FARMAKOTERAPIA

WIEKU

ROZWOJOWEGO

Jakie jest optymalne leczenie w
przypadku określonej choroby w
okresie ciąży, czyli czy wybór jest
taki sam jak u chorych nie będących
w ciąży?

Co zrobić jeśli nastąpi przypadkowa
ekspozycja na lek w ciąży, czyli jakie
są ewentualnie wskazania do dalszej
(inwazyjnej) diagnostyki czy nawet
ETOP=elective termination of
pregnancy?

Zakres stosowania leków

w ciąży

80% kobiet !!!/

99%

Francja

1 kobieta bierze

przeciętnie 3-8

leków !!!/

13,6 Francja

Wiedza na temat ryzyka

stosowania leków w ciąży

(wpływu na „dodatkowego”

pacjenta) pozostaje daleko w

tyle za innymi obszarami

farmakoterapii

Ograniczenia etyczne

Niewystarczające doświadczenie z

ekspozycją człowieka

Trudności epidemiologiczne z

ustaleniem związku przyczynowo-

skutkowego

Co wiemy o szkodliwości leków?

Obstetrics and Gynecology 2002; 100: 465-

473

1. Ryzyko nieokreślone – 91,2%

leków

2. Bez ryzyka lub ryzyko

nieprawdopodobne – 6,4% leków

3. Potwierdzone znaczące ryzyko –

2,4% leków

Co to jest szkodliwość w

ciąży?

Poronienie

Wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrostu

* Wady rozwojowe

Śmierć płodu

Poród przedwczesny

Czynnościowe defekty noworodka:

bradykardia, sedacja, hipoglikemia,

zespół odstawienny

* Trwałe defekty OUN, układu

odpornościowego, układu rozrodczego

( częstość wad do 5-6 rż.)

Jak często leki powodują

wady rozwojowe?

• Rzadko: 1,3% Kalter, 1983; 0,2%

Roesch, 2003

• Ale mogą mieć istotniejsze

znaczenie w interakcjach z
czynnikami genetycznymi i
czynnikami matczynymi

Dysmorfie

: wrodzone zaburzenia rozwojowe,

nieodwracalne defekty

morfotyczne, ale także biochemiczne,

behawioralne i in.,

które mogą być widoczne w chwili

urodzenia lub ujawnić

się w późniejszym okresie po urodzeniu.

Czynniki dysmorfogenne

:

fizyczne (promieniowanie rentgenowskie,

niedotlenienie);

choroby wirusowe (różyczka, cytomegalia, opryszczka);
toksoplazmoza
endotoksyny
środki chemiczne (środki przemysłowe i rolnicze,

subst. chemiczne, leki).

DYSMORFIE-ZABURZENIA
ROZWOJU

Bajzel informacyjny, czyli

niestety błędnie

percepujemy ryzyko

Książki do farmakologii

–

NIE

(zbyt

ogólne stwierdzenia, przestarzałe)

Druki informacyjne

–

NIE

(ulubione:

nie stosować w ciąży, niekiedy
wprowadzają w błąd, są skonstruowane
aby chronić interesy wytwórcy i organu
rejestrującego)

Informatory o lekach

–

NIE

(ulubione:

should be used during pregnancy only if
the potential benefit justified the
potential risk to the fetus;
przepisywane z druków
informacyjnych)

Ośrodki informacji

teratologicznej

• ENTIS – European Network of

Teratology Information Services :

www.entis-org.com

Ośrodki informacji

teratologicznej

• OTIS – Organization of Teratology

Information Specialists:

www.otispregnancy.org

Kategorie leków pod względem
(nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg
FDA

Kategoria A

Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w
wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu
częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy
pośrednich szkodliwych działań dla płodu.
Leki z kategorii A mogą być stosowane w ciąży
 

Kategoria B

Leki które
1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie
przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania
przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub
2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania.
Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć
zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe.
 

Kategoria C

Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań
epidemiologicznych a
1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub
2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono
Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają
nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

 

Kategoria D

Leki które powodują lub można się spodziewać, że powodują zwiększenie częstości powstawania wad wrodzonych
lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki te mogą także mieć inne niekorzystne działania w przebiegu ciąży, dla
płodu lub noworodka. Mimo to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych uzasadniają ich stosowanie.
Stosowanie leków kategorii D w ciąży jest dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie konieczne, a nie można ich
zastąpić innymi bezpieczniejszymi lekami.

Kategoria X

Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich
stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży.
Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW W
CIĄŻY

O!.

Pamiętaj , że leczona przez ciebie kobieta w wieku rozrodczym może być w ciąży.

1.

Każdą kobietę w ciąży ostrzegaj przed samolecznictwem, w tym przed stosowaniem

leków wydawanych z apteki bez recepty (tzw. leków OTC over-the-counter).
Wit. A Poronienia, wodogłowie, wady serca, zaburzenia
rozwoju

twarzoczaszki

Wit D twarzoczaszki, upośledzenie umysłowe, zwężenie
aorty
Wit. K Żółtaczka, krwawienia
Fe Zaburzenia rozwojowe

2.

Zapytaj czy kobieta w ciąży nie przyjmuje leków zaleconych jej przed zajściem w

ciążę.

3.

W pierwszym trymestrze ciąży stosuj tylko leki niezbędnie konieczne. Jeśli powód

jest banalny,
a korzyść leczenia niepewna nie należy stosować nawet leków uznanych za
bezpieczne (kategoria A).
Jeśli choroba jest ciężka i niebezpieczna dla przebiegu ciąży usprawiedliwione
jest podanie leków o
udowodnionym potencjalnym niekorzystnym wpływie na płód (kategoria D).

4.

W dalszym okresie ciąży zachowaj podobną ostrożność jak w pierwszym

trymestrze. W okresie
przedporodowym zastanów się, czy stosowane leki nie wpłyną na przebieg
porodu i okres porodowy.

 

PROBLEMY FARMAKOTERAPII

W OKRESIE CIĄŻY

1.

Zmiany farmakokinetyki leków spowodowane ciążą z dużymi

międzyosobniczymi zmiennościami.

2.

Wpływ leków na płód.



  pierwsze 56 dni (8 tyg.) – okres embriogenezy:

-  pierwsze 14 dni – wczesna faza różnicująca – blastogeneza
- 15-56 dni - późna faza różnicująca – organogeneza
krytyczne stadium różnicowania się poszczególnych

układów i narządów:

tarczyca

16-18

tkanka nerwowa 18-38
układ krążenia 18-40
oczy

24-40

kończyny 24-46
gruczoły płciowe 37-46
  



  późniejszy okres ciąży

-   wykształcenie podniebienia,
drugorzędowych cech płciowych,
histogeneza mózgu,
- wzrost płodu na wielkość

3.

Wpływ leków na okres okołoporodowy

Zmiany farmakokinetyki

leków w czasie ciąży są

znaczące

• Wchłanianie:  perystaltyka,  przepływ

skórny i płucny

• Dystrybucja:  całkowitej wody

ustrojowej (do 8 l!),  objętości osocza, 

stężenia albumin o 10 g/l,  zawartości

tkanki tłuszczowej

• Metabolizm:  
• Eliminacja:  przepływ nerkowy (do 2 x

w ostatnim trymestrze ciąży),  GFR

Fetal Alkohol Syndrom

(FAS)

1.

Charakterystyczne zaburzenia rozwojowe części twarzowej

czaszki: małogłowie,

niedorozwój części środkowej twarzy, cienka górna warga,

krótka szczelina

oczna, fałdy epikantyczne, zez, ptoza.
Inne zaburzenia rozwojowe dotyczące w zasadzie

wszystkich narządów i

układów, kończyn, serca i zewnętrznych narządów

płciowych.

Jeśli alkohol jest spożywany w II i III trymestrze ciąży

powoduje :

2.

Dystrofię wewnątrzłonową : waga urodzeniowa średnio o

700g mniejsza niż u

pozostałych noworodków i o 4 kg mniejsza po ukończeniu

1 r.ż.

 

3.

Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego :

średnie IQ u osób z

FAS jest < 70; występuje hiperaktywność i deficyt uwagi.
Picie alkoholu w ciąży jest trzecia co do częstości

przyczyna upośledzeń

umysłowych (1. zesp. Downa: 2. zaburzenia rozwojowe

cewki nerwowej: 3. FAS

lub ARBD – Alkohol Related Birth Defect.)

SZKODLIWY WPŁYW LEKÓW NA
PŁÓD

NIE ZALEŻY OD

 



przechodzenia leków przez łożysko

łożysko jest wyłącznie teoretyczną barierą
 



budowy chemicznej i aktywności farmakologicznej leku

poch. piperydyny, niebarbituranowe leki uspokajające i
nasenne: talidomid-
dysmorfogenny, glutetymid, metyprylon nie
 poch. sulfonylomocznika, doustne leki hipoglikemizujące:
karbutamid-
dysmorfogenny, inne nie.
 



działania szkodliwego w ciąży u zwierząt doświadczalnych

  badania wpływu leków na ciążę prowadzi się na 3
gatunkach zwierząt,
w tym jeden z nich to nie gryzonie

ZALEŻY OD



potencjalnego działania szkodliwego leku

 



genetycznej wrażliwości zarodka

talidomid spowodował deformacje kończyn u 25%
płodów
  FAS występuje u 1/3 płodów



dawki i czasu podawania leku

w ciąży należy stosować jak najniższe dawki leków przez
możliwie
najkrótszy okres
 



„krytycznego” okresu rozwoju

 



czynników matczynych:

-       wiek <17 r.ż, >35 r.ż.
-       niedobory kwasu foliowego, wapnia, żelaza:
nadmiar wit. D
-       przewlekłe choroby i choroby metaboliczne
- warunki środowiskowe

SZKODLIWY WPŁYW LEKÓW NA PŁÓD

Kategorie leków pod względem
(nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg
FDA

Kategoria A

Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w
wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu
częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy
pośrednich szkodliwych działań dla płodu.
Leki z kategorii A mogą być stosowane w ciąży
 

Kategoria B

Leki które
1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie
przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania
przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub
2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania.
Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć
zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe.
 

Kategoria C

Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań
epidemiologicznych a
1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub
2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono
Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają
nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

 

Kategoria D

Leki które powodują lub można się spodziewać, że powodują zwiększenie częstości powstawania wad wrodzonych
lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki te mogą także mieć inne niekorzystne działania w przebiegu ciąży, dla
płodu lub noworodka. Mimo to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych uzasadniają ich stosowanie.
Stosowanie leków kategorii D w ciąży jest dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie konieczne, a nie można ich
zastąpić innymi bezpieczniejszymi lekami.

Kategoria X

Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich
stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży.
Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.

Kategorie leków pod względem

(nie)bezpieczeństwa stosowania w

ciąży

wg FDA

Kategoria A

Leki, które były przyjmowane przez wiele

kobiet w pierwszym i późniejszych

trymestrach ciąży lub przez kobiety w wieku

rozrodczym i prawidłowo metodologicznie

przeprowadzone badania epidemiologiczne

nie wykazały wzrostu częstości występowania

wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano

żadnych innych bezpośrednich czy pośrednich

szkodliwych działań dla płodu.

Leki z kategorii A mogą być stosowane w

ciąży

 

Kategorie leków pod względem

(nie)bezpieczeństwa stosowania

w ciąży

wg FDA

Kategoria B

Leki które:

1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w

wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie

przeprowadzone badania epidemiologiczne nie

ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka,

ale badania przedkliniczne wskazują na pewne

zagrożenia ich stosowania , lub

2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała

pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania ich

stosowania.

Leki z kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale

należy zachować szczególne środki ostrożności, bo

choć zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak

możliwe.

Kategorie leków pod względem

(nie)bezpieczeństwa stosowania

w ciąży

wg FDA

Kategoria C

Leki, dla których brak jest odpowiednio
liczebnych, prawidłowo metodologicznie
przeprowadzonych badań epidemiologicznych a
1/ badania przedkliniczne wskazują na
zagrożenie przy ich stosowaniu , lub
2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono
Leki z kategorii C mogą być stosowane tylko w
przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla
matki przeważają nad potencjalnym
zagrożeniem dla płodu.

Kategorie leków pod względem

(nie)bezpieczeństwa stosowania

w ciąży

wg FDA

Kategoria D

Leki które powodują lub można się spodziewać, że
powodują zwiększenie częstości powstawania wad
wrodzonych lub nieodwracalnych uszkodzeń. Leki
te mogą także mieć inne niekorzystne działania w
przebiegu ciąży, dla płodu lub noworodka. Mimo
to korzyści w niektórych sytuacjach klinicznych
uzasadniają ich stosowanie.
Stosowanie leków kategorii w ciąży jest
dopuszczalne tylko, jeśli są bezwzględnie
konieczne, a nie można ich zastąpić innymi
bezpieczniejszymi lekami.

Kategorie leków pod względem

(nie)bezpieczeństwa stosowania

w ciąży

wg FDA

Kategoria X

Leki które powodują tak znaczny
wzrost ryzyka wystąpienia
nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że
nie wolno ich stosować u kobiet w
ciąży lub jeżeli zachodzi
prawdopodobieństwo że są w ciąży.
Nie dopuszcza się stosowania leków
kategorii X w ciąży.

1. Leki cytostatyczne, antymetabolity kwasu foliowego np.
metotreksat, aminopteryna
(zespół aminopterynowy)
2. Retinoidy (analogi wit. A): izotretinoina, acitretyna,
etretinat, beksaroten, tazaroten, megadawki wit. A (>10000
j.m./24h)
3. Hormony płciowe
Estrogeny – feminizacja płodów męskich, dz. karcinogenne
(nowotwory pochwy),
Analogi gonadotropin i gonadolibery/ klomifen/ mifepriston
Androgeny – danazol
Progestogeny: medroksyprogesteron, noretindron,
noretynodrel, norgestrel,
4. Talidomid
5. Disulfiram
6. Alkaloidy sporyszu (Coffecorn forte i mite)
7. Chinina (wg W; Isochin!)
9.   Jod 131 (radioaktywny)

Kategoria X

10. Wziewne anestetyki np. halotan
11. Mizoprostol
12. Inhibitory HMG – CoA (tzw. statyny) : lowastatyna,
simwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna
atorwastatyna
13. Benzfetamina
14. Bosentan
15. Kwas chenodezoksycholowy
16. Niektóre BDZ: estazolam, flurazepam, kwazepam,
temazepam, triazolam
17. Leflunomid
18. Ribawiryna

Kategoria X –
cd.

KATEGORIA
D

1.

Inne leki przeciwnowotworowe.

2.

Inne leki przeciwpadaczkowe np. fenytoina zespół
hytantoinowy, fenobarbital, prymidion, kwas walproinowy,
etosuksymid, fensuksymid, karbamazepina, parametadion,
trimetadion,

3.

Progestageny: hydroksyprogesteron (zaburzenia rozwojowe
dotyczące narządów płciowych)

4.

Inne leki przeciwmalaryczne

5.

Leki psychotropowe (lit, BZD, barbiturany, inne leki
uspokajające: bromki, leki antydepresyjne)

6.

NLPZ i inhibitory COX-2 (ale tylko w 3 trymestrze o/k
porodowo)

7.

Opioidy (ale tylko przewlekle i w dużych dawkach)

8.

Antagoniści opioidowi

9.

Kolchicyna

10. Penicylamina
11. Sulfasalazyna (tylko w terminie porodu)

KATEGORIA D –
c.d.

12. Doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), poch.

hydroksykumaryny i indandionu)

13. Spironolakton (w nadciśnieniu ciążowym)
14. Rezerpina (Brinerdin, Normatens, Raudiazin, Retiazid)
15. Amiodaron
16. Atenolol
17. Chemioterapeutyki: tetracykliny, ab. aminoglikozydowe

(amikacyna wg W, kanamycyna, tobramycyna wg W,
streptomycyna), sulfonamidy (tylko w terminie porodu),
worikonazol

18. Inhibitory konwertazy angiotensyny (w 2 i 3 trymestrze)
19. Antagoniści receptora AT

1

dla angiotensyny II (w 2 i 3

trymestrze)

20. Leki tyreostatyczne (tiamazol, karbimazol,

propylotiouracyl, )

21. Preparaty lecznicze i diagnostyczne zawierające jod

Leki przeciwnadciśnieniowe

w ciąży

Zmiany hemodynamiczne

• od 5 tygodnia ciąży  objętość krwi; pod koniec

ciąży zwiększa się o 50%;

  opór obwodowy
• o 10-20 uderzeń/min  spoczynkowa częstość

serca

• o 30-50%  objętość minutowa
  ciśnienie krwi w 2. trymestrze o ok. 15 mm Hg

i  w 3. trymestrze

• w czasie porodu wzrasta ciśnienie krwi i

objętość minutowa

• normalizacja powyższych parametrów następuje

przeciętnie po 1-3 dniach (max. 1 tygodniu)

Pre-existi

ng

hypertension





Pre-exis

ting hypertension

plus

superim

posed

gestational

hyperte

nsion

with proteinuria

Antenatally unclassifiable
hypertension

Konsensus

• Kryterium rozpoznania nadciśnienia tętniczego w

ciąży jest ciśnienie  140/90;

• Znacząco największe ryzyko niesie stan

przedrzucawkowy w porównaniu z innymi

postaciami nadciśnienia tętniczego w ciąży;

• Leczenia nadciśnienia tętniczego w ciąży nie

można prowadzić abstrahując od jego postaci;

• Leki z wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego

w ciąży są inne niż w leczeniu nadciśnienia

tętniczego u chorych nie będących w ciąży;

• W ciężkim stanie przedrzucawkowym/rzucawce

nie ma innego leczenia przyczynowego jak

zakończenie ciąży.

Problem 1

– Co robić w

łagodnym lub umiarkowanym

nadciśnieniu tętniczym (chronic

= pre-existing) (140-169 mmHg/

90-109 mm Hg)?

• ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego 150

mm Hg lub rozkurczowego 95 mm Hg, ale nie w

przypadkach choćby subklinicznych uszkodzeń

narządowych

• JNC 7/2003 leczyć od ciśnienia skurczowego 150-

160 mm Hg (?) lub rozkurczowego 100-110 mm Hg

(?), ale nie w przypadkach uszkodzeń narządowych

lub intensywnej terapii przeciwnadciśnieniowej

przed ciążą

• ENTIS/2007 leczyć od ciśnienia skurczowego > 160

mm Hg i rozkurczowego > 110 mm Hg

Problem 2

– Jaki lek zastosować

w łagodnym lub umiarkowanym

nadciśnieniu tętniczym (chronic

= pre-existing)?

• ESH/ESC/2007: metylodopa, labetalol,

antagoniści wapnia – pochodne

dihydropirydyny, (rzadziej) beta-adrenolityki

• JNC 7/2003: metylodopa, labetalol, beta-

adrenolityki (nie atenolol)

• ENTIS/2007: metylodopa, metoprolol,

propranolol, (di)hydralazyna, nifedipina

(raczej II/III trymestr), werapamil (raczej

II/III trymestr)

Kategorie FDA

Lek

Kategoria

Metylodopa

B

Labetalol

C

Metoprolol

C

Propranolol

C

Nifedipina

C

Werapamil

C

Dihydralazyna

C

Problem/nie-problem 3

– Co

robić w ciężkim nadciśnieniu

tętniczym (chronic = pre-

existing) (170 mm Hg/  110

mm Hg)?

• ESH/ESC/2007 hospitalizacja i zawsze leczyć

(bo leczyć już od 150/95 mm Hg)

• JNC 7/2003 zawsze intensywnie leczyć od

ciśnienia skurczowego >150-160 mm Hg (?)
lub rozkurczowego >100-110 mm Hg (?); 50%
ryzyko utraty ciąży i zagrożenie dla życia matki

• ENTIS/2007 zawsze leczyć od ciśnienia

skurczowego > 160 mm Hg i rozkurczowego >
110 mm Hg

Kategorie FDA

Lek

Kategoria

Metylodopa

B

Labetalol

C

Dihydralazyna

C

Nifedipina

C

Nimodipina

C

Nikardipina

C

Isradipina

C

Prazosyna

C

Urapidil

Nie zaleca się stosowania w ciąży poza

wskazaniami doraźnymi

Siarczan magnezu

C

Ketanseryna

?

Diazotan izosorbidu

C

Diazoksyd

?

Problem 4

– Co robić w

nadciśnieniu tętniczym

ciążowym (gestational)?

• ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia

skurczowego 140 mm Hg lub rozkurczowego
90 mm Hg (podobnie jeśli w przewlekłym
nadciśnieniu tętniczym występują choćby
subkliniczne uszkodzenia narządowe)

• JNC 7/2003 brak wskazówek
• ENTIS/2007 leczyć od ciśnienia

skurczowego > 160 mm Hg i rozkurczowego
> 110 mm Hg

Problem 5

– Co robić w stanie

przedrzucawkowym?

• ESH/ESC/2007 leczyć od ciśnienia

skurczowego 140 mm Hg lub rozkurczowego

90 mm Hg; nieskuteczna suplementacja

wapnia, oleje rybie, ASA w małych dawkach

• JNC 7/2003 brak wskazówek

• ENTIS/2007 brak wskazówek od jakich

wartości stosować farmakoterapię:

dihydralazyna, nifedipina, urapidil, labetalol,

beta-adrenolityki

Przegląd systematyczny

badań

–

stan przedrzucawkowy

Selection criteria

Randomised trials comparing
anticonvulsants with placebo or no
anticonvulsants or comparisons of
different anticonvulsants in women
with pre-eclampsia.

Przegląd systematyczny

badań –

– stan

przedrzucawkowy

Main results

There was more than a halving in the risk

of eclampsia associated with magnesium

sulphate: RR 0.41 (95% CI 0.29 to 0.58);

number needed to treat (NNT) 100 (95%

CI 50 to 100).

Magnesium sulphate was better than

phenytoin for reducing the risk of

eclampsia (RR 0.05, 95% CI 0.00 to 0.84)

Przegląd systematyczny

badań

–

stan przedrzucawkowy

Authors' conclusions

Magnesium sulphate more than halves the risk

of eclampsia, and probably reduces the risk of

maternal death. It does not improve outcome

for the baby, in the short term.

The evidence regarding the benefit-to-risk ratio

of magnesium sulphate prophylaxis in mild pre-

eclampsia remeins uncertain, and does not

justify its routine use for that purpose.

Problem 6

– Jaki lek zastosować

w stanach pilnych/nagłych

nadciśnienia tętniczego w ciąży?

• ESH/ESC/2007: labetalol i.v., metylodopa

p.o., nifedipina p.o., nitroprusydek sodu,
triazotan glicerolu, ALE nie
(di)hydralazynę;

• JNC 7/2003: brak wskazówek
• ENTIS/2007: (di)hydralazyna,

nityroprusydek sodu

Poradnictwo

teratologiczne

• Inne beta-

adrenolityki niż

labetalol,

metoprolol i

propranolol

• Inni antagoniści

wapnia niż

nifedipina i

werapamil

• Nie ma wskazań do inwazyjnej

diagnostyki, ani przerwania
ciąży. U noworodków (zwł.
wcześniaków): hipoglikemia,
hipotonia i zwolnienie
czynności serca (! atenolol D)

• Ekspozycja w 1. trymestrze

dokładne badanie USG. Nie
ma wskazań do inwazyjnej
diagnostyki, ani przerwania
ciąży.

Poradnictwo

teratologiczne

• ACE-I (II/III D)

• Sartany (II/III

D)

• Ekspozycja w 1. trymestrze

dokładne badanie USG, ECHO
serca płodu -?; późniejszy
okres ciąży – dokładne
badanie USG (ocena wód
płodowych i wielkości płodu) i
nie ma wskazań do inwazyjnej
diagnostyki, ani przerwania
ciąży.

• Jw.

Poradnictwo

teratologiczne

• Leki

moczopędne

• Sytuacja dość skomplikowana – zmiana

kategorii wg FDA

• Overview of randomised trials of

diuretics in pregnancy. R.Collins,

S.Yusuf, R. Peto BMJ 1985; 290: 17-23

(7000 pts)

• Hydrochlorotiazyd – B, chlortalidon – B,

indapamid – B; furosemid – C, torasemid

– B, spironolakton – brak, amilorid – B,

triamteren - B, mannitol - C

• Nie ma wskazań do inwazyjnej

diagnostyki, ani przerwania ciąży.

Poradnictwo

teratologiczne

• Nie ma wskazań

do inwazyjnej
diagnostyki, ani
przerwania ciąży

Klonidyna
Fenoksybenzamina
Inne alfa-adrenolityki niż

prazosyną

Rezerpina (D)
Moksonidyna, rilmenidyna
Minoksydyl

PADACZKA A CIĄŻA

Częstość napadów u kobiet w ciąży z padaczką:

- 24.1% zwiększenie częstości napadów
- 22.7% zmniejszenie częstości napadów
- 53.2% nie wpływa na częstość napadów

W Polsce Ogólnopolskie Centrum Padaczki dla Kobiet w
Ciąży (OCPK) – jego badania uzupełniają dane EURAP –
Europejski Rejestr Leków Przeciwpadaczkowych i Ciąży
(projekt realizowany przez Międzynarodową Ligę
Przeciwpadaczkową, zbiera informacje o ciążach kobiet z
padaczką leczonych lekami przeciwpadaczkowymi;
Polska uczestniczy w tym projekcie od 1999 roku:
www.epilepsy.pl/pl/ocpk.html)

PADACZKA A CIĄŻA cd.

Malformacje – 2-3% w populacji ogólnej, 3-6% u kobiet z
padaczką

Ryzyko malformacji zwiększa się wraz ze zwiększeniem
ilości leków przyjmowanych przez kobietę ciężarną

- 3% - 1 lek
- 5% - 2 leki
- 10% - 3 leki
- 20% - więcej niż 3 leki

PADACZKA A CIĄŻA

Antykoncepcja

- leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby

(karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina,
primidon lub fenobarbital) zmniejszają skuteczność
antykoncepcji hormonalnej (głównie
niskoestrogenowej - 50 mcg). Także topiramat może
zmniejszać stężenie etinyloestradiolu.

- kwas walproinowy, lamotrygina, gabapentyna nie

wchodzą w interakcje z doustna antykoncepcją
hormonalną.

PADACZKA A CIĄŻA cd.

•Poradnictwo przed zajściem w ciążę i planowanie ciąży
•NIE PRZERYWAĆ LECZENIA PO POTWIERDZENIU CIĄŻY
•Wybór leku dostosowany do typu napadów
•Monoterapia i stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
terapeutycznej

• Unikać skoków stężenia leków w osoczu (stosować liczne
dawki podzielone, preparaty o przedłużonym uwalnianiu)

•Suplementacja kwasem foliowym 3 miesiące przed zajściem
w ciążę i kontynuowana w trakcie ciąży

•Zmiana leków przeciwpadaczkowych tylko gdy jest to
konieczne

• Przy przyjmowaniu przez kobietę ciężarną leków
indukujących enzymy cytochromu P450 i powodujących
obniżenie stężenia witaminy K w surowicy (karbamazepina,
okskarbazepina, fenytoina, primidon lub fenobarbital) podać
witaminę K przez ostatni miesiąc ciąży (10 mg/dobę),
następnie jednorazowo noworodkom 1 mg/dobę im.

•Większe gdy: wysokie dawki leku, duże
jego stężenie szczytowe, politerapia

•Najbardziej prawdopodobna teoria
wieloczynnikowa

•Związane prawdopodobnie z działaniem
epoksydów (PHT, CBZ)

•VPA i CBZ są antagonistami kw
foliowego; CBZ, PHT, PB upośledzają jego
wchłanianie

Ryzyko teratogenności

•Stwierdzano zaburzenia w EEG w
okresie pokwitania

•Niewielkiego stopnia spadek IQ

•Wady cewy nerwowej, twarzoczaszki,
sercowo – naczyniowe, krwotoki
wewnątrzczaszkowe, hipoplazje
palców

Odległy wpływ na potomstwo

ZASADY

STOSOWANIA

LEKÓW U DZIECI

1.

Zastanów się czy farmakoterapia jest potrzebna

 
-    większość chorób w wieku dziecięcym to ostre
samoograniczające się
schorzenia:
wg danych amerykańskich w ciągu pierwszych 6 lat życia
przeciętne dziecko przechodzi :
17 lżejszych przeziębień,
7 ciężkich,
3 infekcje ucha,
6 innych infekcji dróg oddechowych,
2 choroby z biegunką i
2 choroby skórne, czyli choruje 6 razy na rok:
 

- większe zainteresowanie rodziców naturalnymi metodami
leczenia
(cebula, czosnek, maliny, lipa, szałwia, rumianek).
 

ZASADY STOSOWANIA

LEKÓW U DZIECI

2.

Jeżeli należy zastosować farmakoterapię, pamiętaj o

właściwym
wyborze leku i jego postaci.
 
- u dzieci unikamy stosowania :
chloramfenikolu (niemowlęta),
sulfonamidów (niemowlęta),
tetracyklin,
fluorowanych chinolonów,
salicylanów,
leków na skórę (niemowlęta),
silnie działających leków steroidowych na skórę
 

- postać tzw. pediatryczna najbardziej preferowana jest droga
doustna
(nie doodbytnicza) i do 5 r.ż. powinny być stosowane leki w
postaci płynnej
(syropy, zawiesiny) ew. w postaci kapsułek, z których
substancja aktywna może
być wysypana i podana z pokarmami.
 

ZASADY STOSOWANIA

LEKÓW U DZIECI

3.

   U dzieci obowiązuje indywidualny dobór dawkowania.

 
wzór Dubois SA(cm

2

) = wt

0,425

x ht

0,725

x 71,84

wzór Lowa SA (m

2

) = k x √wt

2

; k = 0,1 (dziecko) lub 0,103 (noworodek)

3

4.

Zachowaj realizm przy zalecaniu schematu dawkowania,

pamiętaj o bardzo słabym compliance wśród dzieci.

zalecenia 1 x 24 h przestrzega prawie 100%
zalecenia 4 x 24 h przestrzega zaledwie 25%
compliance poprawia się jeżeli lek ma być przyjmowany łącznie z

posiłkami,

bardzo pogarsza jeżeli ma być przyjmowany w szkole
Leki, których nie należy łączyć z posiłkami: izoniazyd, rifampicyna,

penicyliny.

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Zmieniona reakcja na leki jest
uwarunkowana u noworodków i dzieci
przede wszystkim zmianami w
farmakokinetyce leków, a nie zmieniona
odpowiedzią tkankową.

wchłania
nie

metaboli
zm

dystrybu
cja

eliminacj
a

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

WCHŁANIANIE



z przewodu

pokarmowego

pH

6-8 po urodzeniu stopniowo
obniża się i osiąga wartość 1-
3 ok. 3 r.ż.

 

opróżnianie żołądka

 

zwolnione do 6-8- mc.ż.

 

perystaltyka jelit

 

u niemowląt uzależniona

ściśle od pór karmienia

BD

zależna od wydolności
wątroby, a więc u niemowląt
może być większa, a u
starszych dzieci mniejsza

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

U

niemowląt leki podawane na skórę wchłaniają

się i
dają ogólnoustrojowe działania niepożądane :
Kortykosteroidy, kwas borowy, roztwory aniliny,
aminoglikozydy, salicylany, jod, etanol,
heksachlorofen, naftalina
 

WCHŁANIANI
E



z odbytnicy

Droga p. r. nie powinna być drogą z wyboru
stosowania leków u dzieci.
Wskazaniem do jej wyboru jest wystąpienie drgawek
czy wymiotów.



ze skóry

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

DYSTRYBUCJ
A



przestrzenie

płynowe

 

TBW

woda
wewn

.

woda
zewn.

tk.
tłuszczowa

wcześni
ak

 

85%

33% 

50% 

3%

 

noworod
ek

75% 

30%

 

45%

 

12%

dorosły

 

60%

 

40%

20%

 

 18%

w konsekwencji leki rozpuszczalne w wodzie trzeba podawać
w większych dawkach dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych,
a leki lipofilne w mniejszych.

DYSTRYBUCJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Różnice ilościowe (mniejsza ilość) i jakościowe (mniejsze
powinowactwo),
w konsekwencji większa frakcja wolna.
Wiązanie z białkami na poziomie osoby dorosłej jest
osiągnięte ok. 12 – 14 m. ż.



białka transportujące leki we krwi



u noworodków mniej szczelna jest bariera krew – mózg

ELIMINACJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI



biotransformacja w wątrobie

U niemowląt występuje fizjologiczna niedojrzałość
mechanizmów biotransformacji w wątrobie.
Najbardziej opóźniony jest rozwój układów
enzymatycznych oksydacyjnych i sprzęgających.
Pełną dojrzałość układy enzymatyczne wątroby
osiągają ok. 1 roku życia.
 
1 – 4 r.ż. bardzo sprawna biotransformacja leków w
wątrobie związana z dużą masa wątroby w
stosunku do masy ciała.



wydalanie przez nerki

GFR normalizuje się ok. 3 – 6 m-c.ż.,
funkcje cewkowe nieco później.

 

                                     

CO WIEMY O WYDZIELANIU

LEKÓW Z MLEKIEM

(przechodzenie leków do mleka

kobiecego)

1. Większość leków jest wydzielana z mlekiem

kobiety karmiącej,

ale przeważnie w małych ilościach (ok. 1%).
 
2.  Lepiej wydzielają się do mleka leki zasadowe i

lipofilne

(w pokarmie jest więcej tłuszczu).
 
3.  Wydzielaniu leków z mlekiem sprzyjają zaburzenia

ich eliminacji

podstawowymi drogami.
 
4. Najmniejsze stężenie leków w mleku uzyskuje się

podając

je w dużych odstępach z okresami karmienia,
np. tuż po karmieniu lub przed dłuższą przerwą

nocną.

 
5. Leki przeciwwskazane w okresie karmienia
(wg WHO) :
hamujące laktacje :

- bromokryptyna

- doustne środki antykoncepcyjne,

- hormony płciowe

- diuretyki pętlowe

- witamina B6.

CO WIEMY O WYDZIELANIU

LEKÓW Z MLEKIEM

(przechodzenie leków do mleka

kobiecego)

 

                               

PRZECHODZENIE

LEKÓW DO MLEKA

 
1.   Stężenie leku w osoczu noworodka poniżej 10% stężenia w
osoczu matki
Leki bezpieczne dla noworodka.

2.   Stężenie leku w osoczu noworodka pomiędzy 10 – 50%
stężenia w osoczu matki.

3.   Stężenie leku w osoczu noworodka może być równe
stężeniu w osoczu matki lub je przewyższać (rzadko).
Lek może być niebezpieczny dla noworodka.

4.   Leki przeciwwskazane w okresie karmienia mogą być
toksyczne dla noworodka.

5.   Leki przeciwwskazane u noworodków, u których występuje
(lub spodziewamy się, że może występować) niedobór
dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
 

PRZECHODZENIE LEKÓW DO MLEKA

PROBLEMY FARMAKOTERAPII W

RÓŻNYCH GRUPACH WIEKOWYCH

1. MIESIĄC ŻYCIA

 
-  zmieniona, nieprzewidywalna farmakokinetyka
leków;
leczenie wcześniaka i noworodka powinno być
prowadzone w
warunkach terapii monitorowanej:
-  problem z drogą podania leków;
-  przechodzenie leków do mleka u kobiet w okresie
karmienia
piersią.

1. ROK ŻYCIA

-  -   zmieniona, nieprzewidywalna farmakokinetyka
leków;
-      dobór dawki
-  -   przechodzenie leków do mleka u kobiet w
okresie karmienia
piersią.

PROBLEMY FARMAKOTERAPII W

RÓŻNYCH GRUPACH WIEKOWYCH

DO 6 ROKU ŻYCIA

-  częste nawracające choroby zakaźne
-  compliance: dziecko nie ma motywacji
do
przyjmowania leków
-  dobór dawki
-  przypadkowe zatrucia i pakowanie
sobie leków do
różnych otworów

DZIECI STARSZE/MŁODZIEŻ

-  -   compliance : negowanie choroby
-  -   uzależnienia od substancji
psychoaktywnych;
-  -   próby samobójcze (2. leki
przeciwhistaminowe,
3. BZD; 6. kwas acetylosalicylowy.

PADACZKA A KARMIENIE PIERSIĄ

Lek przeciwpadaczkowy

Przechodzenie do

mleka (%)

Kwas walproinowy
Fenytoina
Karbamazepina
Fenobarbital
Primidon
Lamotrygina
Topiramat
Lewetiracetam
Okskarbazepina
Zonisamid

<10

20
40
50
80
61
86

80

41-57

Dziękuję za

Dziękuję za

uwagę!

uwagę!

Kategorie leków pod względem
(nie)bezpieczeństwa stosowania w ciąży wg
FDA

Kategoria A

Leki, które były przyjmowane przez wiele kobiet w pierwszym i późniejszych trymestrach ciąży lub przez kobiety w
wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie przeprowadzone badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu
częstości występowania wad wrodzonych u płodu ani nie obserwowano żadnych innych bezpośrednich czy
pośrednich szkodliwych działań dla płodu.
Leki kategorii A mogą być stosowane w ciąży
 

Kategoria B

Leki które
1/ były przyjmowane przez wiele kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym i prawidłowo metodologicznie
przeprowadzone badania epidemiologiczne nie ujawniły szkodliwości dla przebiegu ciąży u człowieka, ale badania
przedkliniczne wskazują na pewne zagrożenia ich stosowania , lub
2/ brak jest wystarczających danych, aby z cała pewnością określić bezpieczeństwo ich stosowania ich stosowania.
Leki kategorii B mogą być stosowane w ciąży, ale należy zachować szczególne środki ostrożności, bo choć
zagrożenie jest mało prawdopodobne, to jednak możliwe.
 

Kategoria C

Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań
epidemiologicznych a
1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub
2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono
Leki kategorii C mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyści dla matki przeważają
nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

 

Kategoria D

Leki, dla których brak jest odpowiednio liczebnych, prawidłowo metodologicznie przeprowadzonych badań
epidemiologicznych a
1/ badania przedkliniczne wskazują na zagrożenie przy ich stosowaniu , lub
2/ badań przedklinicznych nie przeprowadzono
Leki kategorii D mogą być stosowane tylko w przypadkach, gdy brak jest bezpieczniejszej alternatywy.
 

Kategoria X

Leki które powodują tak znaczny wzrost ryzyka wystąpienia nieodwracalnych uszkodzeń płodu, że nie wolno ich
stosować u kobiet w ciąży lub jeżeli zachodzi prawdopodobieństwo że są w ciąży.
Nie dopuszcza się stosowania leków kategorii X w ciąży.