Choroby genetyczne człowiekai ich diagnostyka.

Choroby genetyczne 

Grupa chorób wywołana mutacjami w obrębie genu lub genów, mających znaczenie dla prawidłowej budowy i czynności organizmu. Ze względu na rodzaje mutacji wyróżnia się choroby genetyczne niedziedziczące się, które powstają wskutek mutacji DNA tylko wkomórkach somatycznych, oraz choroby genetyczne dziedziczące się, wywołane mutacjami istniejącymi we wszystkich komórkach ciała, również w komórkach prapłciowych, odpowiedzialnych za wytwarzanie komórek jajowych i plemników. Od rozległości zmian w materiale genetycznym zależy, czy ma się do czynienia z chorobami spowodowanymi przez aberracje chromosomowe, czy z chorobami, których przyczyną są mutacje punktowe.

Hemofilia

Jest to choroba recesywna powodująca brak krzepliwości krwi, zwana też krwawiączką albo chorobą królów. Wadliwy gen znajduje się nachromosomie X, dlatego też u mężczyzn nie ma możliwości zdominowania go przez gen z homologicznego chromosomu (mają genotyp XY). Z tego powodu wystarczy, by jedno z rodziców przekazało ten gen dziecku, aby zachorował mężczyzna, lecz w przypadku kobiet oboje rodzice muszą posiadać wadliwy gen.

Fenyloketonuria

Wrodzona,uwarunkowana genetycznie choroba polegająca na gromadzeniu się w organizmie i toksycznym wpływie aminokwasu - fenyloalaniny 
U podłoża choroby leży mutacja genu odpowiedzialnego za aktywność enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH), który bierze udział w metabolizmie fenyloalaniny.

Anemia sierpowata

Anemia sierpowata to rodzaj wrodzonej anemii (niedokrwistości) polegającej na wadzie budowy hemoglobiny. Mutacja punktowa w genie β-globiny powoduje zmianę pojedynczego aminokwasu w sekwencji białka (z kwasu glutaminowego na walinę). Hemoglobinę z taką mutacją określa się jako hemoglobinę S (HbS) w przeciwieństwie do normalnej hemoglobiny A (HbA) u dorosłych. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią i częściowo recesywny - nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty) zwykle nie mają objawów klinicznych, choć ich erytrocyty zawierają ok. 40% HbS. Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się przewagą heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

Mukowiscydoza

Jedną z częściej występujących chorób genetycznych jest mukowiscydoza wywołana przez recesywne allele położonego na 7. chromosomie genu kodującego białko, które jest niezbędne do zajścia procesu regulacji transportu jonów chlorkowych przez błony cytoplazmatyczne. Brak syntezy tego białka powoduje niewydolność układu oddechowego, polegająca na wytwarzaniu dużych ilości śluzu o dużej lepkości, co sprzyja powstawaniu infekcji. Towarzyszy mu również niewydolność wątroby (u ok. 85% pacjentów). Częstotliwość występowania mukowiscydozy wynosi 1 do 2 tys., a częstość heterozygot (nosicieli) w populacji ocenia się na ok. 1 do 22 nosicieli.

Zespół Downa

tzw. zespołu Downa, dawniej zwanego pospolicie mongolizmem. Osoby z tą wadą mają mongoidalne rysy twarzy, niski wzrost, szczególny układ bruzd na dłoniach, niezborność ruchów i niedorozwój umysłowy, a przy tym pogodne usposobienie. Zespół Downa wykrywa się metodami diagnostyki prenatalnej. Zaobserwowano, że starsze kobiety w większym stopniu są narażone na ryzyko urodzenia dziecka z tą wadą niż kobiety młodsze. U matek, które nie przekroczyły 28. roku życia, z zespołem Downa rodzi się jedno dziecko na tysiąc, u matek czterdziestoletnich częstotliwość ta wynosi jeden do stu, a u starszych nawet jeden do pięćdziesięciu.

Zespół Turnera

Jedną z przyczyn chorób genetycznych jest monosomia, aberracja chromosomowa polegająca na występowaniu jednego chromosomu X, zw. zespołem Turnera. U człowieka występuje 5% zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej. Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet - występuje częściej, gdy matka jest w młodszym wieku. Osoby z tą chorobą posiadają na ciele liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się również niższym wzrostem, szerokim karkiem i niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych (niewykształcone piersi, brak owłosienia łonowego); są bezpłodne.

Zespół Klinefeltera

Inną aberracją chromosomową jest występowanie u mężczyzn dodatkowego chromosomu X (XXY); nie leczona powoduje występowanie tzw.zespołu Klinefeltera, który charakteryzuje nienormalne wydłużenie członów, brak lub ograniczony rozwój drugorzędowych cech płciowych oraz niepłodność spowodowana brakiem spermatogenezy. Występuje on w przybliżeniu u jednego mężczyzny na 1000.

Współczesna diagnostyka chorób genetycznych opiera się na metodach molekularnych. 
Choroby genetyczne są najróżniejsze. 
1) Związane z tzw. aberracjami chromosomalnymi, czyli nieprawidłowościami w obrębie chromosomów (może to być ich zmieniona liczba - jak np. w zespolach Downa, Turnera, Klinefeltera lub struktura - jak np. w zespolach Pradra-Williego czy Wolfa-Hirschorna). W tym wypadku wystarczy wybarwić chromosomy i obejrzeć je pod mikroskopem (to tylko schemat, bez detali). Stosuje się też coraz częściej metodę FISH (hybrydyzacja fluorescencyjna in situ). 
2) Związane z mutacjami w genach. Mogą to być choroby jednogenowe (gdy tylko jeden gen zmutowany - np. fenyloketonuria, mukowiscydoza, hipercholesterolemia rodzinna, anemia sierpowata, hemofilia, dystrofia Duchenna) albo wielogenowe (np. niektóre typy cukrzycy, raka, chorób serca, otyłość, choroby autoimmunologiczne). Tutaj są również choroby mitochondrialne (tzn. kiedy mutacja dotyczy DNA mitochondrialnego - np. pewne odmiany padaczki, miopatie, neuropatie). 

W przypadku znanych chorób jednogenowych stosuje się głównie takie oto metody: 
PCR-RFLP: namnaża się dany gen za pomocą PCR (reakcji łańcuchowej polimerazy) i robi analizę polimorfizmu fragmentów restrykcyjnych - znane są wzory fragmentow restrykcyjnych dla komkretnych mutacji w konkretnych genach, wystarczy porównać otrzymany wzór z obrazkiem. 
SSCP (polimorfizm konformacji fragmentow jednoniciowych): fragmenty genu namnozone techniką PCR rozdziela się na pojedyncze nici i obserwuje ich konformacje w żelu (każda mutacja daje inną konformację). 
HD (analiza heterodupleksów): dobra do wykrywania większych delecji, rozdziela się mieszankę namnozonych genów badanego i odpowiadającego mu dzikiego na pojedyncze nici i rehybrydyzuje (łączy te nici z powrotem) - jeśli gen badany ma delecję, powstaną heterodupleksy z "pętelkami". 
Istnieje mnóstwo wyspecjalizowanych w kierunku okreslonych chorób testów noszących swoje nazwy handlowe. Opierają się one na powyższych metodach molekularnych. 

W przypadku chorób wielogenowych jest podobnie, tyle że np. można wybrać jakiś gen krytyczny (np. BRCA1 dla raka piersi - jeśli ktoś ma w nim mutację, to należy do grupy wysokiego ryzyka), albo zbadać kilka genów. 

Zasadniczo taką diagnostykę prowadzi się po to, by: 
- określić nosicielstwo danej choroby u osoby zdrowej (np. daltonizm, hemofilia) 
- określić predyspozycje do wystąpienia w przyszłości określonej choroby u osoby zdrowej, np. należącej do rodziny, w której ta choroba występuje 
- potwierdzić chorobę u osoby, u której już wystąpiły pewne objawy (np. pewne objawy upośledzenia umysłowego zamanifestowane dopiero w wieku szkolnym - można przeprowadzić badanie w kierunku zespołu kruchego X lub chorób mitochondrialnych) 
Czasem wiadomo, że ktoś jest chory, lecz warto dokładnie poznać typ mutacji w genie odpowiedzialnym za wystąpienie choroby - są mutacje "lepsze" i "gorsze". Niekiedy od rodzaju mutacji uzależnia się sposób leczenia, np. w fenyloketonurii. 
Takimi metodami można również sprawdzić, czy u danej osoby choroba ma postać homozygotyczną (cieższą), czy heterozygotyczną (lżejszą) - chociaż często można to stwierdzić na podstawie stopnia wystąpienia objawów. Przykład: rodzinna hipercholesterolemia. 
No i wreszcie - diagnostyka prenatalna, śliski temat, tym niemniej w pewnych przypadkach rutynowo robi się badania, szczególnie w kierunku zmian w chromosomach.