Choroby genetyczne (gr. genetes = rodzic, zrodzony) - grupa chorób wywołana mutacjami w obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organizmu.
Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się choroby genetyczne niedziedziczące się, które powstają wskutek mutacji DNA tylko w komórkach somatycznych, oraz choroby genetyczne dziedziczące się, wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach prapłciowych, odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek jajowych i plemników. Od rozległości zmian w materiale genetycznym zależy, czy ma się do czynienia z chorobami spowodowanymi przez aberracje chromosomowe, czy z chorobami, których przyczyną są mutacje punktowe.
Mutacje punktowe
Mukowiscydoza
Jedną z częściej występujących chorób genetycznych jest mukowiscydoza wywołana przez recesywne allele położonego na 7. chromosomie genu kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia procesu regulacji transportu jonów chlorkowych przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego białka powoduje niewydolność układu oddechowego, polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji. Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok. 85% pacjentów). Częstotliwość występowania mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys., a częstość heterozygot (nosicieli) w populacji ocenia się na ok. 1 do 22 nosicieli.
Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF, mucoviscoidosis, mucoviscidosis) - wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba, polegająca na zaburzeniu wydzielania przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze.
Schorzenie to najczęściej powoduje zmiany w:
układzie oddechowym - nawracające zakażenia, które prowadzą do uszkodzenia płuc i niewydolności oddechowej
przewodzie pokarmowym - przewlekły stan zapalny trzustki, prowadzi do uszkodzenia tego narządu i jego niewydolności, a niekiedy także wtórnej cukrzycy.
Mukowiscydoza jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych u ludzi (średnio 1 na 2 500 żywych urodzeń). Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Szczególnie często występuje u Europejczyków i Żydów Aszkenazyjskich[1]. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7. Znanych jest ponad 1500 mutacji odpowiedzialnych za chorobę. Są to mutacje najczęściej punktowe, typu missens albo o charakterze małych insercji, mniej często mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson. Tylko wyjątkowo są to duże delecje. Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako ΔF508; uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie z sekwencji białka aminokwasu fenyloalaniny. Inne mutacje, np. p.R117H, p.R334W i p.R347P odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja del 21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle niespotykana w innych populacjach. Mutacja ta też wywołuje ciężką postać choroby, z ciężką niewydolnością trzustki i wczesnym początkiem. U rasy białej częstość mutacji jest następująca:
Mutacja |
Częstość |
ΔF508 |
66,0% |
G542X |
2,4% |
G551D |
1,6% |
N1303K |
1,3% |
W1282X |
1,2% |
Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy gen na chromosomie 7. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej. Niektórzy naukowcy sugerują, że tak duże rozpowszechnienie wadliwego allelu w populacji może wiązać się z przewagą heterozygot (naddominacja) w przypadku pewnych infekcji (np. cholera, dur brzuszny), jednak jak dotąd nie ustalono, co mogłoby stanowić presję selekcyjną.
Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").
Objawy ze strony układu oddechowego
U ponad 90% chorych występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak:przewlekły i napadowy kaszel,
nawracające i przewlekłe zapalenia płuc, zapalenie oskrzelików, obturacyjne zapalenia oskrzeli, krwioplucie, przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa i (lub) Staphylococcus aureus, zmiany w płucach widoczne w rtg: nawracająca niedodma, rozdęcie i rozstrzenie oskrzeli, polipy nosa, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u około 75% chorych:
występują obfite, nieuformowane, cuchnące, tłuszczowe stolce od wczesnego dzieciństwa;
powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy;
niedrożność smółkowa (meconium ileus) jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykającym jelito grube i jej ekwiwalenty: zespół korka smółkowego, nawracające epizody bólu brzucha z objawami niedrożności przepuszczającej określane jako dystalna niedrożność jelit (DIOS, distal intestinal obstruction syndrome);
może wystąpić (4-5% przypadków) wtórna marskość żółciowa wątroby z powodu niedrożności kanalików żółciowych;
kamica żółciowa;
zaczopowanie przewodów ślinianek gęstą wydzieliną śluzową;
skręt jelita w okresie płodowym;
gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe, przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione (stąd występowanie stolców tłuszczowych - steatorrhoea) doprowadzając do objawów zespołu złego wchłaniania;
nawracające zapalenia trzustki.
Inne objawy
Mukowiscydoza może powodować niepłodność. U kobiet ze względu na wzrost gęstości śluzu szyjkowego, co implikuje trudności w przechodzeniu plemników w kierunku komórki jajowej; u mężczyzn związana z oligospermią lub azoospermią spowodowaną niedrożnością i aplazją nasieniowodów, określanym jako CBAVD (congenital bilateral aplasia of vas deferens).
W wyniku zmian płucnych i zwiększonego oporu krążenia płucnego może dojść do powstania serca płucnego (cor pulmonale);
oraz: palce pałeczkowate, hiperprotrombinemia po okresie noworodkowym, acrodermatitis enteropathica, nawracający obrzęk ślinianek przyusznych. osteoporoza
Powikłania i późne następstwa:niepłodność - prawie wszyscy mężczyźni są niepłodni wskutek niedrożności nasieniowodów
cukrzyca, zwykle dopiero u młodzieży, 10-25% pacjentów powyżej 25 roku życia
niewydolność serca - prawokomorowa, zaburzenia rytmu
marskość wątroby u 5% chorych na mukowiscydozę
Hemofilia
Jest to choroba recesywna powodująca brak krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką albo chorobą królów. Wadliwy gen znajduje się na chromosomie X, dlatego też u mężczyzn nie ma możliwości zdominowania go przez gen z homologicznego chromosomu (mają genotyp XY). Z tego powodu wystarczy, by jedno z rodziców przekazało ten gen dziecku, aby zachorował mężczyzna, lecz w przypadku kobiet oboje rodzice muszą posiadać wadliwy gen.
Hemofilie (łac. haemophilia, z gr. αἷμα = "krew" + φιλíα = "kochać"[1]) - grupa trzech uwarunkowanych genetycznie skaz krwotocznych, których objawy wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia: VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) lub XI (hemofilia C). Hemofilia typu A i B głównie dotyczy mężczyzn, typ C - zarówno kobiet i mężczyzn.
Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią. Geny, których mutacje wywołują choroby, znajdują się na chromosomie X. Hemofilie dziedziczone są w sposób recesywny, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu:
mężczyźni hemizygotyczni względem zmutowanego genu
kobiety homozygotyczne względem zmutowanego genu.
Kobieta nosicielka zmutowanego allela genu posiada drugi chromosom X z prawidłowym allelem, i nie choruje. Syn, który urodzi się ze związku z nosicielką wadliwego genu, może odziedziczyć od matki mutację i wtedy będzie chorował na hemofilię, natomiast córka z takiego związku może być tylko nosicielką zmutowanego allelu (prawdopodobieństwo odziedziczenia wadliwego allelu wynosi 50%).
Możliwe jest zachorowanie na hemofilię córki kobiety-nosicielki wadliwego genu, w przypadku, kiedy ojciec takiej dziewczynki będzie chory na hemofilię: wówczas obydwie kopie genu będą miały mutacje.
Dziecko mężczyzny chorującego na hemofilię będzie zdrowe(chłopiec) lub będzie nosicielem(dziewczynka) - (przy założeniu, że drugi rodzic nie jest nosicielem uszkodzonego genu).
Dziecko kobiety będącej nosicielką może być nosicielem (dziewczynka) lub może być chore (chłopiec), ale może też być zdrowe - (przy założeniu, że ojciec nie jest chory na hemofilię, czyli nie jest nosicielem uszkodzonego genu).
Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo i wywiad rodzinny jest ujemny.
Typy
Hemofilia A (OMIM+306700) - spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego); klasyczna hemofilia.
Hemofilia B (OMIM+306900) - mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).
Hemofilia C (OMIM+264900) - mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich, dziedziczenie autosomalne recesywne.
Nabyta hemofilia - bardzo rzadka choroba, występująca zarówno mężczyzn jak i kobiet. W około połowie przypadków hemofilii nabytej, przyczyny nigdy nie udaje się ustalić. Niekiedy jest ona związana z chorobami autoimmunologicznymi, nowotworami, może być wywołana ciążą lub reakcją na leki. Bezpośrednią przyczyną są autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikowi VIII.
Postacie kliniczne hemofilii
ciężka, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu <2% normy
umiarkowana, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 2-5% normy
łagodna, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 5-25% normy
utajona, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 25-50% normy
Łączna częstość hemofilii A i B w populacji wynosi około 1:12 000. Hemofilia A jest 4 do 8 razy częstsza niż hemofilia B.
Objawy
Krwawienia wewnętrzne:
krwawienia podskórne (tzw. siniaki),
krwawienia do stawów szczególnie kolanowych, skokowych i łokciowych,
krwawienia do mięśni np mięśnia biodrowo-lędźwiowego, łydki,
krwiomocz
Krwawienia zewnętrzne (rzadziej):
krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i nosa
Krwawienia które mogą zagrażać życiu:
krwawienie pozaotrzewnowe,
krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego,
krwawienie w okolicach szyi
Rozpoznanie
wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)
obniżenie aktywności VIII lub IX
czas protrombinowy jest prawidłowy
czas krwawienia jest prawidłowy
ilość płytek krwi jest prawidłowa.
Prosty test różnicujący hemofilię A i B polega na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli badane osocze pochodzi od pacjenta z hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu kaolinowo-kefalinowego.
Prawdy i mity o hemofilii
Z hemofilią wiąże się wiele całkowicie błędnych poglądów.
Nieprawdą jest, że "chory na hemofilię umiera bardzo młodo, bowiem każde skaleczenie jest śmiertelnie niebezpieczne". Drobne skaleczenia na ogół nie trwają dłużej niż u innych osób. Głębsze wymagają uciśnięcia i to skutecznie pomaga powstrzymywać krwawienia (w przypadku poważniejszych ran niezbędne jest jednak leczenie farmakologiczne czynnikiem VIII).
Również błędne jest stwierdzenie, że "chorzy na hemofilię są skazani na życie w domu". Z hemofilią można sobie doskonale radzić, zwłaszcza, jeśli podejmie się leczenie odpowiednio wcześnie. Dzięki nowoczesnemu leczeniu chorzy na hemofilię mogą prowadzić normalne i produktywne życie.
Błędny także jest pogląd, że "dzieci hemofilika i osoby zdrowej będą na pewno chore". Jeśli mężczyzna jest chory, a kobieta zdrowa i nie jest nosicielką, to wszyscy chłopcy będą zdrowi, zaś dziewczynki będą nosicielkami (dziedziczą chromosom X z uszkodzonym genem po ojcu). Zaś jeśli ojciec jest zdrowy, a matka jest nosicielką, to prawdopodobieństwo, że chłopiec będzie chory, a dziewczynka będzie nosicielką wynosi 1/2 (50%) - dotyczy odmian typu A i B.
Dystrofia mięśniowa
Mutacje w pojedynczym genie zlokalizowanym na chromosomie X są przyczyną dystrofii mięśniowych typu Duchenna (DMD) i Beckera (BMD). Szacuje się, że DMD występuje u 1 na 3500 chłopców, ujawniając się w 2-3 roku życia postępującym zanikiem mięśni. BMD ma przebieg łagodniejszy. Choroba Duchenne'a, dystrofia mięśniowa Duchenne'a/Beckera (łac. dystrophia progressiva pseudohypertrophica, DMD/BMD) - choroba genetyczna powodująca postępującą i nieodwracalną dystrofię (zanik) mięśni. Jest to najczęściej spotykana forma dystrofii mięśniowej. Po raz pierwszy została opisana przez francuskiego neurologa Guillaume'a Benjamina Amanda Duchenne'a w roku 1861.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a/Beckera to najczęstsza dziedziczona recesywnie choroba sprzężona z płcią. Częstość występowania wynosi ok. 1:3500 urodzeń chłopców. Łagodniejsza postać - dystrofia mięśniowa Beckera (BMD) występuje z częstością ok. 1:18000. Ze względu na sposób dziedziczenia zapadają na nią niemal wyłącznie chłopcy - istnieją pojedyncze przypadki wystąpienia DMD u dziewczynek z zespołem Turnera(jeden chromosom X). W 2/3 przypadków DMD/BMD jest skutkiem mutacji przekazywanej synowi przez matkę, która jest nosicielką defektywnego genu, w pozostałych choroba wywołana jest nowo powstałą mutacją. Spotyka się także przypadki mozaicyzmu germinalnego.
Obie postacie choroby uwarunkowane są uszkodzeniem w allelu recesywnym położonym na chromosomie X (prążek Xp21). Są to różne mutacje genu DMD kodującego białko dystrofinę. U chorych zazwyczaj stwierdza się delecje jednego lub więcej egzonu (60%), duplikacje (5-10%) i mutacje punktowe (30-35%). Dystrofina wraz z kompleksem innych białek łączy włókna aktynowe z błoną komórkową, a także bierze udział w przekazywaniu sygnałów w komórkach. Jej brak powoduje uszkodzenia błony komórkowej i nekrozę komórek mięśniowych. W DMD mutacje powodują przesunięcie ramki odczytu i całkowity brak dystrofiny w mięśniach, natomiast w BMD występuje skrócona wersja dystrofiny, dzięki czemu choroba ma lżejszy przebieg.
Choroba ma charakter postępujący, początkowo zajmuje mięśnie szkieletowe, potem także mięsień sercowy - prowadząc do kardiomiopatii. Pierwsze objawy występują w wieku 3-8 lat. Obejmują opóźniony rozwój ruchowy, kaczkowaty chód i kłopoty z bieganiem oraz chodzeniem po schodach. Chorzy przy wstawaniu pomagają sobie rękami (objaw Gowersa). Inne objawy to: pseudohipertrofia mięśni łydek i hiperlordoza lędźwiowa. W wieku 12 lat większość chorych nie jest już w stanie samodzielnie chodzić. Często występuje kardiomiopatia. Średni okres przeżycia wynosi w USA 28 lat (Duchenne'a) i 45 (Beckera), najczęściej w wyniku niewydolności oddechowej lub niewydolności krążenia. W przypadku dystrofii mięśniowej Beckera objawy występują między 5 a 25 rokiem życia, przebieg choroby jest łagodniejszy, czas życia pacjentów jest dłuższy.
Anemia sierpowata
Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Mutacja punktowa w genie β-globiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego na walinę). Hemoglobinę z taką mutacją określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej hemoglobiny A (HbA) u dorosłych. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają ok. 40% HbS. Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.
Hemoglobina s ma niższe powinowactwo do tlenu, a przy niskich stężeniach tlenu polimeryzuje. Powoduje to, że erytrocyty (w tym przypadku nazywane drepanocytami) przyjmują sierpowaty kształt (stąd pochodzi nazwa tej anemii). Następstwem takiej zmiany erytrocytów jest ich skłonność do rozpadu, czyli do hemolizy (hemoliza jest to właśnie rozpad erytrocytów, o hemolizie mówimy zwykle, gdy rozpada się wiele erytrocytów, często znaczna ich część, np. 50% i gdy jest to zjawisko chorobowe, o hemolizie można także mówić wtedy, gdy erytrocyty w próbce krwi ulegną rozpadowi).
Ten typ anemii jest przede wszystkim rozpowszechniony w środkowej i zachodniej Afryce, sporadycznie jest spotykany w rejonie Morza Śródziemnego.
Choroba ta występuje najczęściej u Mulatów i Murzynów, mutacja rzadko występuje u rasy białej wynosi 1/600000. Częstotliwość występowania to 1/625 u rasy czarnej.
W obecnej chwili nie ma możliwości leczenia przyczyny tej choroby. Jedyne co można zrobić to transfuzja krwi. Schorzenie to można rozpoznać około 3 miesiące po urodzeniu, na podstawie mikroskopowego badania krwinek czerwonych oraz chemicznego badania hemoglobiny.
Zespół Retta
Mutacja genu MECP2 na chromosomie X, dziedziczona jako cecha dominująca, w większości przypadków letalna dla mężczyzn. Objawia się zaburzeniami rozwoju psychoruchowego i wadami somatycznymi (m.in. skoliozą).
Zespół Retta (ang. Rett syndrome, Rett's disorder, RTT) - neurologiczne zaburzenie rozwoju, uwarunkowane genetycznie, zaliczane do spektrum autystycznego. Na obraz kliniczny składa się szereg zaburzeń neurorozwojowych, które w większości wypadków prowadzą do znacznej i głębokiej niepełnosprawności ruchowej oraz znacząco ograniczają możliwość komunikacji z otoczeniem. Charakterystyczna dla Zespołu Retta jest nasilona dyspraksja (w wielu wypadkach apraksja) połączona ze specyficznymi ruchami stereotypowymi w obrębie kończyn górnych. Uważa się, że Zespół Retta stanowi jedną z najczęstszych przyczyn obniżenia poziomu rozwoju intelektualnego u dziewczynek. Zespół opisał jako pierwszy austriacki pediatra, Andreas Rett (1924-1997) wiosną 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu zobaczył dwie matki z dziećmi, które - mimo, że nie były spokrewnione - zachowywały się bliźniaczo podobnie: siedząc na kolanach matek w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni. Dr Rett znalazł jeszcze sześć przypadków choroby i opisał je wstępnie w artykule w "Wiener medizinische Wochenschrift"[1]. W roku 1977 Rett opisał kolejne 22 dziewcząt u których wyodrębnił charakterystyczne cechy[2]:
stereotypowe ruchy rąk
ataksję
hiperamonemię
ogólne stępienie afektu
atrofię kończyn dolnych
objawy charakterystyczne dla autyzmu dziecięcego
Temu charakterystycznemu zespołowi objawów nazwę "Rett Syndrome" nadał B.Hagberg, który nieświadom wcześniejszych prac Retta, w roku 1980 zaprezentował na konferencji naukowej własną prezentację 16. przypadków identycznego zespołu zaburzeń.
Pierwsze kryteria diagnostyczne Zespołu Retta zostały opracowane w 1984 roku przy współudziale samego Andreasa Retta. Dzięki sprecyzowaniu standardów diagnozowania do końca swojego życia Andreas Rett miał możliwość konsultowania aż 1000 dziewcząt z tym zaburzeniem rozwoju. Obecnie opisanych jest wiele tysięcy przypadków na całym świecie a prace badawcze nad Zespołem Retta trwają w obrębie różnych subdyscyplin naukowych.
Epidemiologia
Zespół Retta pojawia się u dziewczynek z częstotliwością od 1:10.000 do 1:23.000 żywych urodzeń. Wyższy wskaźnik częstości występowania związany jest z doliczaniem do liczby przypadków potwierdzonych badaniami genetycznymi grupy dziewcząt z tzw. "zespołem rettopodobnym".
Etiologia
Pierwszą mutację genu związanego z Zespołem Retta odkryto w 1999 roku. Był to gen MECP2 położony na chromosomie X w lokalizacji Xq28. Mutacja najczęściej (w około 99%) zachodzi de novo. Rodzinne występowanie Zespołu Retta jest niezwykle rzadkie i związane najczęściej z mozaiką germinalną lub występowaniem selektywnej inaktywacji chromosomu X za zmutowanym genem MECP2.
Mutacje punktowe genu MECP2 wykrywane są u 80% dziewcząt manifestujących postać klasyczną zespołu i u ok. 40% postaci nietypowych. W ok. 8% przypadków postaci klasycznej i ok. 3% postaci nietypowej wykrywana jest duża delecja części lub całości genu. Zakłada się także możliwość występowania nietypowych, zwykle nie badanych rutynowo mutacji w innych regionach genu, lub mutacji innych genów (np. CDKL5 w postaciach atypowych), kodujących białka uczestniczące w tym samym szlaku molekularnym co MEPC2. Samo wykrycie mutacji nie jest równoznaczne z diagnozą Zespołu Retta. O ostatecznym rozpoznaniu decyduje zgodność z obrazem klinicznym.
Białko kodowane przez MECP2 odpowiada za proces transkrypcji, czyli "przepisywania" informacji z DNA do mRNA jądra komórkowego. Dotychczas wyodrębniono kilka genów regulowanych przez MECP2, w tym badacze zwracają szczególną uwagę na A2BP1, GAMT oraz przede wszystkim BDNF.
Mutację genu A2BP1 wykrywano dotychczas u osób z padaczką, autyzmem i niepełnosprawnością intelektualną, co wydaje się w sposób oczywisty wiązać z Zespołem Retta.
Podobnie, mutacja genu GAMT, którego nieprawidłowe funkcjonowanie determinuje występowanie poważnych zaburzeń rozwoju intelektualnego, zaburzenia rozwoju mowy i padaczkę. Szczególnie obiecujące dla zrozumienia patomechanizmu w Zespole Retta są jednak badania nad ekspresją genu BDNF.
Badania na modelu zwierzęcym prowadzone pod kierunkiem Michaela Greenberga pokazały, że MeCP2 wiąże promotora BDNF i reguluje jego transkrypcję[8]. Gen BDNF zlokalizowany jest na chromosomie 11 i odpowiada za kodowanie czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego. Czynnik BDNF należy do grupy neurotrofin - białek regulujących rozwój układu nerwowego, zapobiegających apoptozie neuronów oraz umożliwiających różnicowanie komórek progenitorowych. Szczególna rola genu MeCP2 polega na okresowym "wyciszaniu" i aktywowaniu genu BDNF w okresie wczesnego rozwoju człowieka. Mutacja MeCP2 w Zespole Retta powoduje obniżenie aktywności BDNF a co za tym idzie - nieprawidłowe kształtowanie się połączeń nerwowych.
Zespół Retta w klasycznej postaci dotyczy wyłącznie kobiet. Dla większości mężczyzn mutacja genu MECP2 jest wadą letalną i prowadzi do śmierci na etapie rozwoju płodowego lub ciężkiej encefalopatii noworodkowej z zejściem śmiertelnym przed 2. rokiem zycia W nielicznych przypadkach chłopcy z mutacjami MECP2 mogą dożyć wieku dorosłego wykazując głębszą lub głęboką niepełnosprawność intelektualną bez charakterystycznego dla Zespołu Retta okresu względnie prawidłowego rozwoju wczesnoniemowlęcego. Należy jednak zauważyć, że mutacje wykrywane w tej grupie chłopców, jakkolwiek dotyczą genu MECP2, nie muszą być tożsame z typową mutacją dla Zespołu Retta u dziewcząt. Chłopcy ci, najczęściej otrzymują diagnozę Mózgowego Porażenia Dziecięcego w postaci spastycznej. Brak występowania czynników ryzyka okołoporodowego i prenatalnego u chłopców z ciężką postacią spastyczności i głęboką niepełnosprawnością intelektualną powinien skłaniać do wykonania badań molekularnych.
Objawy
Zespół Retta często jest mylnie rozpoznawany jako autyzm, porażenie mózgowe czy ogólne zaburzenia rozwoju intelektualnego. Typowe objawy:
normalny rozwój od urodzenia do 6-18 miesiąca życia
utrata sprawności manualnej i zdolności mówienia
ataksja
niski wzrost, małe ręce i głowa (wtórna mikrocefalia)
stereotypowe ruchy rąk (klaskanie, stukanie, wkładanie do ust), zgrzytanie zębami
problemy z kontaktami społecznymi, ataki paniki, unikanie kontaktu wzrokowego
napady padaczkowe w 81%[11]
problemy żołądkowo-jelitowe i oddechowe
boczne skrzywienie kręgosłupa
przykurcze mięśniowe.
Alkaptonuria
Rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba polegająca na enzymatycznym defekcie metabolicznym w szlaku przemian aminokwasów aromatycznych: tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i charakteryzuje się wydalaniem z moczem dużych ilości kwasu homogentyzynowego (ciemniejącego na powietrzu), niebieskawo-czarnym zabarwieniem tkanki łącznej (ochronoza) oraz zmianami zwyrodnieniowymi stawów i kręgosłupa. Alkaptonuria jest spowodowana mutacją genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD), zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q2). Do tej pory opisano kilkadziesiąt różnych mutacji tego genu, powodujących objawy chorobowe o znacznie zróżnicowanym nasileniu. W efekcie mutacji dochodzi do niedoboru enzymu oksydazy kwasu homogentyzynowego (EC 1.13.11.5), co zaburza rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny oraz fenyloalaniny - kwasu homogentyzynowego (dawniej nazywanego alkaptonem) do kwasu fumaryloacetooctowego. Nadmiar kwasu homogentyzynowego oraz produktów jego dalszego metabolizmu gromadzi się we krwi, wywiera szkodliwy wpływ na tkankę łączną różnych narządów, szczególnie kości i chrząstek, a wydalany jest w dużych ilościach z moczem.
Średnia światowa częstość występowania wynosi 1:100 tys. do 1:250 tys. urodzeń. Alkaptonuria występuje endemicznie na Słowacji (1:19 tys. urodzeń), w Republice Czeskiej i na Dominikanie.
Do roku 1980 w Polsce zarejestrowano 39 przypadków tego schorzenia (często z okolic sąsiadujących ze Słowacją).
Objawy
W niemowlęctwie objawem alkaptonurii może być ciemne zabarwienie pieluszek przez mocz zawierający duże ilości kwasu homogentyzynowego. Jednak często taki objaw nie występuje, szczególnie jeśli mocz ma kwaśny odczyn.
Stąd najczęściej przez dzieciństwo, młodość i wczesny okres dorosłości przebieg choroby jest bezobjawowy. Czasem daje się zauważyć ciemne zabarwienie pod pachami lub woskowiny.
U dorosłych, zazwyczaj w 3. lub 4. dekadzie życia, wcześniej u mężczyzn, na pierwszy plan wysuwają się objawy zmian zwyrodnieniowych stawów (artropatia ochronozowa), głównie bóle, zniekształcenia, ograniczenia ruchomości oraz funkcji czy wysięki. Dotyczą one przede wszystkim dużych obciążonych stawów: biodrowych, kolanowych, barkowych, a także stawów kręgosłupa). Ich przyczyną jest wieloletnie gromadzenie się polimerów kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych. Dość często stopień uszkodzenia stawów wymaga wszczepienia endoprotez.
Do częstych objawów należą także uszkodzenia i naderwania ścięgien. W zakresie układu krążenia dochodzi do występowania zwapnień w tętnicach wieńcowych oraz uszkodzeń zastawek mitralnych i aortalnych, wymagających niekiedy wykonania zabiegu operacyjnego.
W nerkach dochodzi do powstawania złogów, a w prostacie do zwapnień.
Ochronoza
Ochronoza (łac. ochronosis) jest występującym w przebiegu alkaptonurii zaburzeniem, które polega na odkładaniu się w tkankach polimerów kwasu homogentyzynowego, które wywołuje ich ochrowe zabarwienie (stąd ochronoza).
Barwnik może się gromadzić w skórze różnych okolic ciała, a także w tkankach narządów wewnętrznych (oka, ucha, płatków zastawek serca, wsierdzia itp.) uszkadzając je i doprowadzając do zmian narządowych.
Z biegiem czasu barwnik zmienia się i przyjmuje barwę szaroniebieską, szarą lub czarną. Taką barwę widać w powierzchownie położonych strukturach o dużej zawartości tkanki łącznej: niektóre regiony skóry (gruczoły potowe), małżowina uszna, nos, powieki, białkówka oka, chrząstka i ścięgna.