Choroby genetyczne
spowodowane mutacją
punktową

Małgorzata Łupińska

Choroby wynikające z dziedziczenia
pojedynczych, zmutowanych alleli -
genopatie



Choroby związane z przemianami
aminokwasów aromatycznych



Choroby krwi



Choroby związane z przemianami
cukrów



Choroby związane z zaburzeniami
funkcji OUN



Inne

Choroby związane z
przemianami aminokwasów
aromatycznych:

-

Fenyloketonuria

-

Alkaptonuria

-

Albinizm

Fenyloketonuria



Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną spowodowana

mutacją, położonego na

chromosomie

12

genu

PAH

kodującego

enzym

hydroksylazę fenyloalaninową

. Choroba

dziedziczy się w

sposób autosomalny recesywny

Mutacja

powoduje upośledzenie aktywności enzymatycznej PAH,

który katalizuje przekształcanie w organizmie aminokwasu

fenyloalaniny w inny aminokwas

tyrozynę

. We krwi dziecka

chorego na fenyloketonurię zaczyna gromadzić się

fenyloalanina i produkty jej metabolizmu, przy względnym

niedoborze tyrozyny. Na skutek tego po pewnym czasie i

przy braku odpowiedniego leczenia może dojść do

uszkodzenia

mózgu

.



Objawami nieleczonej choroby są: znacznego stopnia

upośledzenie rozwoju umysłowego

i motorycznego. Niedobór

melaniny

jest przyczyną występowania jasnej karnacji skóry,

jasnych włosów i niebieskich tęczówek. Poza tym mogą

występować napady drgawkowe (

padaczka

), hipotonia

mięśniowa, zaburzenia chodu, postawy, zesztywnienie

stawów. Do obrazu chorobowego dołącza charakterystyczny

"mysi" zapach oraz częste występowanie wysypek.

Fenyloketonuria



Przy wczesnym rozpoznaniu choroby (najlepiej zaraz po urodzeniu) i

odpowiednim leczeniu można zapobiec wystąpieniu objawów

choroby, dlatego w trzecim dniu po urodzeniu do 1998 roku

wszystkim noworodkom wykonywano to

test Guthriego

, teraz

stosuje się badanie kolorymetryczne, umożliwiający bardziej

precyzyjne oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Inna metodą

stosowaną niekiedy w diagnostyce fenyloketonurii jest badanie

metabolitów fenyloalaniny w moczu. Należy pamiętać, że

zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi może nie pojawić się

przed 3 dniem życia oraz że u wcześniaków stwierdza się

występowanie wyników fałszywie dodatnich (ze względu na

niedojrzałość układów enzymatycznych).



U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od urodzenia

wprowadza się odpowiednią

dietę

eliminacyjną

niskofenyloalaninową. Należy ograniczyć zawartość fenyloalaniny w

pokarmach i zastąpić ją tyrozyną (hydrolizaty kazeiny). Ponieważ

większość białek ma w swym składzie znaczną zawartość

fenyloalaniny jest to dieta niskobiałkowa z dużą ilością tyrozyny.

Powoduje to uniknięcie wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi i co

za tym idzie, wyeliminowanie jej szkodliwego wpływu fenyloalaniny

na tkankę mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu diety

dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, z drugiej strony nie

wprowadzenie lub zbyt późne wprowadzenie leczenia prowadzi do

nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Fenyloketonuria



U chorego dziecka najpóźniej w ciągu 2 tygodni od

urodzenia wprowadza się odpowiednią

dietę

eliminacyjną niskofenyloalaninową. Należy

ograniczyć zawartość fenyloalaniny w pokarmach i

zastąpić ją tyrozyną (hydrolizaty kazeiny).

Ponieważ większość białek ma w swym składzie

znaczną zawartość fenyloalaniny jest to dieta

niskobiałkowa z dużą ilością tyrozyny. Powoduje

to uniknięcie wzrostu stężenia fenyloalaniny we

krwi i co za tym idzie, wyeliminowanie jej

szkodliwego wpływu fenyloalaniny na tkankę

mózgową. Przy rygorystycznym zachowywaniu

diety dziecko będzie rozwijać się prawidłowo, z

drugiej strony nie wprowadzenie lub zbyt późne

wprowadzenie leczenia prowadzi do

nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Chłopczyk chory na
fenyloketonurię

Alkaptonuria – choroba niebieskich

pieluch

Alkaptonuria- jest to mutacja recesywna;

przyczyną jest zmiana jednego genu; jest to

choroba, która powoduje zaburzenia w procesie

metabolizmu

białek

; polega ona na tym, że

określone

aminokwasy

(

fenyloalanina

oraz

tyrozyna) nie mogą być całkowicie rozłożone;

konsekwencją tego jest to, że w moczu

występuje kwas homogentyzynowy; w dalszej

kolejności kwas ten zaczyna się odkładać w

narządach, skórze,

twardówce

; nadaje im przy

tym charakterystyczny, brunatny kolor; duża

ilość kwasu homogentyzynowego znajduje się w

moczu, który ciemnieje na powietrzu.

Zapobieganie objawom – dieta uboga w tyrozynę

Gałka oczna

Kolana przy alkaptonurii

albinizm

Albinizm (bielactwo) - brak

pigmentu

w

skórze

, tworach skórnych,

włosach

i

tęczówce

oka

(czerwone oczy lub rzadziej niebieskawe).

Osobnicy nie mający pigmentu w skórze, są

wrażliwi na działanie

promieni słonecznych

,

mają bardzo jasną skórę, białe włosy, rzęsy i

brwi. Dziecko z albinizmem rodzi się różowawe,

co jest spowodowane prześwitywaniem

naczyń krwionośnych

. Tęczówka ich

oka

jest

bezbarwna, przeświecają przez nią naczynia

krwionośne, co nadaje oku czerwoną barwę.

Albinizm wywołany jest przez brak enzymu

tyrozynazy

przekształcającego prekursor

melaniny

w barwnik melaninę. Warunkuje go

gen recesywny

homozygotyczny

.

Dziewczynka z albinizmem

Choroby krwi:

-

Hemofilia

-

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata



Anemia

sierpowata- jest to choroba genetyczna;

efekt zamiany kwasu glutaminowego na walinę w

łańcuchu beta globiny; cechuje się tym, że w krwi

występują sierpowate krwinki czerwone; krwinki

tego rodzaju zawierają nieprawidłową

hemoglobinę

S; hemoglobina ta bardzo łatwo

wytrąca się w krwi żylnej; w konsekwencji wzrasta

ryzyko powstawania zakrzepów i zatorów;

choroba ta znacznie częściej występuje u

Murzynów i Mulatów - głównie w Afryce oraz

Ameryce; W obecnej chwili nie ma możliwości

leczenia przyczyny tej choroby. Jedyne co można

zrobić to transfuzja krwi. Schorzenie to można

rozpoznać około 3 miesiąca życia, na podstawie

mikroskopowego badania krwinek czerwonych

oraz chemicznego badania hemoglobiny.

Wygląd erytrocytów

Korzyści niedokrwistości
sierpowatej



Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny

(nie jest

sprzężona z płcią

) i recesywny, z allelem

kodominującym. Ten rodzaj dziedziczenia, polega

na tym, że nosiciele tylko jednej kopii wadliwego

genu (heterozygoty), w normalnych warunkach

nie mają objawów klinicznych, jednak ich

erytrocyty zawierają ok. 40% HbS.



Heterozygoty są również w dużym stopniu

odporne na

malarię

. Zjawisko takie nazywa się

przewagą heterozygot lub

naddominacją

.

Naddominacja powoduje, że na terenach

występowania malarii mutacja powodująca

anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

Hemofilia

Hemofilia A i B są

chorobami sprzężonymi z płcią

.

Gen, którego mutacje powodują chorobę, znajduje

się na

chromosomie X

.. Cecha ta dziedziczy się

recesywnie

, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z

pełną

ekspresją recesywnego genu

Typy hemofilii
- Hemofilia A - niedobór VIII czynnika krzepnięcia

krwi (czynnika antyhemolitycznego), "klasyczna

hemofilia"

- Hemofilia B - niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi

(czynnika Christmasa), "choroba Christmasa"

- Hemofilia C - niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi

(czynnika Rosenthala), (dotyczy

Żydów

Aszkenazyjskich, choroba autosomalna recesywna)

Objawy hemofilii



Hemofilia objawia się występowaniem

krwotoku

, nawet po nieznacznych

urazach

(np.

usunięcie zęba) lub skaleczeniach, wylewami i

krwawieniami dostawowymi oraz do tkanek

miękkich. Wylewy dostawowe prowadzą do

przykurczów i zniekształceń

stawów

.



U chorych na hemofilię krwawienie może

pojawić się w każdym miejscu ciała. Czasem

jest ono widoczne na zewnątrz, a czasem nie.

Do krwawienia może dojść w wyniku urazu lub

zabiegu chirurgicznego. Czasem trudno jest

znaleźć jego uchwytną przyczynę.

Erytrocyty hemofilityka

Choroby związane z przemianami
cukrów

- galaktozemia

galaktozemia



Galaktozemia jest

chorobą genetyczną

(dziedziczoną w sposób

autosomalny recesywny

) objawiającą się niemożnością

przekształcenia

galaktozy

w

glukozę

.



większości przypadków spowodowana jest brakiem

enzymu

transferazy galaktozo-1-fosforanowej - z tej przyczyny osoby chore

nie mogą

metabolizować

galaktozy. Gromadząca się galaktoza

ulega redukcji do

galaktikolu

- toksycznej substancji, której

podwyższony poziom prowadzi do tragicznych dla

człowieka

konsekwencji.



Dzieci dotknięte galaktozemią źle się rozwijają, po spożyciu

mleka

wymiotują i cierpią na biegunkę, często mają powiększoną

wątrobę

, chorują na

żółtaczkę

. Zachodzi też możliwość rozwoju

zaćmy

,

upośledzenia umysłowego

i przedwczesnego

zgonu

,

wywołanego uszkodzeniem wątroby.



Leczenie choroby polega na wczesnym wykluczeniu galaktozy z

diety

, co powoduje cofnięcie się wszystkich objawów za wyjątkiem

opóźnienia w rozwoju umysłowym, które jest nieodwracalne.

Jednakże nawet pomimo właściwej diety zastosowanej przed

ukończeniem pierwszego miesiąca życia dziecka często dochodzi

do zaburzeń neurologicznych i obniżenia

IQ

.

Dziecko chore na
galaktozemię

Choroby związane z
zaburzeniami funkcji OUN

- Pląsawica Huntingtona
- Choroba Taya - Sachsa

Pląsawica Huntingtona

Pląsawica Huntingtona (choroba Huntingtona,

historyczna nazwa - taniec

świętego Wita

-

przyczyną choroby jest

mutacja

w

genie

HD

kodującym

białko

huntingtynę

, położonym na

chromosomie

4. Objawami choroby są

niekontrolowane ruchy oraz upośledzenie
intelektualne. Nasilenie objawów postępuje w
czasie. Allel warunkujący pląsawicę Huntingtona
jest dominujący. Choroba występuje w Polsce u 1
na 15 000 osób. Objawia się między 35 a 50
rokiem życia. Polega na skurczu mięśni, silnych
bólach nóg i rąk oraz zaburzeniach umysłowych.

Choroba Taya - Sachsa

Wywołana jest przez recesywny gen

autosomalny. Objawia się uszkodzeniem
OUN, upośledzeniem umysłowym i
ślepotą. Najczęściej dzieci umierają
przed ukończeniem piątego roku życia.
Jej przyczyną jest brak enzymu
rozkładającego zbędne lipidy błony
neuronów w OUN

Inne choroby

-

Daltonizm

-

Mukowiscydoza

-

Chroba Duchenne`a

Daltonizm

Ślepota barw - zwana też zaburzeniem

rozpoznawania barw, u ludzi objawia się

niezdolnością do spostrzegania różnic pomiędzy

niektórymi lub wszystkimi barwami, które

normalnie są dostrzegane przez ludzi,

uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną

recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. Z

tego też powodu znacznie częściej dotyczy

mężczyzn (ok 1,5%) niż kobiet (ok. 0,5%). Ślepota

barw zwana jest też potocznie daltonizmem

(który tak naprawdę jest wadą polegająca na

nierozpoznawaniu barwy czerwonej i zielonej) –

nazwa ta pochodzi od angielskiego chemika Johna

Daltona, który w 1794 roku na własnym

przypadku opublikował jej opis.

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza, inna nazwa

zwłóknienie torbielowate, choroba
ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji
klinicznej. W klasycznej (pełnoobjawowej)
postaci objawia się skłonnością do
zapalenia oskrzeli i płuc, niewydolnością
części zewnątrzwydzielniczej trzustki,
niepłodnością mężczyzn oraz
podwyższonym stężeniem chlorków w
pocie.

Mukowiscydoza



W Wielkiej Brytanii każdy noworodek jest już objęty
badaniem przesiewowym w celu wykrycia takich chorób
jak fenyloketonuria i wrodzona niedoczynność tarczycy,
które występują rzadziej niż mukowiscydoza. Badanie to
polega na analizie krwi pobranej z nakłutej skóry na
pięcie dziecka. Ta sama kropla krwi mogłaby być
wykorzystana do badania w kierunku mukowiscydozy.

Mukowiscydoza



Jedna z najczęściej występujących
chorób genetycznych w rasie białej
( 1/2500 urodzeń).



Recesywny gen wywołujący tę chorobę
znajduje się w 7 chromosomie



Większość chorych umiera przed
ukończeniem 30 roku życia

Dziewczynka chora na
mukowiscydozę

Choroba Duchenne`a



Dystrofia mięśniowa Duchenne’a to najczęstsza

dziedziczona recesywnie choroba sprzężona z

płcią. Występuje w jednym na 3300–3500 urodzeń

chłopców.



Choroba uwarunkowana jest allelem recesywnym

położonym na chromosomie X. Są to różne

mutacje genu kodującego dystrofinę. U chorych

zazwyczaj stwierdza się delecje jednego lub

więcej egzonów (60%), duplikacje (5-10%) i

mutacje punktowe (30-35%). Dystrofina wraz z

kompleksem innych białek łączy włókna aktynowe

z błoną komórkową, a także bierze udział w

przekazywaniu sygnałów w komórkach. Jej brak

powoduje uszkodzenia błony komórkowej i

nekrozę komórek mięśniowych. W DMD mutacje

powodują przesunięcie ramki odczytu i całkowity

brak dystrofiny w mięśniach,

Choroba Duchenne`a

Objawy
Choroba ma charakter postępujący. Pierwsze

objawy występują w wieku 3-8 lat. Obejmują

opóźniony rozwoju ruchowy, kaczkowaty chód i

kłopoty z bieganiem oraz chodzeniem po

schodach. Chorzy przy wstawaniu pomagają sobie

rękami.

W wieku 12 lat większość chorych nie jest już w

stanie samodzielnie chodzić. W niektórych

przypadkach chorobie towarzyszy upośledzenie

umysłowe. Często występuje kardiomiopatia.

Większość chorych umiera przed 30 rokiem życia,

najczęściej w wyniku niewydolności oddechowej

lub niewydolności krążenia.