HORMONY I ANALOGI HORMONÓW KORY NADNERCZY

Kora nadnerczy→ glikokortykosteroidy (kortyzol),

mineralokortykosteroidy (aldosteron),

androgeny (dehydroepiandrosteron)

90% kortyzolu we krwi- związane z białkami, (CBG, albumina)

wolny kortyzol- aktywny biologicznie:

→ receptory dla glukokortkoidów (GKSR)

→ receptory dla mineralokortykoidów (MR) (takie samo powinowactwo)

w wielu tkankach wpływ kortyzolu na MR jest blokowany przez koekspresję typu 2

dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu - przekształca kortyzol w kortyzon (nerki, gruczoły

ślinowe, jelita)

glikokortykoidy → fizjol.: rola w reakcji na stres, ograniczanie reakcji zapalnej, uczenie się,

pamięć, równowaga emocjonalna, wpływ immunomodulujacy, euglikemizujący, lipolityczny

1.efekty fizjologiczne, m.in.: „ efekt przyzwalajacy” dla:

- katecholamin (lipoliza→↑WKT, naczynia krwionośne, miesień sercowy),

- β-mimetyków (astma),

- h. wzrostu

EFEKT FIZJOLOGICZNY :

• endogenne GS u osób zdrowych

• substytucja ( ±)

EFEKT FARMAKOLOGICZNY: stosowanie GS w dawkach ponad fizjologicznych

• endogenne GS u osób zdrowych

• substytucja ( ±)

Gks→ mechanizm działania- efekty:

• biochemiczne:

▪↑synt. lipokortyny → inh. PLA2→↓PGs, ↓LTs

▪↓COX2

▪↓PAF

▪↓ILs

• komórkowe:

▪↑stabilizacja błon lizosomalnych→↓fagocytoza

▪↓ przepuszczalności ścian nacz.

▪↓ migracja leukocytów

w terapii wykorzystywane działania GKs →

przeciwzapalne, przeciwalergiczne,

immunosupresyjne, antyproliferacyjne, wazokonstrykcyjne

EFEKTY DZIAŁANIA GLIKOKORTYKOIDÓW

Upostaciowane elementy krwi

•

grasica, limfocyty: inwolucja

grasicy- zależna od wieku

↑

erytrocytów i trombocytów

( policytemia- zesp. Cushinga;

normochromatyczna, normocytowa

anemia- ch. Addisona)

granulocyty

:

-

demarginacja neutrofilów poprzez

zahamowanie ekspresji molekuł

adhezyjnych, ↑uwalnianie ze szpiku

k, ↓migracja z naczyń krwion. →

- ↑ liczby krążących neutrofili

-

↓ liczby eozynofili, bazofili, monocytów

(redystrybucja do układu

chłonnego)

-

zahamowanie uwalniania histaminy

i LTC4 przez bazofile

komórki T

:

( redystrybucja do układu

chłonnego) → ↓ liczby krążących

komórek

-↓ produkcja IL-2

monocyty i makrofagi tkankowe

:

-

zahamowanie proliferacji

(↓ mielopoeza, ↓ uwalnianie →↓ liczby

krążących komórek) i prezentacji

antygenu

-↓ produkcji prozapalnych cytokin:

IL-1, IL-6, TNF-α, metaloproteinaz,

aktywatora plazminogenu

-↓ syntezy prostaglandyn

- ↓syntezy interferonu γ (makrofagi i limfocyty)

komórki śródbłonka:

-

↓ przepuszczalności naczyń;

-↓ ekspresja molekuł adhezyjnych;↓

produkcja IL-1 i prostaglandyn

fibroblasty

:

↓ proliferacji; ↓ produkcji;

↓ metabolitów kwasu arachidonowego

Receptory dla glikokortykosteroidów

(rGKS)-

indukowane ligandami czynniki

transkrypcyjne

EFEKT TERAPEUTYCZNY GS:

cztery mechanizmy działania na poziomie kom.:

1. klasyczny genomowy mechanizm działania poprzez cytozolowy receptor dla GKS

(cGKSR) → efekt opóźniony

2. niegenomowy efekt inicjowany także przez cGKSR

3. niegenomowy efekt pośredniczony przez błonowy rGS (mGKSR)

4. niespecyficzny, niegenomowy efekt spowodowany interakcją GKS z błoną

komórkową ( GKS w dużych dawkach→ zmiana fizyochemicznych właściwości

błon biologicznych, (błony komórkowej i błony mitochondrialnej);

komórki układu immunologicznego→

A. zmiany błonowe (dot. przepływu sodu i wapnia) → immunosupresja,

↓odczyn zapalny

B. zmniejszona produkcja ATP (niezbędny komórce ukł. odpornościowego

do syntezy cytokin, migracji, fagocytozy, prezentacji antygenu)→

immunosupresja i efekt przeciwzapalny

duże d. GKS→ mechanizmy niegenomowe → szybkie efekty GKS

(i.v. , dostawowo w dużej dawce)

Oporność na GKS ( częsta u pacjentów z rzs), spowodowana, m. in.:

1. zmniejszoną ekspresją receptora-α dla GKS

2. zwiększoną ekspresja receptora-β dla GKS

3. fosforylacją receptora dla GKS→ zahamowaniem reakcji postreceptorowych

GKs krótkodziałające,

t½=8-12

4

p.o.,

pozajelit.

0,25

5

α-metyloprednizo-
lon

5

p.o.,

pozajelit.

0,3

5

prednizolon

5

p.o.

0,3

4

prednizon

25

p.o.

0,8

0,8

kortyzon

20

p.o.,

pozajelit.,

miejscowo

1

1

Kortyzol

(hydrokortyzon)

Ekwiwalent dawki
[mg]podanie

i.v.

i.m. dostawowe- różne ekw.

Droga podania

Siła działania

mineralokorty
koidowego

Siła dział.

przeciwzapalne

go

lek

4

p.o., pozajelit.,

miejscowo

0

5

triamcinolon

Ekwiwalent dawki
[mg]podanie

i.v.

i.m. dostawowe-

różne ekw.

Droga podania

Siła działania

mineralokorty
koidowego

Siła dział.

przeciwzapalnego

lek

1,5

p.o.

0

15

fluprednizolon

2

p.o., pozajelit.

0

10

parametazon

GKs średniodługodziałające, t½= 12- 36 godz.

0,6

p.o., pozajelit.,

miejscowo

0

25- 40

betametazon

0,75

p.o., pozajelit.,

miejscowo

0

30

deksametazon

Ekwiwalent dawki
[mg]podanie

i.v.

i.m. dostawowe-

różne ekw.

Droga podania

Siła działania

mineralokorty
koidowego

Siła dział.

przeciwzapalnego

lek

GKs długodziałające, t½= 36- 72 godz.

Nie stos jako

GS (2)

p.o.

250

10

fludrokortyzon

pozajelit.,

peletki

20

0

octan

dezoksykor-
tykosteronu

Ekwiwalent dawki
[mg]podanie

i.v.

i.m. dostawowe-

różne ekw.

Droga podania

Siła działania

mineralokorty
koidowego

Siła dział.

przeciwzapalnego

lek

Mineralokortykoidy,

t½=12-36h

FARMAKOLOGICZNY

WPŁYW KORTYKOSTEROIDÓW

duże dawki lub długotrwała terapia

cukrzyca steroidowa (lecz. dietą i insuliną; często: OPORNOŚĆ NA INSULINĘ)

m. in. wątroba

opóźnione dojrzewanie, zahamowanie wzrostu płodu, zahamowanie osi p-p-n u

płodu, hipogonadyzm, rozszczep podniebienia

ukł. rozrodczy

↑ retencji sodu, utrata potasu

nerki

zaćma, jaskra

oko

osteoporoza, opóźnienie/zahamowanie wzrostu kości długich, zwiększone ryzyko

złamań kości, aseptyczna nekroza kości, atrofia mięśni (miopatia sterydowa),
↓siły mięśniowej, zanik mięśni- gł. GKs długodział)

ukł. kostno-

szkieletowy

atrofia- ścieńczenie skóry-

„pergaminowa skóra”,

uposledzone gojenie się ran,

rumień, nadmierne pocenie się, zapalenie skóry wokół ust, wybroczyny,

trądzik

steroidowy

, rozstępy, rozszerzenie drobnych naczyń, redystrybucja tk.

Tłuszczowej, trądzik steroidowy

skóra

silna immunosupresja, aktywacja latentnych wirusów (Herpes), aktywacja

nadkażenia prątkami grużlicy, zakażenia grzybicze; tzw.

„ukryte infekcje”

układ

immunologiczny

krwawienia, zapalenie trzustki, wrzód żołądka (↓odp. immunol. na H. pylori), tzw.

„cichy brzuch”-

supresja klinicznych objawów perforacji wrzodu lub innych

chorób j. brzusznej

układ pokarmowy

bezsenność, euforia, depresja, upośl. funkcje poznawcze, procesów pamięci,

nastroju, psychoza, zmiany atroficzne mózgu, brak odczynu gorączkowego
Duze d.- wzrost ciśnienia śródczaszkowego (pseudotumor cerebri)

CUN

obrzęki, nadciśnienie t., NS, dyslipidemia, aterogeneza, zapalenie naczyń

ukł. sercowo-

nacz.

atrofia, zespół Cushinga (>100 mg hydrokortyzonu/dobę >2 tyg.)

nadnercza

GKS stosowane aktualnie (średnie/małe d. długotrwale) →

1. prewencja czynnej gruźlicy→ leki przeciwprątkowe (izoniazyd); Rtg, próba

tuberkulinowa

2. prewencja osteoporozy→ bisfosfoniany, CaCO3, vit.D; densytometria!

3. prewencja wrzodu żołądka→ IPP, blok.H2

4. konsultacja okulistyczna

5. konsultacja psychiatryczna

6. dieta wysokobiałkowa i bogata w potas

7. kontrola RR, glikemii, glikozurii

Uodpornienie czynne:

≥ 2 tygodnie przed pierwszą dawką GKs

≥ 6 tygodni po ostatniej dawce GKs

Interakcje lekowe GKs:

• leki indukujące enzymy wątrobowe (barbiturany, fenytoina, rifampicyna), NLPZ→

przyspieszają metabolizm GKS (↑ klirens)

• inhibitory enzymów wątrobowych (erytromycyna, ketokonazol), estrogeny→ ↓klirens

GKS

• GKS nasilają metabolizm/wydalanie izoniazydu

• hipokaliemia← dział. GKS → potencjalizacja efektów glikozydów nasercowych i

leków antyarytmicznych kl.I (lidokaina)

• hipokaliemiczny wpływ GKS potencjalizują

m.in. pętlowe i tiazydowe leki moczopędne (intreakcja z l. „kardiologicznymi”-

digoksyna!)

• GKS mogą zmniejszać efekt leków hipotensyjnych i hipoglikemizujących

• GKS↑ zapotrzebowanie na insulinę

• GKS potencjalizują efekt warfaryny

WSKAZANIA DO STOS. GKs:

Leczenie substytucyjne

• Niedoczynność przysadki i nadnerczy (pierwotna i wtórna)

Leczenie przeciwzapalne i immunosupresyjne

• Choroby przebiegające z zapaleniem naczyń (toczeń układowy, guzkowe zapalenie

tętnic, zapalenie skórno-mięśniowe, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic)

• Sarkoidoza

• Rzs

• Astma oskrzelowa

• Choroba posurowicza

• Pokrzywka

• Choroby skóry (wyprysk, łuszczyca- lecz. miejscowe; pęcherzyca- lecz. systemowe)

• Choroby oczu (wyj. Herpes simplex!)

• Choroby p.p. (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna- wlewki,

przewlekłe aktywne zap. wątroby)

• Prewencja odrzucenia przeszczepu

• Choroby hematol. ( anemia hemolityczna, idiopatyczna trombocytopenia, białaczki,

chłoniaki)

• Zespół nerczycowy

• Hiperkalcemia

• Choroba wysokogórska

Stany ciężkie (i.v.- powolne wstrzyknięcie w c. 1-10 min.; ew. i.m.)

• Wstrząs (septyczny, pourazowy, pooperacyjny, kardiogenny, anafilaktyczny,

poprzetoczeniowy, pooparzeniowy)← wpływ na ukł. serc.- nacz. (efekt

przyzwalający)

• Obrzęk mózgu (deksametazon- zabiegi chirurg. mózgu-przeciwobrzękowo,

przeciwwymiotnie; SM)

• Ciężkie stany spastyczne oskrzeli (stan astmatyczny)

• Zachłystowe zapalenie płuc

• Ostre ch. alergiczne (obrzęk naczynioruchowy Quinckego)

• Ostra r. nadwrażliwości na leki

• Choroby nowotworowe (stany terminalne – prednizolon poprawia stan ogólny,

leczenie niedrożności p.p., zespół żyły głównej górnej)

• Chemioterapia (guz mózgu) – przeciwwymiotnie

Terapia GKs p.o.:

Leczenie substytucyjne:

• hydrokortyzon 20-30 mg/dziennie

Leczenie immunosupresyjne i przeciwzapalne:

•

prednizolon: początkowo 40-60 mg dz. przez kilka dni, następnie stopniowe (7-14

dni) zmniejszanie dawki

do d. podtrzymującej (5-15 mg dz.)

Terapia GKs- pozajelitowo

• Zamiast terapii p.o., np. podczas zabiegu operacyjnego (p.o. → i.v.)

Hydrokortyzon (ekwiwalent dawki p.o. sterydu lub wieksza d. ← stres! → zwiększone

zapotrzebowanie na GS)

• Wstrzas anafilaktyczny (GKs głównie u pacjentów z astmą/ ciężka anafilaksja):

Hydrokortyzon i.v. 400 mg, nast.. 100 mg co 6 godz./

Metyloprednizolon i.v. 1-2 mg/kg co 6 godz./

Prednizon p.o. 0,5 mg/kg/dobę

GKs- małe znaczenie w ostrej fazie, zapobiegają późnej fazie anafilaksji.

• Wstrząs septyczny:

Hydrokortyzon i.v. 500 mg co 4 godz.

• Obrzęk mózgu:

Deksametazon 10 mg i.m., następnie 4-6 mg i.m. az do uzyskania odpowiedzi klinicznej

• Ostra niewydolność nadnerczy:

Hydrokortyzon i.v. 100 mg co 8 godz.

• Stymulacja dojrzewania płuc u płodu← gdy spodziewany poród przed 34 tygodniem

ciąży

→ betametazon 12 mg i.m.,

po 18- 24 godz. powtórzenie dawki

GKS w inhalacji- astma (duży efekt I przejścia→ mały efekt systemowy)

• Beklometazon 2 wdechy (100mcg)

• Budezonid 1 wdech (200mcg)

• Flutikazon 2 wdechy ( 100-250 mcg)

• Flunizolid 2 wdechy (200- 500 mcg)

• Mometazon 1 wdech (200 mcg)

• Cyklezonid 1 wdech (80-160 mcg)

Zaostrzenie astmy oskrzelowej:

- efekty działania po 4-6 godz.,

- poprawa parametrów czynnościowych płuc po 24 godz.

- skuteczność leczenia p.o. porównywalna z i.v.

1. prednizon/ prednizolon/ metyloprednizolon p.o. 30- 60 mg/dobę ≥ 5 dni do czasu poprawy

chorego

2. metyloprednizolon i.v. 30- 60 mg/dobę ≥ 5 dni do czasu poprawy chorego

3. hydrokortyzon i.v. 100- 200 mg, następnie 50- 100 mg co 6 godz. do czasu poprawy

chorego

Stan astmatyczny (GKs podać jak najszybciej

→ pełen efekt po 6 godzinach):

• metyloprednizolon i.v. 40- 125 mg co 6 godz. przez kilka dni

• hydrokortyzon i.v. 10- 15 mg/kg/dobę

GKS doodbytniczo (colitis ulcerosa)

• Prednizolon 20 mg we wlewce na noc

Supresja kory nadnerczy:

- prawdopodobna, gdy sterydy są stosowane > 2 tygodni

- jeśli leczenie trwa od kilku tygodni do kilku miesięcy→ dodatkowa suplementacja GKS

• w razie małego stresu

podwójna dawka przez 24-48 godzin

• w razie dużego stresu (uraz, zabieg chirurgiczny)

do 10x większa przez 48-72 godziny

Stopniowe odstawianie GKs !!!

Powrót osi podwzgórze- przysadka- nadnercza do prawidłowej funkcji może trwać 2-12

miesięcy

Poziom kortyzolu może nie powrócić do normy przez następne 6-9 miesięcy

Zbyt szybkie odstawianieGKs:

1. Nawrót objawów choroby/ intensywności

2. Objawy zbyt szybkiej redukcji dawki GKs (zespół odstawienia):

brak apetytu, nudności, wymioty, spadek masy ciała, bóle głowy, gorączka, bóle mięśni i

stawów, hipotonia ortostatyczna, zapalenie błony śluzowej nosa, spojówek

w/w objawy świadczą o niedoborze GKS ; mogą wystąpić przy prawidłowym stężeniu

GKS we krwi (zależność od GKs)

Przeciwwskazania do stos. GKs:

• brak przeciwwskazań do leczenia substytucyjnego

• grzybice układowe

• pełzakowica

• czynna gruźlica ( wyj. gruźlica opon m.-r.)

• ostra wiremia (ospa, półpasiec, opryszczka)

• zapalenie węzłów chłonnych po szczepieniu BCG

• poliomyelitis

• zapalenie uchyłka jelita grubego

• znaczna osteoporoza

• choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

• jaskra

• zespół Cushinga

• psychoza

• ciężkie nadciśnienie tętnicze

• cukrzyca

• zakrzepica w wywiadzie

• trądzik

• miastenia

• osteoporoza

• zapalenie skóry wokół ust

• 2 tygodnie po szczepieniu

• CIĘŻKIE ZAKAŻENIA I GRUŻLICA- GKS tylko

z leczeniem przyczynowym

ANTAGONIŚCI GKs

Antagoniści receptora

1. dla glukokortykoidów

• mifepriston

2. dla mineralokortykoidów

• spironolakton

• eplerenon

Inhibitory syntezy

• ketokonazol

• metyrapon

• aminoglutetymid

• trilostan

• etomidat

• mitotan

Leki zmniejszające uwalnianie CRH lub ACTH

Ketokonazol – lek z wyboru w długotrwałej terapii (akromegalia- w przyp.

przeciwskazań do zabiegu/ przygotowanie do zabiegu)

• hamuje aktywność wielu izoenzymów cytochromu P450- wpływa na kilka etapów

syntezy kortyzolu

• 600-800 mg/dobę zmniejsza produkcję kortyzolu

• obj. ub. : bóle głowy, sedacja, nudności, nieregularne miesiączki, spadek libido,

impotencja, ginekomastia, ↑ aminotransferaz

• przeciwwskazany u kobiet w ciąży

• mniej efektywny u pacjentów leczonych H2- blokerami lub inhibitorami pompy

protonowej- absorpcja ketokonazolu zależy od jego rozpuszczenia w płynie o

odczynie kwaśnym ( sok żołądkowy o niskim pH)

• inhibitor enzymów P450- zwiększa stężenie we krwi: teofiliny, rifampicyny, poch.

Dihydropirydyny, antykoagulantów doustnych, fenytoiny, astemizolu, terfenadyny,

midazolamu, triazolamu, cyklosporyny, takrolimusa, inh. proteazy HIV,

Metyrapon- wskaz.: wtórny aldosteronizm, przygotowanie do zabiegu operacyjnego

pacjentów z akromegalią

• hamuje aktywność 11-beta-hydroksylazy- katalizuje końcowy etap syntezy kortyzolu

1g/dobę podzielone na 4 dawki; zwiększanie dawek do 4,5 g/dobę

• obj. ub. : wynikają ze zwiększonego stężenia prekursorów androgenów i

mineralokortykoidów → nadciśnienie tętnicze, trądzik, hirsutyzm

Mitotan- wskaz.- nieoperacyjny rak kory nadnerczy, przygotowanie do zabiegu operacyjnego

pacjentów z akromegalią

• lek adrenolityczny; hamuje aktywność 11-beta-hydroksylazy i enzymów odszczepiających

łańcuch boczny cholesterolu

• wywołuje destrukcję mitochondriów i nekrozę komórek warstwy pasmowatej i

siatkowatej kory nadnerczy- zastosowanie w przypadku raka nadnerczy 2-4 g/dziennie

• obj. ub. : nudności, biegunka, zawroty głowy, ataksja, rumień, zapalenie stawów,

leukopenia, teratogenny

• wychwytywany przez tkankę tłuszczową- obecność we krwi stwierdza się długo po

zaprzestaniu leczenia

Aldosteron→ równowaga wodno-elektrolitowa

fludrokortyzon p.o. 0,1 mg 2-7 x w tyg.

• powinowactwo do MR i GR (7 x silniej p.zap. od HC)

• wskazania:

I. p.o.:

1. pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (ch. Addisona) (z hydrokortyzonem!)

2. wrodzony przerost nadnerczy z utratą soli

3. niedociśnienie samoistne

4. hipotonia ortostatyczna

II. miejscowo (0,05- 0,25 maść, lotion 2-4 x dz.):

5. łojotokowe zap. skóry

6. dermatozy alergiczne

7. miąższowe i alergiczne zapalenie rogówki

8. zapalenie powiek, błony naczyniowej, gałki ocznej, twardówki