Farmakologia mięśni

gładkich

Nauka o lekach

• kurczących

(spastica)

• rozkurczających

(spasmolytica)

mięśnie gładkie

Ze wzlędu na efekt farmakodynamiczny leki
te można podzielić na:

•

Leki kurczące

Leki kurczące

(spastyki)

(spastyki)

•

Leki rozkurczające

Leki rozkurczające

(spasmolityki)

(spasmolityki)

Ze względu na miejsce działania spastyki i

Ze względu na miejsce działania spastyki i

spazmolityki można podzielić na

spazmolityki można podzielić na

•

Leki działające miotropowo

Leki działające miotropowo

(działanie

(działanie

wewnątrz komórki mięśnia)

wewnątrz komórki mięśnia)

•

Leki działające receptorowo

Leki działające receptorowo

(na

(na

receptory błonowe)

receptory błonowe)

•

Leki działające na kanały jonowe

Leki działające na kanały jonowe

Podziały leków wpływających na

mięśnie gładkie

Najczęściej grupy leków wykazują

Najczęściej grupy leków wykazują

pewną selektywność narządową w

pewną selektywność narządową w

działaniu na mięśnie gładkie.

działaniu na mięśnie gładkie.

Wyróżniamy leki działajace na mięśnie

Wyróżniamy leki działajace na mięśnie

gładkie:

gładkie:

•

przewodu pokarmowego i dróg

przewodu pokarmowego i dróg

moczowych,

moczowych,

•

oskrzeli,

oskrzeli,

•

naczyń krwionośnych,

naczyń krwionośnych,

•

macicy,

macicy,

•

oka

oka

Metyloksantyny

kofeina

teofilina

teobromina

aminofilina,

proksyfilina

Leki spazmolityczne o działaniu pozareceptorowym

Blokery

kanałów wapniowych

Nifedypina

Amlodipina

Diltiazem

Werapamil

Azotyny i azotany

Nitrogliceryna

Azotyn sodowy

Azotyn amylu

Czteroazotan

pentaerytrytolu

Diazotan izosorbitolu

Leki
papawerynopodobne

papaweryna

drotaweryna

Aktywatory kanałów

potasowych

minoksidil, cromokalim

• Leki te są pochodnymi izochinoliny.

• Papaweryna jest alkaloidem
pochodzenia
naturalnego obecnym w opium
uzyskiwanym z
soku makówek.

• Drotaweryna jest syntetyczną
pochodną papaweryny.

Leki papawerynopodobne

Papaweryna

Papaweryna

Drotaweryna

Drotaweryna

Mechanizm działania:

Mechanizm działania spazmolitycznego tych
leków jest złożony:

• częściowo miotropowy związany z
wpływem na aktywność fosfodiesterazy,

• a po części wynikający z oddziaływania na
błonowe kanały wapniowe.

Leki te
1

. hamują aktywność fosfodiesterazy (silniej

niż metyloksantyny) co
wywołuje wzrost stężenia cAMP w
mięśniach gładkich i urucha-
mia reakcję rozkurczową
2. częściowo blokują kanały wapniowe

Leki papawerynopodobne

Działanie:

•

W doświadczeniach in vitro papaweryna i jej

pochodne rozkurczają mięśnie gładkie
wszystkich narządów.

•

W dawkach terapeutycznych rozkurczają

głównie mięśnie przewodu pokarmowego,
dróg żółciowych i pęcherza moczowego.

•

Papaweryna podana dożylnie rozkurcza duże

naczynia krwionośne oraz wpływa także na serce
wydłużając okres refrakcji i zwalniając przewodzenie
w układzie bodźcoprzewodzącym.

•

Drotaweryna działa nieco silniej

spazmolitycznie

Zastosowanie leków
papawerynopodobnych

Stany skurczowe

•

przewodu pokarmowego,

• dróg żółciowych

• pęcherza moczowego i dróg
moczowych,

zwłaszcza podczas ostrych

kolek.

Metyloksantyny

naturalne:

teofilina, kofeina,
teobromina

półsyntetyczne i syntetyczne:

aminofilina, proksyfilina,
diprofilina,

Metyloksantyny to leki wykazujące wiele działań

farmakologicznych, z których obecnie

najczęściej wykorzystuje się efekt

spazmolityczny

Mechanizm działania:

Działanie spasmolityczne metyloksantym związane jest
z hamującym wpływem na aktywność cAMP-
fosfodiesterazy oraz cGMP-fosfodiesterazy.

Prowadzi to do wzrostu stężeń obu cyklicznych
nukleotydów i reakcji rozkurczowej.

W reakcji tej może mieć także udział zdolność
blokowania przez te leki receptorów adenozynowych
typu A1

Receptory te pobudzane przez adenozynę inicjują skurcz
mięśni oskrzeli i niektórych naczyń krwionośnych, natomiast w
mózgu odpowiadają za niektóre reakcje depresyjne.
(Drugi typ receptora adenynozynowego - A2 , na który
metyloksantyny nie działają, inicjuje reakcję rozkurczu naczyń
krwionośnych.)

Metyloksantyny prowadzą także do uwolnienia
endogennych katecholamin.

Metyloksantyny

Metyloksantyny

Działanie:

• Spazmolityczne działanie metyloksantyn
dotyczy przede wszystkim mięśniówki oskrzeli
oraz niektórych naczyń tętniczych.

• Działanie broncholityczne jest obecnie
najczęściej wykorzystanym efektem tej grupy
leków.

• Najbardziej selektywne działanie
broncholityczne wykazuje teofilina i jej
pochodna aminofilina .

Zastosowanie:

Teofilina znajduje głównie zastosowanie
w leczeniu astmy

Inne efekty działania metyloksantyn to :

• stymulujący wpływ na OUN 

(poprawa samopoczucia, zniesienie
zmęczenia i senności, przyśpieszenie
czasu reakcji, stymulacja ośrodków
podkorowych w tym
naczynioruchowego, oddechowego
efekt analeptyczny)

• działanie pobudzające mięsień
sercowy 

wzrost liczby uderzeń siły

skurczu, co wywołuje wzrost ciśnienia
tętniczego

• działanie moczopędne

 złożone z

efektów rozszerzenia tętniczek
kłębuszkowych (efekt główny) i
kanalikowego hamowania resorbcji sodu
i wody

Azotyny i organiczne

azotany

Azotyn sodowy Nitrogliceryna
Azotyn amylu

oraz leki o

przedłużonym
działaniu

Czteroazotan
pentaerytrytolu
Diazotan izosorbitolu

Leki te wykorzystywane są jako leki
rozkurczające naczynia krwionośne

(wazodilatacja)

głównie w medycynie

człowieka

Azotyny i organiczne

azotany

Mechanizm działania:

• Azotyny i organiczne azotany po przejściu do
wnętrza komórki mięśnia gładkiego odłączają jon
azotynowy NO

2

-

.

W przypadku organicznych azotanów w reakcji tej
biorą związki zawierające grupy tiolowe.

• Z jonu azotynowego na drodze konwersji powstaje
tlenek azotu NO, który następnie tworzy aktywne
związki nitrozotiolowe (R-SNO).

• Związki te oraz NO mają zdolność aktywacji
cyklazy adenylowej, co wywołuje wzrost stężenia
cGMP w mięśniu gładkim i uruchamia reakcję
rozkurczową poprzez bezpośredni wpływ na białka
skurczowe i na kinazy ograniczające wzrost stężenia
jonów wapnia.

Azotyny i organiczne

azotany

Działanie:

• W izolowanych układach

doświadczalnych można wykazać
rozkurczający wpływ azotynów i
organicznych azotanów na mięśniówkę
gładką wszystkich narządów.

• W lecznictwie wykorzystuje się ich

wpływ na mięśniówkę gładką naczyń
krwionośnych

• W mniejszych dawkach rozszerzają

one duże żyły wywołując spadek
ciśnienia żylnego.

• Zmniejsza to obciążenie wstępne

serca oraz jego objętość minutową i
prowadzi do spadku zużycia tlenu.

• W dawkach wyższych rozkurczają

także mięśnie tętniczek prowadząc do
spadku ciśnienia tętniczego, co
dodatkowo odciąża m. sercowy.

• W sercu z obszarami niedotlenienia

istotnie rozszerzają wieńcowe i
naczynia kolateralne usprawniając
krążenie w tych obszarach.

• Mają zdolność przerywania silnych

skurczów naczyń wieńcowych
występujących w niektórych typach
dusznicy, co likwiduje napad bólu .

Azotyny i organiczne

azotany

Zastosowanie:

Zastosowanie:

Specyficzne działanie wazodilatacyjne

Specyficzne działanie wazodilatacyjne

prowadzące do istotnego odciążenia

prowadzące do istotnego odciążenia

mięśnia sercowego jest przyczyną

mięśnia sercowego jest przyczyną

wykorzystania tych środków:

wykorzystania tych środków:

•

w zapobieganiu i w leczeniu dusznicy

w zapobieganiu i w leczeniu dusznicy

bolesnej

bolesnej

•

w leczeniu pacjentów z różnymi typami

w leczeniu pacjentów z różnymi typami

niedomóg sercowych

niedomóg sercowych

•

Azotyn amylu jako środek wziewny był

Azotyn amylu jako środek wziewny był

stosowany w leczeniu astmy

stosowany w leczeniu astmy

Mechanizm działania:

•

Leki te blokują potencjało-zależny

kanał wapniowy typu L znajdujący się
głównie w mięśniach gładkich naczyń
krwionośnych i mięśniu sercowym.

• Kanał ten zostaje otwarty dla jonów
wapnia podczas depolaryzacji błony
komórkowej.

• Blokery hamują efekt rozwarcia
kanału.

Leki blokujące kanał wapniowy

nifedypina amlodipina

diltiazem werapamil

•

Werapamil

wykazuje stosunkowo

dużą selektywność w stosunku do
kanałów mięśnia sercowego

•

Nifedypina

i jej pochodna

(

amlodipina

) działają głównie na

kanały mięśni gładkich naczyń

•

Diltiazem

wykazuje zarówno

działanie nasercowe jak i
naczyniowe.

• Działanie leków blokujących kanały
wapniowe prowadzi do zmniejszenia
stężenia wolnych jonów wapniowych w
mięśniach 

zmniejsza ich napięcie lub

siłę skurczu oraz pobudliwość.

•

Leki te nie działają na drugi typ

kanałów wapniowych  zależnych od

wymiany sód-wapń.

Leki blokujące kanał wapniowy

Działanie:

•

Spazmolityczny wpływ na mięśniówkę naczyń

obwodowych wywołuje obniżenie się ciśnienia
tętniczego krwi i zmniejszenie

tzw. obciążenia

końcowego serca.

• Rozszerzeniu ulegają także naczynia
wieńcowe, co jest istotne w postępowaniu
przeciwdusznicowym.

• Bezpośredni wpływ leków blokujących kanały
wapniowe na mięsień sercowy wywołuje spadek
jego kurczliwości i pobudliwości oraz zwolnienie
przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Zastosowanie:

Ze względu na działanie

wazodilatacyjne
leki te stosuje się m. in.

• w terapii pierwotnego i wtórnego
nadciśnienia

• w terapii dusznicy bolesnej,

• ze względu na działanie nasercowe
stosowane są w leczeniu arytmii

LEKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE GŁADKIE

PRZEWODU POKARMOWEGO

rodzaj

działania

mechaniz

m

działania

grupa

farmakolo-

giczna

przykłady

leków

zastosowa

nie

działające

receptorow

o

blokowanie

receptora
M

parasympat

y-kolityki

atropina i

poch.

glikopyrol

at

adyfenina,

oksyfenoniu

m

bóle
skurczowe
(kolki)

pobudzeni
e

receptorów
opioidowyc
h
()

niektóre

leki

opioidowe

loperamid

difenoksylat

nadmierna
perystaltyk
a (silne,
długo-
trwałe
biegunki)

działające

miotropow

o

hamowanie

PDE i

blokowanie

kanału Ca

leki

papaweryn

o-podobne

papaweryn

a

drotawery

na

bóle
skurczowe
(kolki)

rodzaj

działania

mechanizm

działania

grupa

farmakolo

-giczna-

przykłady

leków

zastosowani

e

działające

receptoro

wo

pobudzenie

receptora

M

pobudzenie

receptora

motulinowe

go

parasympa

-

tykomimet

yki

antybiotyk

makrolido

wy

karbachol

betanechol

erytromycy

na

atoniczne

stany

przewodu

pokarmowe

go

pooperacyj

na atonia

jelit

blokada

receptora D

2

leki
blokujące
receptor D

2

metoklopra

mid

domperidon

pobudzenie

ru-chów

żołądka

(diagnostycz

ne podanie

kontra-stu,

sondowanie

jelit itp.)

LEKI KURCZĄCE MIĘŚNIE GŁADKIE

PRZEWODU POKARMOWEGO

rodzaj

działania

mechanizm

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowa

nie

działające

receptorow

o -

bezpośredn

io

blokada

receptora

1

1-

antagoniści

prazosyna

nadciśnien

ie

pobudzenie

receptora 

pobudzenie

receptora

α2

niektóre -

adrenomim

e-tyki

klonidyna

bufenina

bametan

Stany

skurczowe

naczyń

obwodowych

nadciśnieni

e

działające

na

receptory

pośrednio

przez

zmniejszen

ie stężenia

mediatora

spadek

stężenia

NA w

synapsie

sympatykoli

-tyki

rezerpina

guanetydy

dna

metylodop

a

nadciśnien
ie

brak

mediatora

dla

receptora

angiotensy

no-wego

(AT1)

leki

hamujące

konwersję

angiotensy

ny I

kaptopryl

enalapril

benazepril

nadciśnien
ie

LEKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE GŁADKIE

NACZYŃ KRWIOŚNYCH (wazodilatatory)

Tabela 2a (cd)

LEKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE

GŁADKIE NACZYŃ KRWIOŚNYCH

(wazodilatatory)

rodzaj

działania

mechaniz

m

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowa

nie

działające

kanałowo

blokada

kanałów

wapniowyc

h

blokery

kanałów

wapniowych

nifedypina

amlodipina

nadciśnien

ie, choroby

naczyń

aktywacja

kanałów

potasowyc

h

aktywatory

kanałów

potasowych

kromokalim nadciśnien

ie,

Działająco
miotropow
o

hamowani

e

PDE

metyloksant

yny

pentoksyfil

ina

nadciśnien
ie,

generowa

nie

NO,

azotyny i

orga-niczne

azotany

azotyn

sodowy,

nitroglicer

yna

choroba

wieńcowa

rodzaj

działania

mechaniz

m

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowa

nie

działające

receptorow

o

pobudzeni

e

receptora

 1

alfa1-

agoniści

katechola

minyfenyle

fryna,

metaramin

ol,

nafazolina

ostre i

prze-

wlekłe

stany

podciśnien

ia,

lokalna

anem-zacja

tkanki

pobudzeni

e

receptora

angiotensy

-nowego

AT1

angiotensy

na

obecnie

nie

stosowana

LEKI KURCZĄCE MIĘŚNIE GŁADKIE

NACZYŃ KRWIOŚNYCH

rodzaj

działania

mechanizm

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowan

ie

działające

receptoro

wo

pobudzenie

receptora

2

2

-

-

adrenomi-

metyki

salbutamol,

terbutalina,

fenoterol

spastyczn

e stany

oskrzeli,

astma

blokada

receptora M

parasympa

ty-kolityki

iprapropiu

m

blokada

receptorów

H

1

blokada

receptora

dla

leukotrienó

w

antagoniśc

i H

1

Antagoniści

receptora dla

leukotrienów

ketotifen,

cetyrizyna

zileuton

działające

miotropo

wo

-------------

----

leki

blokujące

syntezę

leukotrien

ów

hamowanie

PDE

----------------

--

hamowanie

aktywności

enzymów

metylo-
ksantyny
---------------
--
Antagoniś
ci syntezy
leukotrien
ów

teofilina,

aminofilina

----------------

-

zafirlukast,
montelukas
t
glukokortyk
osterydy

LEKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE OSKRZELI

rodzaj

działania

mechanizm

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowa

nie

działające

receptoro

wo

pobudzenie

receptora 

2

(wzrost

cAMP)

2-adre-

nomimetyki

izoksupryn

a

fenoterol

zapobiega

nie

przedwcze

sne-mu

porodowi

blokowanie

receptora

M

parasympat

yko-lityki

atropina

bóle

skurczowe

(kobiety)

działające

miotropow

o

hamowanie

PDE i

blokowanie

kanału Ca

leki

papaweryno

-podobne

papaweryn

a

drotaweryn

a

LEKI ROZKURCZAJĄCE MIĘŚNIE

GŁADKIE MACICY (tokolityki)

rodzaj

działania

mechanizm

działania

grupa

farma-

kologiczna

przykłady

leków

zastosowan

ie

działające

receptoro

wo

pobudzenie

receptora

oksytocyno-

wego (OT)

(endogenny

oktapeptyd)

oksytocyna

inicjacja

poro-du i

laktacji,

przyśpiesze

-nie

inwolucji

macicy

pobudzenie

receptorów

dla

prostaglan

dyn

prostaglan-

dyny

PGE i PGF

2

alfa

PGE i PGF

2

alfa

i ich

analogi

kloprosten

ol

tiaprost

inicjacja

poro-du

lub aborcji,

synchroniz

acja cyklu

blokada

receptora 

-

adrenolityki

propranolo

l, karazolol

przyśpiesze

nie

inwolucji

działające

miotropo

we

?

(alkaloidy

sporyszu)

ergometry

na,

krwawienia

poporodow

e, atonie

LEKI KURCZĄCE MIĘŚNIE GŁADKIE

MACICY (ekboliki)

Rola śródbłonka naczyniowego w regulacji

funkcji

mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Komórki śródbłonka produkują i wydzielają
substancje wpływające istotnie na stan
napięcia mięśni gładkich naczyń
krwionośnych.

Do najważniejszych czynników
wydzielanych przez endotelium należą:

tlenek azotu, prostacyklina, i endotelina

• jest syntetyzowany w komórkach
śródbłonka
z L- argininy i O

2

przez syntazę NO

uaktyw-
nianą przez Ca-kalmodulinę

• po przejściu do komórki m. gładkiego
NO
aktywuje guanylocyklazę i powoduje
wzrost
cGMP, co prowadzi to do rozkurczu
mięśnia

• pobudzenie syntezy NO w komórkach
śród-
błonka może być wywołane przez
takie
wazodilatacyjne czynniki jak
acetylocholina ,
bradykinina, serotonina czy substancja
P,
które oddziałują poprzez swoiste dla
siebie
receptory zlokalizowane na błonach
tych
komórek

Inne ważne funkcje fizjologiczne
NO:

• udział w przekaźnictwie
nerwowym w
OUN (procesy pamięci, widzenia,
czucia
bólu) i lokalnie na obwodzie,

• zapobieganie agregacji i adhezji
płytek
krwi,

• bójcza rola w makrofagach i
neutrofilach

Tlenek azotu (NO)

Komórka
śródbłonka

Komórka
mięśnia
gładkieg
o

.

Prostacyklina

jest eikozanoidem (prostanoidem)

wydzielanym przez śródblonek naczyń

Prostacyklina

• rozszerza naczynia krwionośne (działanie wazodilatacyjne)
poprzez
pobudzenie specyficznego receptora IP umiejscowionego w
mięśniach gładkich naczyń krwionośnych (reakcja ma
głównie
znaczenie lokalne)

• hamuje agregację płytek krwi,

• stymuluje natriurezę w kanalikach nerkowych

i uwalnianie

reniny

Prostacyklina (PGI

2

)

Przeciwnie do prostacykliny działa podukowany głównie przez
płytki krwi

tromboksan

(TXA

2

),

który:

• zwęża naczynia krwionośne poprzez pobudzenie
specyficznego receptora TP umiejscowionego w mięśniach
gładkich naczyń krwionośnych

• pobudza agregację płytek krwi

• Endotelina jest peptydem zwężającym
światło naczyń, o stosunkowo długim
działaniu.

• Działa lokalnie, gdyż nie jest uwalniana
do krążenia.

• Działa kurcząco na m. gładkie naczyń
przez specyficzny receptor ETA.

•

Drugi receptor dla endoteliny ETB

uruchamia syntezę prostaglandyn, co
może wywołać lokalnie rozszerzenie
naczyń.

Endotelina

Rola endoteliny nie jest dobrze znana,

wiadomo jednak że:

•

bierze udział w spastycznych stanach

naczyń
mózgu i nerek.

• jej wytwarzanie wzrasta w okresie
ciąży,

• bierze udział w patogenezie rzucawki
okołoporodowej,

• jest ważna dla produkcji
tyreoglobuliny.