na chromosomie 19)
kodującego białko krwi  apolipoproteinę E. Białko to łączy się z białkiem beta
odkładanym w mózgu chorych, przeszkadzając w jego usuwaniu z mózgu lub
przyczyniając się do jego odkładania. U pacjentów z rodzin dotkniętych tą chorobą
występuje allel genu apolipoproteiny E  APOE-�4, który zwiększa 3 4-krotnie
ryzyko zapadnięcia na tę chorobę. Białko beta odkładane jest nie tylko w mózgu, ale
również wokół naczyń krwionośnych i w innych tkankach. Objawy: obniżanie
sprawności intelektualnej, utrata pamięci i równowagi emocjonalnej, charłactwo
fizyczne. Objawy te prowadzą w ciągu 4 12 lat do śmierci.
6
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
1.1.2. Dziedziczenie recesywne  przykłady chorób
Choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie powstają najczęściej w wyniku
mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych.
Efektem tych mutacji są zaburzenia metabolizmu (tzw. bloki metaboliczne), a tym
samym zaburzenia procesów życiowych organizmu człowieka.
W dziedziczeniu autosomalnym recesywnym:
 choroba występuje u homozygot recesywnych, niezależnie od płci,
 istnieje stałość ekspresji cechy (choroby) w rodzinie,
 choroba występuje najczęściej u potomstwa rodziców spokrewnionych,
 nie ma zależności między wiekiem rodziców a ryzykiem wystąpienia choroby u
dzieci.
Przykłady chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie:
Fenyloketonuria  polega na niemożliwości przekształcenia aromatycznego
aminokwasu  fenyloalaniny  w tyrozynę. Częstość występowania  1 : 2000  1
: 20 000. Przyczyny: mutacja (częściowa delecja genu lub mutacja punktowa) genu
kontrolującego syntezę enzymu  hydroksylazy fenyloalaniny, który znajduje się na
ramieniu długim chromosomu 12. W efekcie fenyloalanina gromadzi się w płynach
ustrojowych i ulega przekształceniu do kwasu o-hydroksy-fenylooctowego. Objawy:
uporczywe,  chlustające wymioty,  mysi zapach moczu (jako efekt występowania
kwasu fenylooctowego), wzrost napięcia mięśniowego, napady drgawek, jasne
włosy, oczy i skóra (zaburzona synteza melanin), zahamowanie rozwoju
psychoruchowego, niski iloraz inteligencji.
Albinizm (bielactwo całkowite)  częstość występowania  1 : 10 000.
Przyczyny: defekt przemiany tyrozyny, wywołany mutacją genu strukturalnego,
kontrolującego syntezę tyrozynazy. Brak tego enzymu powoduje zahamowanie
syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulkach włosowych oraz w tęczówce i
siatkówce. Objawy: różowoczerwona skóra (łatwo ulega poparzeniu pod wpływem
UV), białe włosy, niebieskie lub różowe tęczówki z czerwonym połyskiem,
zmniejszona ostrość widzenia.
7
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Alkaptonuria  spowodowana jest brakiem enzymu oksydazy kwasu
homogentyzynowego; wówczas nie dochodzi do przekształcenia tego kwasu, który w
postaci niezmienionej wydalany jest z moczem. Kwas ten ponadto odkłada się w
chrząstkach stawowych i innych tkankach, nadając im ciemną barwę oraz wywołując
zapalenia i uszkodzenia stawów (ochronoza). Częstość występowania  1 : 200
000.
Galaktozemia  jest to schorzenie wywołane przez defekt jednego z enzymów
katalizujących włączenie cukru galaktozy do ciągu przemian metabolicznych
komórki. Galaktoza jest składnikiem występującej w mleku cukru laktozy. Częstość
występowania  1 : 12 000  1 : 30 000. Objawy: powiększenie wątroby i śledziony,
rozwój zaćmy ocznej, biegunka, uporczywe wymioty, postępujące wyniszczenie,
zahamowanie rozwoju fizycznego i umysłowego.
Mukopolisacharydozy  przyczyny: nagromadzenie w lizosomach
mukopolisacharydów, które w normalnych przemianach są rozkładane przez enzymy
lizosomalne. Objawy: karłowatość, groteskowy wygląd twarzy (maszkaronizm), duży
brzuch, przykurcze kończyn, skrzywienie kręgosłupa w postaci garbu, upośledzenie
umysłowe, powiększona śledziona i wątroba, krótkie i grube palce rąk, choroby płuc i
serca.
Lipidozy  powstają w wyniku mutacji, które powodują zaburzenia aktywności
enzymów rozkładających lipidy złożone. Do lipidoz należy na przykład choroba
Gauchera oraz choroba Tay-Sachsa (idiotyzm amaurotyczny/gangliozydoza GM2):
1) choroba Gauchera  locus genu odpowiedzialnego za chorobę leży w
chromosomie 1. Charakteryzuje się ona występowaniem w wątrobie, śledzionie i
płucach dużych komórek gromadzących glukocerebrozyd (tzw. komórki
Gauchera). Objawy: bóle kostne, powiększenie śledziony i wątroby;
2) choroba Tay-Sachsa  locus genu tej choroby znajduje się w chromosomie 15.
Następuje gromadzenie się gangliozydu w komórkach ośrodkowego układu
nerwowego. Częstość występowania  1 : 500 000. Objawy: zahamowanie
rozwoju psychomotorycznego, nadwrażliwość na dz
więki, apatia, ślepota,
głuchota, sztywność odmóżdżeniowa.
8
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Mukowiscydoza (Mucoviscidosis), torbielowate zwyrodnienie trzustki  gen
odpowiedzialny za tę chorobę znajduje się w chromosomie 7. W wyniku choroby
dochodzi do uszkodzenia gruczołów wydzielania zewnętrznego. Nadmiernie gęsta i
lepka wydzielina zakłóca drożność przewodów wyprowadzających tych gruczołów w
trzustce, przewodzie pokarmowym, płucach, wątrobie, śliniankach i narządach
płciowych. Wydzielina zawiera duże ilości sodu, wapnia oraz białka. W wydzielinie tej
istnieje również czynnik hamujący ruch rzęsek w drogach oddechowych. Częstość
występowania  1 : 2000. Objawy: przewlekłe zmiany zapalno-zwyrodnieniowe,
rozedmy i niedodmy, postępująca niewydolność oddechowa, niewydolność trzustki,
przebiegła biegunka tłuszczowa, obrzęki oraz marskość wątroby.
Anemia sierpowata  jest to hemoglobinopatia wywołana mutacją punktową genu
kodującego łańcuch beta globiny. Jest to cecha kodominująca, tzn. heterozygoty
wytwarzają dwa rodzaje hemoglobiny: HbA i HbS. Erytrocyty mają kształt sierpowaty.
Objawy: łatwa hemoliza erytrocytów, zwiększona lepkość krwi, zatory w tętniczkach,
żółtaczka, powiększenie śledziony i wątroby, owrzodzenie goleni, bóle głowy,
niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz.
Hemoglobinopatie M  w wyniku mutacji w łańcuchach alfa lub beta powstaje
hemoglobina M, która nie jest zdolna do wiązania tlenu. Choroba występuje u
heterozygot, homozygoty są letalne. Objawy: sinica, niedokrwistość hemolityczna.
Zespół Hutchinsona i Gilforda (progeria wieku dziecięcego)  jest to
karłowatość z przedwczesnym starzeniem się. Niekiedy dziedziczy się autosomalnie
dominująco. Objawy: karłowatość typu proporcjonalnego, starczy wygląd (sucha,
pomarszczona skóra, cienkie włosy, wczesne łysienie, wypadanie brwi i rzęs), duża
czaszka z hipoplastyczną częścią twarzową, niedorozwój narządów płciowych.
Chorzy rzadko dożywają do 20 lat.
9
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
1.2. Dziedziczenie poligenowe
Gdy dwie lub więcej niezależnych par genów determinuje określoną cechę to typ
dziedziczenia określa się jako dziedziczenie poligenowe (wielogenowe). Cechy
poligeniczne to cechy uwarunkowane przez dwie lub więcej par alleli różnych genów.
Choroby uwarunkowane poligenowo dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla.
Cechy poligenowe (wieloczynnikowe) mogą być ciągłe (ilościowe) i lub nieciągłe
(jakościowe), ale każda jest określona przez wzajemne oddziaływanie wielu genów w
różnych loci oraz przez czynniki środowiskowe.
1.2.1. Dziedziczenie ciągłe (ilościowe)
Cechy, takie jak wzrost lub ciężar ciała człowieka zmieniają się w sposób ciągły.
Oznacza to, że jeżeli populacja ludzi poddanych pomiarom jest dostatecznie duża,
wówczas znajdziemy w niej osoby o każdej wysokości, mieszczącej się między
dwiema krańcowymi wartościami. Cechy, które zmieniają się w sposób ciągły i w
związku z tym dają się opisać ilościowo, nazywamy cechami ilościowymi (ciągłymi).
Jeżeli podzielimy badaną populację na mniejsze, grupujące ludzi mieszczących się w
pewnych przedziałach wzrostu, to okaże się, że liczebność poszczególnych grup nie
jest przypadkowa. Najliczniejsza będzie grupa ludzi o średnim wzroście, zaś najmniej
liczne  grupujące osoby najwyższe i najniższe. Taki rozkład wysokości badanych
osób nazywa się rozkładem normalnym (przedstawia się go w postaci krzywej
Gaussa).
10
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Rysunek 1. Krzywa Gaussa
Cechy ilościowe dziedziczą się według rozkładu normalnego, dokładnie tak, jak
przewidują to prawa Mendla. Cechy te są określane nie przez jeden gen, lecz przez
kilka (tzw. geny wielokrotne, kumulatywne lub poligeny). Stąd cechy ilościowe są
poligeniczne.
Obok sytuacji, w której jedną cechę określa kilka genów, mamy często do czynienia z
sytuacją odwrotną, gdy jeden gen wpływa na kilka obserwowanych cech, na przykład
u człowieka gen kontrolujący syntezę pojedynczego barwnika wpływa na kolor oczu,
zabarwienie skóry, włosów.
Poza wzrostem i ciężarem ciała, do cech ilościowych, które zmieniają się w sposób
ciągły i dają się zmierzyć, zalicza się również: pigmentację skóry, oczu i włosów,
podatność na infekcje i inne choroby, ciśnienie krwi, liczbę erytrocytów, inteligencję
(IQ).
1.2.2. Dziedziczenie nieciągłe (jakościowe)
Rozwój niektórych cech znajduje się pod podwójną kontrolą genetyczną.
Wykształcenie w organizmie cechy jakościowej jest kontrolowane przez jeden gen,
jednakże stopień rozwoju niektórych z tych cech (charakterystyka ilościowa)
pozostaje pod kontrolą kilku genów. Cechy poligenowe jakościowe to najczęściej
wady wrodzone (rozszczep wargi i podniebienia, rozszczep kręgosłupa, zwężenie
11
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
odz
wiernika, zwichnięcie stawu biodrowego) i choroby wieku dojrzałego
(schizofrenia, choroba wrzodowa, choroby alergiczne).
Ryzyko wystąpienia rozszczepu kręgosłupa w rodzinie dotkniętej taką cechą jest
większe niż w populacji ogólnej, ale mniejsze w porównaniu z ryzykiem wystąpienia
cech monogenowych. Osoba z cechą wieloczynnikową nieciągłą jest często jedyną
chorą osobą w rodzinie.
Rozszczep wargi i podniebienia jest wadą wrodzoną, dziedziczoną jako cecha
wieloczynnikowa. Jeśli dziecko jest chore, a jego rodzice i najbliżsi krewni zdrowi, to
można sądzić, że rodzice mają pewne geny rozszczepienia warg i podniebienia,
które są mało aktywne. Dla takiej cechy jakościowej ważna jest równowaga między
liczbą genów nieaktywnych i aktywnych. Po przekroczeniu tej równowagi wada
wystąpi, a im większe będzie to przekroczenie, tym wada będzie cięższa (można to
przedstawić w postaci krzywej Gaussa).
1.2.3. Bliz
nięta mono- i dizygotyczne
Istnieją dwa typy bliz
niąt:
1) monozygotyczne  powstają z jednej zygoty, która dzieli się na dwa zarodki w
czasie pierwszych 14 dni ciąży (bliz
nięta mają więc identyczny genotyp i płeć),
2) dizygotyczne  powstają z dwóch jaj zapłodnionych dwoma oddzielnymi
plemnikami. Bliz
nięta te mają połowę genów wspólnych i są podobne do siebie,
jak rodzeństwo (brat i siostra).
Bliz
nięta mono- i dizygotyczne odróżnia się przez porównanie cech biochemicznych,
np. krwinek i osocza. U monozygotycznych bliz
niaków cechy te są identyczne, a u
dizygotycznych  różne. Różnice między bliz
niętami monozygotycznymi przypisuje
się wpływom środowiska i porównuje się je z różnicami u bliz
niąt dizygotycznych 
jest to tzw. metoda badania bliz
niąt. Metoda ta przydatna jest przy analizie
genetycznej cech poligenicznych oraz przy określaniu udziału genotypu i środowiska
w powstawaniu poszczególnych fenotypów.
12
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Dla cechy monogenowej stosunek zgodności monozygotycznej wynosi 100%, zaś
stosunek dizygotyczny jest mniejszy i taki sam jak u rodzeństwa niebliz
niaczego. Dla
cechy jakościowej poligenowej (np. rozszczepu wargi i podniebienia) stosunek
zgodności monozygotycznej jest mniejszy niż 100%, ale przekracza stosunek
zgodności dizygotycznej. W każdej cesze poligenowej stosunek zgodności bliz
niąt
monozygotycznych przekracza zgodność dizygotyczną. Im wyższa zgodność
występowania cech u bliz
niąt monozygotycznych, tym większy udział czynnika
genetycznego, a więc i większa odziedziczalność.
Aby jednak ocenić wzajemną rolę czynników genetycznych i środowiskowych w
warunkowaniu cech, należy zbadać zgodność bliz
niąt monozygotycznych
wychowywanych oddzielnie i często w bardzo różnych warunkach środowiskowych.
1.2.4. Transgresja
Transgresja to przekroczenie zakresu cechy, który wyznaczony jest przez pokolenie
rodzicielskie.
Przykłady transgresji:
1) potomstwo wyższe lub niższe niż rodzice,
2) potomstwo bardziej lub mniej inteligentne niż rodzice,
3) potomstwo bardziej lub mniej odporne na choroby zakaz
ne,
4) wystąpienie u potomstwa choroby warunkowanej przez poligeny, która nie
występowała u rodziców (np. astma oskrzelowa).
1.2.5. Korelacja rodzinna i pojęcie odziedziczalności
Odziedziczalność to procentowy udział wariancji (zmienności) genetycznej,
odpowiedzialnej za rozwój cechy. Inaczej mówiąc, jest to wyrażony w procentach
iloraz zmienności genetycznej i zmienności fenotypowej. Zmienność fenotypowa, to
suma zmienności genetycznej i zmienności środowiskowej.
Wartość liczbowa odziedziczalności mieści się w zakresie 0 100%. Jeżeli wartości
zbliżają się do 0 znaczy to, że cecha powstała pod wpływem czynników
środowiskowych. Jeżeli do 100%  cecha rozwija się pod kontrolą genów.
13
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Zmienność to występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic między
osobnikami tej samej populacji lub między populacjami.
Wyróżnia się zmienność:
 fenotypową  jej cechy mogą mieć charakter ciągły lub nieciągły,
 środowiskową (modyfikacyjną)  wpływają na nią czynniki ekologiczne,
modyfikujące genotyp oraz efekty współdziałania między genotypem a
środowiskiem,
 genetyczną (genotypową)  która zależy od segregacji genów oraz
współdziałania nowych mutacji, przepływu genów w populacji i selekcji.
Jeśli istnieje podejrzenie dziedziczenia poligenowego (wieloczynnikowego) danej
cechy, konieczne jest badanie zgodności u bliz
niąt i korelacji rodzinnej.
Badanie korelacji rodzinnej polega na ocenie podobieństwa różnych krewnych.
Krewni mają część genów wspólnych, tzn. identycznych i pochodzących od jednego
przodka. Jeżeli cecha jest determinowana przez dziedziczenie poligenowe, wówczas
korelacja między krewnymi odpowiada proporcji genów wspólnych. Korelację mierzy
się w skali od 0 do 1, gdzie 1 oznacza identyczność. Im bliższe pokrewieństwo
między członkami rodziny, tym większa jest korelacja dla cechy warunkowanej
genetycznie  na przykład wzrostu, inteligencji (cechy ilościowe). Im mniejszy
stopień pokrewieństwa (mniejsza proporcja genów wspólnych), tym mniejsza
częstość występowania cech jakościowych poligenowych  na przykład cechy
rozszczepienia wargi i podniebienia. Brak pokrewieństwa między rodzicami
spowoduje, że będą oni podobni do siebie tak, jak przypadkowi osobnicy z populacji
ogólnej.
Analiza korelacji między członkami rodziny o różnym stopniu pokrewieństwa pozwala
więc określić, jaka część zmienności zależy od czynników genetycznych.
14
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
2. Dziedziczenie sprzężone z płcią
II prawo Mendla jest słuszne jedynie dla tych cech, których geny leżą w różnych
chromosomach. Gdy oba geny znajdują się w jednym chromosomie, wówczas cechy
dziedziczą się w sposób sprzężony, tzn. ich geny razem wędrują w czasie mejozy do
tej samej gamety. Cechy określane przez geny znajdujące się w chromosomie
płciowym, nazywamy cechami sprzężonymi z płcią. Należą do nich na przykład
hemofilia i daltonizm.
2.1. Dziedziczenie z chromosomem X
Kobieta ma dwa chromosomy X  matczyny i ojcowski. Jeden z tych chromosomów
jest nieaktywny w każdej komórce somatycznej (lionizacja). Tak więc kobieta ma
kariotyp mozaikowy, zawierający komórki z aktywnym chromosomem X od ojca i
komórki z aktywnym chromosomem X od matki.
Mężczyzna ma tylko jeden chromosom X i stąd tylko jedną kopię każdego genu
sprzężonego z chromosomem X. Chromosom X jest aktywny w każdej komórce.
Chromosom Y zawiera czynniki determinujące męskość. Każda córka otrzymuje
chromosom X od ojca, a każdy syn  chromosom Y od ojca. Dlatego ojcowie nie
mogą przekazać swoim synom genów sprzężonych z chromosomem X.
Poza genami sprzężonymi z chromosomem płci istnieją geny warunkujące cechy,
które są ograniczone do jednej płci  na przykład wytwarzanie mleka, łysienie.
2.1.1. Dziedziczenie dominujące  przykłady chorób
Kryteria dominującego sposobu dziedziczenia chorób uwarunkowanych genami
sprzężonymi z chromosomem X:
 choroby przebiegają bardzo ciężko u mężczyzn, natomiast u kobiet różnie, co
wynika z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X,
 chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów,
15
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
 chora kobieta heterozygotyczna ma 50% chorego potomstwa, niezależnie od jego
płci, a homozygotyczna  100%,
 choroba występuje dwa razy częściej u kobiet niż u mężczyzn,
 ze związku kobiety-nosicielki ze zdrowym mężczyzną 50% synów jest chorych, a
50% córek jest nosicielkami.
Przykłady chorób:
Zespół Blocha i Sulzbergera (Incontinentia pigmenti)  chorują głównie
dziewczęta (dla płodów męskich jest to zespół letalny). Częstość występowania  1
: 75 000. Objawy: naturalny tatuaż skóry, w wyniku niezatrzymania melaniny w
naskórku (gromadzi się ona w melanoforach skóry właściwej), zez, wady układu
kostnego i serca, niedorozwój umysłowy, porażenia, drgawki.
Krzywica hipofosfatemiczna oporna na działanie witaminy D  objawy kliniczne
występują tylko u chłopców. Przyczyny: defekt genu powodujący zmniejszenie
aktywności hydrolaz, które utleniają witaminę D w nerkach lub wątrobie. Objawy:
rozmiękanie kośćca z jego krzywicznymi zmianami, zniekształcenia czaszki, niski
wzrost, duże ilości fosforanów w moczu (hipofosfatemia).
2.1.2. Dziedziczenie recesywne  przykłady chorób
Kryteria recesywnego sposobu dziedziczenia chorób uwarunkowanych genami
sprzężonymi z chromosomem X:
 choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet,
 chory mężczyzna nigdy nie przekazuje cechy synom, a wszystkie córki są
nosicielkami (ale 50% synów będzie chorych),
 choroba jest ciężka i mężczyz
ni nie dożywają wieku reprodukcyjnego.
Przykłady chorób:
Hemofilia A  wywołana jest niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia krwi
 globuliny antyhemofilowej (AHG), który produkowany jest w wątrobie. Gen
recesywny, niosący hemofilię A, występuje w prążku q28 w chromosomie X.
Częstość występowania  1 : 12 000. Objawy: pourazowe krwawienia, krwawienia z
błon śluzowych i z nosa, krwawienia wewnętrzne.
16
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Dystrofia mięśni dziecięca, postępująca, typu Duchenne a (DMD)  to częsta,
letalna postać zaników mięśniowych, w wyniku niedoboru białka  dystrofiny (buduje
mięśnie, występuje również w móżdżku, korze mózgowej i rdzeniu kręgowym).
Częstość występowania  1 : 3500. Przyczyny: delecja istotnych sekwencji DNA
(gen DMD występuje w prążku p21 w chromosomie X). Objawy (widoczne dopiero w
wieku 3 5 lat): symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicznej, a następnie
barkowej, zmiany mięśnia sercowego,  kaczkowaty chód , problemy przy wstawaniu
z pozycji leżącej, wysokie stężenie kinazy kreatynowej, aldolazy, transaminazy i
dehydrogenazy mleczanowej w surowicy.
Daltonizm (ślepota na barwy)  zaburzenia w prawidłowym rozpoznawaniu barw:
czerwonej (protanopia), zielonej (deuteranopia) i niebieskiej (tritanopia). Przyczyny:
uwarunkowane genetycznie defekty czopków.
Fawizm (deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej  GDP6)  brak
enzymu DG6P w erytrocytach powoduje anemię hemolityczną. Częstość
występowania  1 : 100. Objawy: napadowa hemoliza (np. po zażyciu aspiryny lub
zjedzeniu roślin strączkowych), dreszcze, bóle brzucha, żółtaczka.
2.2. Dziedziczenie z chromosomem Y
Przykładem dziedziczenia sprzężonego z chromosomem Y (dziedziczenia
holandrycznego) jest dziedziczenie czynników determinujących jądra
(TDF). Mężczyz
ni przekazują TDF i chromosom Y wszystkim synom lecz nie córkom.
U człowieka nie stwierdzono chorób sprzężonych z chromosomem Y.
17
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
3. Genetyczne ujęcie układu grup krwi
3.1. Dziedziczenie autosomalne kodominujące
na przykładzie dziedziczenia grup krwi
Choć w komórce diploidalnej są tylko dwa allele danego genu, to ich liczba w całej
populacji może być znacznie większa (allele wielokrotne). Mogą one również
pozostawać ze sobą w różnych stosunkach, jeśli chodzi o dominację, recesywność
lub kodominację (brak dominacji).
Gen określający grupę krwi człowieka w systemie AB0 zlokalizowany jest na końcu
długiego ramienia chromosomu 9 i obejmuje trzy allele: IA i IB, które odpowiadają za
syntezę dwóch różnych enzymów włączających dwa różne cukry
(N-acetylogalaktozaminę i D-galaktozę) do związków znajdujących się na
powierzchni krwinek (grupy krwi A i B) oraz allel i, który nie koduje żadnego enzymu
(grupa krwi 0). Obecność któregokolwiek z enzymów nie wpływa na obecność
drugiego, dlatego też nie ma dominacji w przypadku alleli IA oraz IB (cechy
kodominujące). Osobnik o obu tych allelach ma grupę krwi AB. Z kolei oba allele IA
oraz IB dominują nad allelem i. Dlatego też grupę krwi 0 ma tylko osoba
homozygotyczna względem i.
Tabela 1. Fenotyp grupy krwi w zależności od genotypu
Grupa krwi Genotyp
A IA IA lub IA i
B IB IB lub IB i
AB IA IB
0 i i
3.2. Układ AB0
18
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Grupy krwi człowieka determinują antygeny białkowe zlokalizowane na powierzchni
erytrocytów (krwinek czerwonych). Antygeny erytrocytów dziedziczą się zgodnie z
prawami Mendla, a typ dziedziczenie nosi nazwę allelizmu wielokrotnego.
Istnieją cztery fenotypy układu AB0: 0, A, B i AB, które określa reakcja erytrocytów
osobnika ze swoistymi przeciwciałami antyA i antyB (izoaglutyninami osocza).
Osobnik o grupie A ma na erytrocytach antygen A i izoaglutyniny antyB; o grupie B
 antygen B i izoaglutyniny antyA; o grupie AB  antygen A i antygen B, ale nie ma
izoaglutynin; o grupie 0  nie ma w ogóle antygenu, ale ma izoaglutyniny antyA i
antyB.
Badanie serologiczne grup krwi nie zawsze pozwala określić genotyp danego
człowieka, ale umożliwiają to badania rodzinne (rodowodu). Obok genów A i B istniej
gen H, który warunkuje syntezę substancji grupowej H, czyli prekursora antygenów A
i B. U osób z antygenem A i B ekspresja antygenu H jest słaba, a u osób z grupą
krwi 0  niezmieniona, gdyż gen 0 nie kieruje syntezą żadnego enzymu
włączającego cukier do związków znajdujących się na powierzchni krwinek.
Istnieje niewielki związek między grupą krwi człowieka a zapadalnością na choroby:
1) ludzie z grupą A częściej chorują na raka żołądka i dróg rodnych, anemię
złośliwą, cukrzycę,
2) ludzie z grupą 0 częściej chorują na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy.
3.3. Układ Rh
Układ Rh dziedziczy się niezależnie od układu AB0. Jego geny zlokalizowane są na
krótkim ramieniu chromosomu 1. Układ Rh obejmuje trzy pary genów
allelomorficznych: D i d; C i c oraz E i e. Determinują one obecność odpowiednich
antygenów występujących tylko na erytrocytach.
19
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Określenie antygenów układu Rh pozwala oznaczyć fenotyp danej osoby. Przy
transfuzjach krwi najważniejszy jest antygen D, który najsilniej pobudza do
wytwarzania przeciwciał. Ludzi dzieli się na dwie grupy: Rh(+)  mają DD i Dd oraz
Rh( )  mają dd. Osoby Rh(+) i Rh( ) nie mają w osoczu naturalnych przeciwciał
(anty-Rh). Powstają one dopiero po przetoczeniu krwi grupy Rh(+) osobom Rh( ) lub
w wyniku immunizacji matki Rh( ) antygenem płodu Rh(+).
W układzie Rh może dojść do konfliktu serologicznego, który powstaje w wyniku
reakcji immunologicznej między antygenami erytrocytów płodu a przeciwciałami anty-
Rh matki. Konflikt serologiczny powstaje, gdy:
1) matka ma grupę krwi Rh( ), a płód Rh(+),
2) krwinki płodu dostają się przez łożysko do krwi matki i stymulują powstawanie
przeciwciał anty-Rh,
3) organizm matki jest zdolny do odpowiedzi immunologicznej,
4) we krwi matki jest wysoki poziom przeciwciał anty-Rh, które przechodzą przez
łożysko i niszczą erytrocyty płodu.
W wyniku konfliktu serologicznego u noworodków może wystąpić choroba
hemolityczna, która polega na łączeniu się przeciwciał anty-Rh z erytrocytami płodu.
Takie opłaszczone krwinki ulegają hemolizie w śledzionie  hemoglobina
przekształca się wówczas w bilirubinę. Bilirubina pokonuje barierę krew mózg i
wnika do jąder podstawy mózgu i kory mózgowej, wywołując ich żółtaczkę (zmiany
nieodwracalne). Objawy choroby hemolitycznej to: żółtaczka, niedokrwistość, obrzęki
płodu.
Aby zapobiec wystąpieniu choroby hemolitycznej noworodków, każdej nieuczulonej
kobiecie Rh( ), która rodzi dziecko Rh(+) podaje się gamma-globulinę anty-Rh.
Przeciwciała anty-Rh reagują z krwinkami czerwonymi płodu, zanim wywołają
uczulenie.
Obok pojęcia konfliktu serologicznego istnieje pojęcie niezgodności serologicznej
(antygenowej), między matką a płodem. Niezgodność serologiczna pojawia się gdy:
1) matka ma grupę A, a dziecko B,
20
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
2) matka ma grupę B, a dziecko A,
3) matka ma grupę 0, a dziecko A lub B.
3.4. Inne ważniejsze układy grupowe krwi
Innym układem grupowym krwi, który dziedziczy się niezależnie od układu AB0 i Rh
jest układ grupowy MNSs. Należą do niego antygeny M, N, S i s, które są
zlokalizowane w erytrocytach i warunkują następujące grupy serologiczne krwi: M, N,
MN, S, Ss i s. Loci tych genów są bardzo blisko sprzężone, więc cechy dziedziczą
się na zasadzie dwóch par genów allelomorficznych, sprzężonych ze sobą.
Dziedziczenie antygenów MNSs warunkują cztery allele wielokrotne: LMS, LMs, LNS i
LNs. Każdy podwójny allel koduje jednocześnie dwa antygeny z układu MN i Ss.
Substancje grupowe AB0 i MN przekazywane są potomstwu przez geny dwóch
niezależnych i nierekombinujących loci I i L.
Badanie antygenów MN przydatne jest w badaniach ojcostwa. Ojcostwo da się
wykluczyć jeśli:
1) dziecko ma marker grupy krwi nieobecny u obojga rodziców,
2) dziecko nie ma markera, chociaż badany ojciec był homozygotyczny dla tego
markera,
3) dziecko jest homozygotą dla markera, którego nie ma przypuszczalny ojciec.
Ojcostwo można udowodnić za pomocą techniki identyfikacji genetycznej, która
polega na identyfikacji rozproszonej klasy powtarzających się sekwencji DNA
(zwanych minisatelitarnym DNA). DNA trawi się enzymem restrykcyjnym i poddaje
elektroforezie, po czym sonda minisatelitarnego DNA identyfikuje fragmenty z wielu
regionów chromosomowych. Wzór fragmentu DNA dziecka jest połączeniem
niektórych fragmentów od każdego z rodziców. Prawdopodobieństwo, aby dwie
niespokrewnione osoby, miały identyczny wzorzec jest mniejsze niż 3 x 10 -11.
21
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
4. Rola dziedziczenia układu zgodności tkankowej MHC (HLA)
MHC (Major Histocompatibility) to układ zgodności tkankowej, który u człowieka
nosi nazwę kompleksu HLA (Human Leukocyte Antigens). Układ MHC uczestniczy
w:
1) odrzucaniu przeszczepów,
2) reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GvHR  Graft versus Host
Reaction),
3) stymulacji limfocytów w mieszanej hodowli (MLC  Mixed Lymphocyte Culture),
4) ograniczaniu w rozpoznawaniu antygenów przez limfocyty T i regulacji
odpowiedzi immunologicznej,
5) regulacji poziomu niektórych składników komplementu (dopełniacza),
6) zwiększaniu lub zmniejszaniu zapadalności na niektóre choroby,
7) regulacji poziomu pewnych hormonów steroidowych.
4.1. Struktura i rola antygenów HLA u człowieka
Układ HLA jest polimorficznym skupieniem genowym, które zlokalizowane jest na
krótkim ramieniu chromosomu 6. Geny tego skupienia są sprzężone i podzielone na
trzy klasy: I, II i III. Klasę I stanowią geny, których produktami białkowymi są łańcuchy
ciężkie antygenów klasy I. Klasa II genów wytwarza glikoproteiny błonowe alfa i beta,
które tworzą antygeny klasy II. Klasa III genów obejmuje szereg składników
dopełniacza, należących do antygenów klasy III.
Antygeny klasy I (antygeny leukocytów człowieka: HLA-A, HLA-B, HLA-C):
1) występują na powierzchni prawie wszystkich komórek z wyjątkiem dojrzałych
erytrocytów i plemników,
2) rozpoznają komórki nowotworowe lub zarażone wirusami i umożliwiają ich
zniszczenie przez limfocyty cytotoksyczne T,
3) są antygenami transplantacyjnymi,
4) dziedziczą się w sposób autosomalny, dominujący.
22
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Antygeny klasy II:
1) kodowane są w regionie D (region w pobliżu centromeru),
2) występują na powierzchni limfocytów B, makrofagów oraz mięśnia sercowego,
nabłonka jelit, oskrzeli,
3) są antygenami indukowanymi, których liczba wzrasta w czasie reakcji odrzucania
przeszczepu,
4) ich zgodność między dawcą a biorcą warunkuje przyjęcie i utrzymanie
przeszczepu.
Antygeny klasy III: obejmują białka osocza, które są elementami składowymi
dopełniacza (C2, C4A, C4B i properdynę  Bf). Składniki komplementu uczestniczą
w przeciwzakaz
nej obronie organizmu oraz w usuwaniu kompleksów
immunologicznych.
4.2. Dziedziczenie antygenów HLA
Geny układu HLA zebrane w dwa haplotypy dziedziczą się kodominująco, zgodnie z
prawami Mendla. Haplotyp oznacza loci, znajdujące się w jednym chromosomie,
które są ściśle sprzężone.
Człowiek posiada dwa haplotypy  jeden od matki, drugi od ojca. Każdy z tych
haplotypów zawiera cztery geny układu HLA  D, B, C, A. Jeżeli haplotypy rodziców
są: dla ojca  a/b, a dla matki  c/d, to prawdopodobieństwo, że dwoje dzieci
będzie miało takie same haplotypy lub całkowicie różne i wynosi ź.
W populacji pewne haplotypy istnieją z większą częstością, a inne z mniejszą.
Wynika to ze zjawiska nielosowego sprzężenia alleli w haplotypach, czyli z
niezrównoważenia sprzężeń. Zjawisko to może dotyczyć dwóch lub więcej alleli
leżących obok siebie genów. Taki układ alleli nosi nazwę  rozszerzonego haplotypu .
Osoby mające antygeny kodowane przez geny będące w silnym niezrównoważeniu
23
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
sprzężeń, częściej zapadają na choroby autoimmunologiczne, na przykład cukrzycę
insulinozależną, miastenię.
4.3. Wybrane przykłady chorób i ich związki z układem HLA
Niektóre antygeny HLA przyczyniają się do wzrostu ryzyka pojawienia się pewnych
chorób. Wykazano to, porównując występowanie danego antygenu HLA u ludzi
chorych, z grupą chorych pozbawionych tego antygenu (względne ryzyko).
Związek antygenów HLA z chorobami można wyjaśnić następującymi hipotezami:
1) obecność niektórych antygenów HLA łączących się z obcym antygenem
warunkuje zbyt słabą lub zbyt silną odpowiedz
immunologiczną,
2) antygeny HLA mogą być receptorami dla czynników zakaz
nych (np. wirusów),
które przyłączają się do komórki. Zależnie od powinowactwa wirusa do danego
antygenu HLA może powstać większa lub mniejsza zapadalność na chorobę,
3) znaczne podobieństwo pewnych antygenów bakteryjnych do określonych
antygenów HLA sprawia, że organizmy posiadające te antygeny bakteryjne nie
reagują na zakażenia nimi, traktując antygeny bakteryjne jak własne,
4) antygeny HLA są tylko znacznikiem obecności innych genów, które warunkują
podatność na choroby.
Przykłady chorób związanych z układem HLA:
Narkolepsja  napady snu. Związana jest z antygenem HLA-DR2.
Wrodzony przyrost nadnerczy  związany z antygenem HLA-B27.
A
uszczyca  związana z antygenem HLA-Cw6.
Choroba Gravesa-Basedowa  związana z antygenem HLA-DR3.
Cukrzyca młodzieńcza insulinozależna  związana z antygenami HLA-DR2, HLA-
DR3, HLA-DR4.
Toczeń rumieniowaty  związany z antygenem HLA-DR3.
Stwardnienie rozsiane  związane z antygenami HLA-DR2.
Reumatoidalne zapalenie stawów  związane z antygenem HLA-DR4.
Pęcherzyca  związana z antygenem HLA-DR4.
24
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Anemia złośliwa  związana z antygenem HLA-DR5.
4.4. HLA w odniesieniu do transplantologii
Przed transplantacją narządów stosuje się metody wykrywania antygenów HLA
(typowanie tkankowe). Niezwykle trudne jest dobranie identycznego dawcy pod
względem antygenów HLA biorcy. Z tego powodu wybiera się dawcę posiadającego
najwięcej antygenów wspólnych z biorcą.
Metody wykrywania antygenów HLA-A, HLA-B, HLA-C:
1. Test mikrocytotoksyczny z limfocytami krwi obwodowej  oznacza się liczbę
martwych limfocytów po ich zetknięciu z surowicami wzorcowymi, które posiadają
przeciwciała anty-HLA. Przeciwciała te otrzymuje się od osób po przeszczepie
narządów niezgodnych antygenowo, od wieloródek lub od myszy zaszczepionych
oczyszczonymi antygenami HLA (przeciwciała monoklonalne). W teście tym
uczestniczą również składniki dopełniacza.
2. Metoda komórkowa (do wykrywania antygenów klasy II)  w wyniku zmieszania i
wspólnej hodowli dwóch populacji limfocytów pochodzących od różnych
genetycznie szczepów (mieszana hodowla limfocytów  MLC), otrzymuje się
duże komórki  blasty (reakcja mieszanych limfocytów  MLR  Mixed
Lymphocyte Reaction). Jeżeli przed zmieszaniem komórek dawcy i biorcy,
limfocyty dawcy zostaną zabite antybiotykiem mitomycyną (uniemożliwia ona
transformację blastyczną), to transformacji ulegną tylko limfocyty biorcy.
3. Metoda typowania genowego (bezpośrednia identyfikacja genów HLA)  polega
na zastosowaniu odpowiednich sond molekularnych.
4. Metoda polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP  Restriction
Fragment Lenght Polymorphism).
5. A
ańcuchowa reakcja polimerazy (PCR  Polymerase Chain Reaction).
Transplantacja (przeszczepianie)  przeniesienie (przeszczepienie) tkanki jednego
osobnika, czyli dawcy drugiemu  biorcy.
25
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
U ludzi przeszczepianie narządów jest jedną z metod leczenia chorób. W
transplantologii największym problemem jest, tzw. bariera immunologiczna,
ponieważ niezgodność między antygenami HLA dawcy i biorcy powoduje odrzucanie
przeszczepu.
Ze względu na różnice między antygenami transplantacyjnymi dawcy a biorcy
wyróżnia się przeszczepy:
1) autologiczny  dawcą i biorcą jest ten sam organizm. Przeszczepy przyjmują się
na stałe i stosuje się je przy operacjach plastycznych (np. pokrycie ubytku skóry
jej fragmentem pobranym z innych okolic ciała);
2) syngeniczny (izogeniczny)  dawca i biorca są identyczni genetycznie (np.
przeszczep między bliz
niętami monozygotycznymi);
3) allogeniczny (homologiczny)  dawca i biorca należą do tego samego gatunku,
ale różnią się genetycznie. Większość przeszczepów wykonywanych u ludzi, to
przeszczepy allogeniczne;
4) ksenogeniczny (heterologiczny)  dawca i biorca należą do różnych gatunków.
Przeszczepy są odrzucane po krótkim czasie lub natychmiast, ze względu na
duże różnice antygenowe i biochemiczne.
Ze względu na miejsce przeszczepiania wyróżnia się przeszczepy:
1) ortotopowe  wykonane w tej samej okolicy ciała, w której anatomicznie narząd
się znajduje (np. przeszczep serca, nerki),
2) heterotopowe  wykonywane w miejscu anatomicznie odmiennym (np.
przeszczep jądra pod skórę).
U biorcy z obniżoną reaktywnością immunologiczną powstaje reakcja przeszczepu
przeciwko gospodarzowi (GvHR). GvHR pojawia się najczęściej po przeszczepie
szpiku kostnego u pacjentów chorych na białaczkę, anemię aplastyczną i ostrą
chorobę popromienną. GvHR powstaje w wyniku oddziaływania
immunokompetentnych limfocytów dawcy z niezgodnymi antygenowo komórkami
biorcy. Reakcja ta pojawia się zarówno u biorców zgodnych, jak i niezgodnych w
zakresie antygenów układu HLA.
26
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Jeśli biorca limfocytów allogenicznych nie zniszczy ich na drodze odrzucania
przeszczepu, to limfocyty dawcy rozpoznają antygen biorcy i nastąpi atak
immunologiczny niszczący komórki gospodarza. Reakcji przeszczepu przeciwko
gospodarzowi zapobiega się przez podawanie dawcy leków immunosupresyjnych lub
przez eliminację dojrzałych limfocytów T ze szpiku kostnego dawcy.
4.5. Genetyczne ujęcie chorób autoimmunologicznych
Autoimmunizacja to zdolność organizmu do reagowania na własne antygeny. Układ
odpornościowy dojrzałego organizmu rozpoznaje i niszczy tylko obce antygeny, a z
własnymi nie reaguje, ponieważ podczas dojrzewania i różnicowania limfocytów
grasica eliminuje klony komórkowe reagujące z własnymi antygenami (selekcja
klonów). Jednakże istnieją sytuacje (np. zmiana struktury własnych antygenów,
zmiana reaktywności immunologicznej), w których dochodzi do tzw. reakcji
autoimmunologicznych. W reakcjach tych własne antygeny są rozpoznawane jako
obce i wywołują reakcje immunologiczne  humoralne i komórkowe  prowadzące
do powstania chorób autoimmunologicznych. Przy chorobach autoimmunologicznych
organizm wytwarza przeciwciała przeciwko różnym własnym antygenom.
Przykłady chorób autoimmunologicznych:
1. Choroby swoiste narządowo:
 choroba Hashimoto (zapalenie tarczycy)  autoantygen = tyreoglobulina,
peroksydaza;
 cukrzyca insulinozależna  autoantygen = antygeny komórek beta wysepek
Langerhansa;
 przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby  autoantygen = aktyna;
 sympatyczne zapalenie oka  autoantygen = antygen S naczyniówki. W
wyniku urazu oka antygeny gałki ocznej przedostają się do krwi i indukują
syntezę przeciwciał atakujących zdrowe oko, co może prowadzić do ślepoty;
 zespół po zawale mięśnia sercowego lub po operacji serca  autoantygen =
antygeny serca, które indukują powstanie przeciwciał atakujących serce.
27
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
2. Choroby układowe:
 toczeń rumieniowaty  autoantygen = różne antygeny, głównie jądrowy DNA.
Organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnym antygenom, na przykład
jądrowemu DNA;
 reumatoidalne zapalenie stawów  autoantygen = immunoglobuliny G;
 anemia hemolityczna  autoantygen = antygeny powierzchni erytrocytów;
 leukopenie  autoantygen = antygeny powierzchni leukocytów.
3. Choroby swoiste receptorowo:
 Miastenia gravis (Myasthenia gravis), nużliwość mięśni  autoantygen =
receptory acetylocholiny. Powstają przeciwciała niszczące receptory dla
acetylocholiny, co osłabia przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Objawia się to
szybkim męczeniem mięśni;
 Choroba Graves-Basedowa  autoantygen = receptory tyreotropiny.
Powstają przeciwciała skierowane przeciwko receptorom tyreotropiny, które
pobudzają tarczycę do nadmiernej czynności.
Powstawanie chorób autoimmunologicznych jest determinowane przez czynniki
genetyczne i środowiskowe.
28
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Słownik
Achondroplazja (karłowatość chondrodystroficzna)  choroba chrząstek
wzrostowych kończyn.
Alkaptonuria  spowodowana jest brakiem enzymu oksydazy kwasu
homogentyzynowego.
Allel  jedna z dwóch form genu.
Anemia sierpowata  hemoglobinopatia wywołana mutacją punktową genu
kodującego łańcuch beta globiny.
Arachnodaktylia (zespół Marfana)  pająkowatość palców. Jest to układowe
uszkodzenie tkanki mezenchymalnej ze zmianami w układzie kostno-stawowym, w
układzie krążenia i w gałkach ocznych.
Autoimmunizacja  zdolność organizmu do reagowania na własne antygeny.
Badanie korelacji rodzinnej  polega na ocenie podobieństwa różnych krewnych.
Bliz
nięta bizygotyczne  powstają z dwóch jaj zapłodnionych dwoma oddzielnymi
plemnikami.
Bliz
nięta monozygotyczne  powstają z jednej zygoty, która dzieli się na dwa
zarodki.
Brachydaktylia (krótkopalczastość)  skrócenie końcowych paliczków kciuka i
palucha oraz paliczków środkowych wszystkich palców rąk i stóp.
Cecha dominująca  ujawnia się u heterozygoty.
Cecha kodominująca  w heterozygocie ujawni się działanie obu alleli.
Cecha recesywna  ujawnia się tylko u homozygoty.
Choroba Alzheimera  spowodowana jest pojawianiem się w wieku starczym, tzw.
płytek starczych i splotów neurofibrylarnych w mózgu (korze, hipokampie, jądrach
migdałowatych).
Choroba hemolityczna  polega na łączeniu się przeciwciał anty-Rh z erytrocytami
płodu.
Choroba Huntingtona (pląsawica Huntingtona)  polega na zaniku małych
neuronów w jądrze ogoniastym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej;
dotyczy również kory mózgowej.
Choroba Tay-Sachsa  gromadzenie się gangliozydu w komórkach ośrodkowego
układu nerwowego.
29
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Daltonizm (ślepota na barwy)  zaburzenia w prawidłowym rozpoznawaniu barw:
czerwonej (protanopia), zielonej (deuteranopia) i niebieskiej (tritanopia).
Dystrofia mięśni dziecięca, postępująca, typu Duchenne a (DMD)  częsta,
letalna postać zaników mięśniowych, w wyniku niedoboru białka  dystrofiny.
Dziedziczenie holandryczne  dziedziczenie sprzężone z chromosomem Y.
Fawizm (deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej  GDP6)  brak
enzymu DG6P w erytrocytach powoduje anemię hemolityczną.
Fenyloketonuria  polega na niemożliwości przekształcenia aromatycznego
aminokwasu  fenyloalaniny  w tyrozynę.
Galaktozemia  schorzenie wywołane przez defekt jednego z enzymów
katalizujących włączenie cukru galaktozy do ciągu przemian metabolicznych
komórki.
GvHR  reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi.
Haplotyp  loci znajdujące się w jednym chromosomie, które są ściśle sprzężone.
Hemofilia A  wywołana jest niedoborem lub brakiem VIII czynnika krzepnięcia
krwi.
Hemoglobinopatie M  w wyniku mutacji w łańcuchach alfa lub beta powstaje
hemoglobina M, która nie jest zdolna do wiązania tlenu.
Heterozygota  osobnik posiada dwa różne allele.
HLA (Human Leukocyte Antigens)  układ zgodności tkankowej u człowieka.
Homozygota  osobnik posiada dwa identyczne allele.
Kamptodaktylia (skrzywienie palca)  skrzywienie paliczków w obwodowych
stawach międzypaliczkowych.
Konflikt serologiczny  powstaje w wyniku reakcji immunologicznej między
antygenami erytrocytów płodu a przeciwciałami anty-Rh matki.
Lionizacja  jeden z chromosomów X u kobiety jest nieaktywny w każdej komórce
somatycznej.
MHC (Major Histocompatibility)  układ zgodności tkankowej.
Mukowiscydoza torbielowate zwyrodnienie trzustki, dochodzi do uszkodzenia
gruczołów wydzielania zewnętrznego.
Odziedziczalność  procentowy udział wariancji (zmienności) genetycznej,
odpowiedzialnej za rozwój cechy.
Polidaktylia (wielopalczastość)  obecność dodatkowego palca (I lub V).
30
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Przeszczep allogeniczny (homologiczny)  dawca i biorca należą do tego
samego gatunku, ale różnią się genetycznie.
Przeszczep autologiczny  dawcą i biorcą jest ten sam organizm.
Przeszczep heterotopowy  wykonywany w miejscu anatomicznie odmiennym, np.
przeszczep jądra pod skórę.
Przeszczep ksenogeniczny (heterologiczny)  dawca i biorca należą do różnych
gatunków.
Przeszczep ortotopowy  wykonany w tej samej okolicy ciała, w której
anatomicznie narząd się znajduje, np. przeszczep serca, nerki.
Przeszczep syngeniczny (izogeniczny)  dawca i biorca są identyczni
genetycznie.
Retinoblastoma (siatkówczak oka)  nowotwór gałki ocznej.
Syndaktylia (palcozrost)  zrost palców może dotyczyć kości lub tkanek miękkich.
Transgresja  przekroczenie zakresu cechy, który wyznaczony jest przez pokolenie
rodzicielskie.
Transplantacja (przeszczepianie)  przeniesienie (przeszczepienie) tkanki
jednego osobnika, czyli dawcy drugiemu  biorcy.
Zespół Blocha i Sulzbergera (Incontinentia pigmenti)  naturalny tatuaż skóry, w
wyniku niezatrzymania melaniny w naskórku.
Zespół błękitnych białkówek (Osteogenesis imperfecta)  polega na zakłóceniu
dojrzewania kolagenu (beleczki kostne są cienkie).
Zespół Hutchinsona i Gilforda (progeria wieku dziecięcego)  jest to
karłowatość z przedwczesnym starzeniem się. Niekiedy dziedziczy się autosomalnie
dominująco.
Zespół Sturge-Webera (Neuroangiomatosis encephalofacialis) 
naczyniakowatość twarzy i mózgu.
Zmienność fenotypowa  suma zmienności genetycznej i zmienności
środowiskowej.
Zmienność  występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic między
osobnikami tej samej populacji lub między populacjami.
31
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Literatura
Connor J. M., Ferguson-Smith M. A., 1991: Podstawy genetyki medycznej, PZWL,
Warszawa.
Drewa G., 1995: Podstawy genetyki, Wydawnictwo VOLUMED, Wrocław.
Kawiak J., Mirecka J., Olszewska M., Warchoł J., 1998: Podstawy cytofizjologii,
PWN, Warszawa.
Hamer D., Cpeland P., 1999: Geny a charakter  wrodzone czy nabyte, CiS,
Warszawa.
Winter P. C., 2000: Genetyka  krótkie wykłady, PWN, Warszawa.
32
Kliniczne znaczenie dziedziczenia
Odnośniki do stron WWW
http://www.genetyka.lekarz.net/
http://www.retina-forum.pl/
http://www.mp.pl
http://www.ibdna.pl/
http://www.genetyka.hg.pl/
http://republika.pl/jmejnart/wcn_omim.htm
http://www.biologia.pl/
http://psychiatria.pl/neuropsych2000/neur05.htm
http://www.kreacjonizm.org/
http://republika.pl/nat_alia/genetyka.html
http://www.borgis.pl/czytelnia/nm_reumatologia/03.php
http://republika.pl/krwiodawstwo/szpik.htm
http://www.borgis.pl/czytelnia/pnm/2000/04/10.php
http://www.dzieci.org.pl/pap/nauka/przeszczepy.html
http://www.fundacjauj.jaaz.pl/registry.html
http://immunol.win.pl/zdrowie/uklad_immunologiczny.html
http://www.sluzbazdrowia.com.pl/html/more2950b.html
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
http://www.cdc.gov/genomics/default.htm
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/
http://www.ebi.ac.uk/
33