Choroby genetyczne człowieka
I. CHOROBY WYWOŁANE PRZEZ MUTACJE GENOWE (PUNKTOWE)
Albinizm, czyli bielactwo, to niemożność wytwarzania melaniny, czyli barwnika. Potomek jest chory, gdy otrzyma dwa allele recesywne - po jednym od każdego rodzica. Ten rodzaj albinizmu nazywamy bielactwem wrodzonym. Jest to choroba autosomalna. W populacjach europejskich choroba ta jest stosunkowo rzadka (1:10 000, 1:20 000 urodzeń), najczęściej chorują na nią plemiona Indian z Ameryki Południowej (1:130 urodzeń). Skóra takiej osoby jest różowa i cienka i prześwitują przez nią naczynia krwionośne. Są one widoczne, ponieważ skóra i włosy nie produkują melaniny. Chorujący na albinizm człowiek, jest nadwrażliwy na światło słoneczne, bowiem melanina jest barwnikiem produkowanym w melanocytach skóry właściwej, naskórka, tęczówki oraz cebulki włosa i chroni przed działaniem promieni słonecznych. Melanina powstaje w trakcie opalania, kiedy to pod wpływem UV dochodzi do enzymatycznych przemian polegających na oksydacji i polimeryzacji α-tyrozyny - jest to tzw. proces melanogenezy. Wyróżniamy dwa rodzaje bielactwa wrodzonego: uogólnione i częściowe. W przypadku uogólnionego w skórze chorego występują prawidłowe melanocyty, zakłócony jest jednak sam proces powstawania melaniny. Typowe objawy bielactwa uogólnionego to: rumienie, nadżerki, pęcherze, nadmierne rogowacenia skóry. Melaniny są pozbawione również włosy, dlatego też są one białe lub biało-żółte, tęczówki oczu są różowe, a źrenice czerwone. Częściowe bielactwo jest również dziedziczne, ale dziedziczenie jest w tym przypadku dominujące. Dziecko od urodzenia nie ma melanocytów lub są one uszkodzone. Bielactwo jest zespołem niejednorodnym, czasem już badania prenatalne pozwalają ustalić, czy dziecko jest zdrowe, czy też nie. Bielactwo częściowe dotyczy tylko niektórych części skóry i włosów. Najczęściej spotyka się je na linii środkowej czoła, a bardzo rzadko zmiany widoczne są na rękach i nogach. Oczy chorych na bielactwo częściowe są często różnokolorowe. Reasumując tylko fragmenty ciała w bielactwie częściowym podlegają zmianą chorobowym. W przypadku bielactwa nabytego, pojawiającego się nawet u 1% ludności, najistotniejsze jest podłoże autoimmunologiczne - pojawiają się przeciwciała, które niszczą melanocyty. Niemniej jednak czynniki genetyczne również muszą odgrywać rolę, bowiem istnieje dużo większe prawdopodobieństwo zachorowania, gdy choroba już się pojawiła w rodzinie. Czynnikami inicjującymi chorobę są: (1) wstrząsy i przeżycia psychiczne, (2) uszkodzenia skóry, (3) nadmierna ekspozycja na UV. Bielactwo nabyte może doprowadzić nawet do wybielenia całej powierzchni ciała. W leczeniu stosuje się:
fotochemioterapię - podawanie leków uwarażliwiających skórę na promieniowanie, a następnie napromieniowuje się skórę.
Autoprzeszczepy z własnego zdrowego naskórka
Preparaty z dziurawca
Oczywiście bez względu na podłoże choroby, należy odbarwione miejsca w sposób szczególny chronić przed działaniem promieni słonecznych.
Pląsawica Huntingtona - opisana w XIX wieku przez Huntingtona. Pląsawica oznacza taniec, który jest opisem objawów klinicznych choroby. Podobnie jak w przypadku choroby Alzheimera i Parkinsona jest to choroba degeneracyjna ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie posługujemy się nazwą choroby Huntingtona. Degeneracji w szczególności podlegają jądra podkorowe, a także kora mózgowa, czyli te struktury, które w największym stopniu odpowiadają za koordynację ruchową oraz emocje. Uszkodzenia kory mózgowej owocują zaburzeniami pamięci. Dziedziczenie jest jednogenowe, dominujące. Gen odpowiadający za tę chorobę znajduje się na chromosomie czwartym. Gen ten został poznany w 1993 roku i do dziś wiemy, że produkuje on białko nazwane huntingtyną. U chorych huntingtyna zostaje rozcięta na dwie części krótszą i dłuższą. Krótsze odcinki łączą się ze sobą i powodują najprawdopodobniej śmierć komórek w mózgu. Od 1993 dostępne są już również testy genetyczne pozwalające sprawdzić czy zachorujemy (50% szans, gdy któryś z rodziców był chory). W genie odpowiedzialnym za chorobę Huntingtona znajduje się sekwencja trzech zasad - CAG, która jest wielokrotnie powtórzona. W normalnym stanie ta trójka nukleotydów powtórzona jest 35 razy. W sytuacji, kiedy tych powtórek jest więcej pojawia się choroba. Trzeba jednak zaznaczyć, że istnieje pewien przedział, w którym objawy choroby nie występują. W przypadku tej choroby nie ma nosicielstwa, mimo, że zwykle choroba ujawnia się dopiero bardzo późno. Zmiany nastroju, rozdrażnienia, czy apatie oraz problemy z pamięcią mogą być pierwszymi symptomami choroby. Częściej jednak choroba zaczyna się ruchami palców, głowy, których nie potrafimy kontrolować. W ciągu kilkunastu lat trwania choroby pogłębia się ona, pojawiają się różnego rodzaju zaburzenia w chodzeniu, połykaniu, trudności z mówieniem. Najczęściej choroba pojawia się u osób w wieku średnim. Choroba jest właściwie nieuleczalna i prowadzi do śmierci. Objawy łagodzi się podając leki rutynowo stosowane w psychiatrii, w leczeniu depresji czy omamów.
Anemia sierpowata - jest to choroba spowodowana wadliwą budową białka hemoglobiny. Zamiast normalnej hemoglobiny powstaje tzw. hemoglobina S. Hemoglobina typu S w łańcuchu β zamiast aminokwasu zwanego kwasem glutaminowym zawiera aminokwas walinę. Homozygoty (Hb SS) są letalne, heterozygoty (Hb AS) wykazują objawy anemii, ale są odporne na malarię. W efekcie mutacji, krwinki przybierają kształt sierpowaty stąd nazwa choroby - mutacja powoduje, ze cząsteczki hemoglobiny łatwo łączą się ze sobą, a takie skupisko hemoglobiny powoduje odkształcanie erytrocytu, który zamiast normalnego kształtu biszkopta przybiera kształt sierpa. Wadliwa budowa krwinek prowadzi do ich rozpadu (hemolizy). O chorobie wskazuje spadek liczby krwinek czerwonych i obniżenie wskaźnika hematokrytowego. Objawami anemii są bladość skóry, przyspieszenie akcji serca i oddechów, szybkie męczenie się, senność, stany podgorączkowe.
Mukowiscydoza - to najczęstsza choroba genetyczna wśród ludzi. Jest to choroba recesywna. Około 5% ludzi rasy białej jest nosicielami wadliwego genu. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego m.in. za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR. Gen ten występuje na chromosomie VII. Podstawowym testem pozwalającym sprawdzić, czy dziecko choruje na tę chorobę, jest sprawdzenie słoności potu. Podwyższony poziom jonów chlorkowych i sodowych powoduje, że pot jest dużo bardziej słony niż u zdrowego dziecka. Wartość 60-140 mmol/l sugerują mukowiscydozę. Dodatkowo zaleca się przeprowadzenie testów genetycznych. Do objawów klinicznych choroby należą: wytwarzanie przez organizm chorego nadmiernie lepkiego śluzu we wszystkich narządach układu oddechowego, pokarmowego, płciowego, posiadających gruczoły śluzowe. W efekcie pojawia się przewlekła choroba oskrzelowo-płucną oraz niewydolność enzymatyczna trzustki. Gęsty śluz to doskonałe podłoże do rozwoju bakterii, u chorych pojawia się duszność i uciążliwy kaszel, pokarmy nie są właściwie trawione w związku z blokowaniem przewodów trzustkowych. U niemowląt występuje niedrożność smółkowa jelit (smółka składa się z resztek połkniętych wód płodowych, żółci, meszku płodowego, złuszczonych nabłonków) W skutek niedoboru enzymów trzustki smółka nie może ulec rozpuszczeniu i zalega w postaci czopów blokujących jelita. U starszych dzieci pojawia się szybkie uczucie zmęczenia, osłabienia, po niewielkim wysiłku oraz opóźnienie rozwoju fizycznego. Standardowe leczenie mukowiscydozy polega na:
Usuwaniu gęstej i lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych
Stosowaniu antybiotykoterapii w celu minimalizowania zakażeń
Zapewnieniu wysokoenergetycznej diety
Zwiększeniu dawki witamin, zwłaszcza A, D, E, K
Nowoczesne metody leczenia:
Inhalacje (UTP) upłynniające wydzielinę poprzez wydzielanie jonów chlorkowych do światła oskrzeli;
Inhalacje rekombinowanych antyproteaz, minimalizujące uszkodzenia oskrzeli przez enzymy proteolityczne;
Stosowanie cytokin, zmniejszających stany zapalne;
Inhalacje liposomów - upłynniające śluz
Fenyloketonuria - na obecność tej choroby uwarunkowanej genetycznie robi się badanie noworodkom w 3.- 4. dniu życia. W organizmie chorego dziecka brakuje enzymu przekształcającego aminokwas fenyloalaninę w tyrozynę. Choroba pojawia się z częstotliwością 1/10 000 urodzeń. Choroba jest recesywna i aby się ujawniła dziecko musi być homozygotą. Heterozygoty są tylko nosicielami. Zaburzenie w przekształcaniu fenyloalaniny powoduje jej nagromadzenie się we krwi. Od chorych osób ulatnia się specyficzna woń, charakteryzuje je upośledzenie rozwoju fizycznego i intelektualnego. Fenyloalanina znajduje się w pokarmach z dużą zawartością białka m.in. w: mięsie, jajkach, mleku i jego przetworach. Wykrycie choroby w ciągu pierwszych tygodni życia i rozpoczęcie leczenia może zapewnić dziecku w miarę normalny rozwój. Postępowanie w tej chorobie polega na utrzymywaniu, właściwie przez całe życie, odpowiedniej diety i regularnym określaniu stężenia fenyloalaniny we krwi. Przeoczenie choroby u noworodków może prowadzić do poważnych i nieodwracalnych zmian w mózgu. Oczywiście pewna ilość fenyloalaniny jest potrzebna dzieciom do prawidłowego rozwoju, dlatego pewne produkty, o określonej niewielkiej dawce tego aminokwasu, są włączane do diety. Kobieta będąca w ciąży i chorująca w dzieciństwie na fenyloketonurię w trakcie ciąży powinna powrócić do diety, mimo tego, że jej dziecko jest zdrowe. Nagromadzenie fenyloalaniny i produktów jej metabolizmu dostaje się, bowiem do krwioobiegu dziecka i może powodować uszkodzenie jego mózgu. Właściwa dieta w fenyloketonurii pozwala dożyć późnej starości.
Alkaptonuria - to wrodzony niedobór oksydazy kwasu homogentyzynowego, co powoduje gromadzenie homogentyzynianu. U podłoża tej choroby dochodzi do zaburzeń w przemianach tyrozyny. Jest to mutacja autosomalna, recesywna, a gen odpowiedzialny za chorobę znajduje się na chromosomie trzecim. Homogentyzynian w kontakcie z powietrzem utlenia się powodując ciemne zabarwienie moczu i tkanek chrzęstnych (ochronoza). Objawami choroby są głównie zmiany artretyczne. Jest to choroba stosunkowo łagodna i w zasadzie słabo zagrażająca życiu.
Typowymi objawami są zmiany pigmentacji tkanek nosa, policzków, uszu, a badanie poziom kwasu homogentyzynowego w osoczu przekracza 300 µmol/l. Choroba rozwija się powoli, pojawiają się bóle stawów i kręgosłupa oraz ich sztywność. Pierwsze objawy pojawiają się w wieku średnim.
II. MUTACJE GENOWE SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ
Hemofilia - rodzaj skazy krwotocznej, chorzy posiadają zmutowany gen odpowiadający za kodowanie jednego z XIII czynników krzepnięcia krwi. Choroba przenoszona jest przez kobiety, bowiem gen odpowiadający za tą chorobę znajduje się na chromosomie X. Jeśli męski potomek otrzyma taki chromosom ze zmutowanym genem będzie chory, jeśli chromosom odziedziczy córka (ze zdrowego mężczyzny i kobiety nosicielki) to ma ona 50% szans na bycie nosicielką. Kobiety nosicielki przekazują dalej zmutowany gen swoim synom. Przyjrzyjmy się bliżej tej sytuacji:
♀ XXh x ♂ XY h - gen na hemofilię
Potomstwo: XX, XY, XhX, XhY
Para, u której kobieta jest nosicielką a mężczyzna jest zdrowy, jeśli będzie miała dziewczynkę, to będzie ona zdrowa, ale w 50% szans będzie ona nosicielka zmutowanego genu. Jeśli będą mieli syna to istnieje tylko 50% szans, że będzie on zdrowy.
W medycynie wyróżnia się trzy podstawowe typy hemofilii A, B i C, związane odpowiednio z niedoborem VIII, IX i XI czynnika krzepnięcia krwi. Hemofilia C jest autosomalna i recesywna i dotyczy tylko wąskiej grupy ludzi. Hemofilia objawia się brakiem krzepliwości krwi. Najgroźniejsze dla pacjenta, nie są urazy zewnętrzne (np. skaleczenie), te, bowiem można jakoś kontrolować, większy problem stanowią krwotoki wewnętrzne z narządów oraz krwotoki dostawowe. Najostrzejszy przypadek hemofilii dotyczy sytuacji, kiedy poziom czynnika krzepnięcia spada poniżej 1% normy. Leczenie hemofilii polega na podawaniu czynnika krzepliwości, albo przez cały czas albo tylko podczas krwotoków. Źródłem czynników krzepnięcia jest obecnie inżynieria genetyczna albo dawcy krwi. Inną chorobą genetyczną polegającą na wydłużonych krwawieniach, ponieważ zaburzona jest pierwsza faza powstawania skrzepu, jest choroba von Willebranda. Opisane zostały dwa podłoża związane z dziedziczeniem choroby von Willebranda. W pierwszym przypadku choroba przekazywana jest bezpośrednio przez rodziców na dzieci (autosomalny, dominujący model dziedziczenia). Nie zawsze jednak dzieci chorują i często określić, które dziecko i jakiej płci zachoruje. Ten model dziedziczenia sprawia, że zwykle kliniczny objaw tej choroby jest stosunkowo łagodny. Gorzej jest, gdy oboje rodzice są nosicielami wadliwych genów - może się tak zdarzyć, gdyż choroba może się u nich nie ujawniać. Kiedy dziecko odziedziczy dwie kopie zmutowanego genu (dziedziczenie autosomalne i recesywne) wówczas choruje, najczęściej poważnie.
Daltonizm - jest to zaburzenie w rozróżnianiu barw, prawdziwy daltonizm polegający na widzeniu wszystkiego w odcieniach szarości zdarza się stosunkowo rzadko, częściej choroba dotyczy nie rozróżniania koloru czerwonego i zielonego. Choroba dziedziczona jest recesywnie na chromosomie X, podobnie jak hemofilia. Chorują właściwie tylko chłopcy. Podaje się, że nawet do 8% chłopców może cierpieć na tę chorobę. Może się zdarzyć również daltonizm nabyty, powstały w skutek choroby siatkówki. Zwykle choroba nie obniża ostrości obrazu. Badanie diagnostyczne przeprowadza się stosując tzw. tablice pseudoizochromatyczne. Daltonizm został opisany przez fizyka J. Daltona w XVIII wieku. Daltonizm jest stosunkowo łagodną chorobą, nieznacznie upośledza funkcje życiowe, chorzy np. nie powinni wykonywać zawodów związanych z prowadzeniem pojazdów.
III. ANEUPLOIDALNOŚCI DOTYCZĄCE CHROMOSOMÓW PŁCI
Zespół Turnera - na chorobę tę cierpią tylko kobiety, spowodowana jest ona posiadaniem w komórkach ciała jednego chromosomu X zamiast dwóch (monosomia). Kobiety posiadają 45 zamiast 46 chromosomów. W Polsce żyje około 10 000 kobiet dotkniętych tą chorobą. Dziewczynki charakteryzują się upośledzeniem budowy i czynności gonad, niskim wzrostem, krępą budową ciała, beczułkowata klatką piersiową i drobnymi wadami w budowie wewnętrznej i zewnętrznej. Niedobór estrogenów powoduje w późniejszym wieku osteoporozę. W wyniku braku podjęcia funkcji gonad nie pojawia się miesiączka, owłosienie łonowe, nie rosną gruczoły sutkowe. W zależności od tego, której części chromosomu brakuje (delacja, którego ramienia) stwierdza się różne konsekwencje. Bardziej poważna jest delecja długiego ramienia chromosomu X. W leczeniu choroby stosuje się hormon wzrostu podawany w okresie przedpokwitaniowym, suplementy z wapniem i witaminą D na budowę kości; feminizacje wywołuje się podając estrogeny. Mimo tych zabiegów osoby takie pozostają bezpłodne. Aby powstał potomek o genotypie X0, musi dojść do zapłodnienia komórką jajowa lub plemnikiem niezawierającymi żadnego chromosomu. Częściej taka sytuacja zdarza się w linii żeńskiej, w skutek zaburzeń w gametogenezie u matki. Osoby dotknięte tym zespołem psychicznie zwykle rozwijają się prawidłowo. Około 1% kobiet może być płodnych, ale sytuacja taka dotyczy tylko tych osób, które wykazują mozaicyzm. Inne cechy typowe dla osób z zespołem Turnera to liczne zmiany barwnikowe, nisko zlokalizowane uszy, nadmiar skóry na karku.
Zespół Klinefeltera - jest to choroba związana z obecnością w kariotypie dodatkowego (-ych) chromosomu (-ów) X. Osoba chora ma, zatem 22 pary autosomów i XXY lub XXXY. Choroba zdarza się raz na 1000 narodzin. Do narodzin takiego dziecka dochodzi, gdy komórka jajowa posiada dwa chromosomy X lub plemnik chromosomy X i Y. Fenotypowo, osoby takie to mężczyźni (rozwija się prącie przy stosunkowo małych jądrach) o kobiecej sylwetce (szerokie biodra, rozrost sutków- ginekomastia). Mężczyźni rzadko przechodzą mutację. Charakteryzuje ich słabe umięśnienie i wysoki wzrost. Z czasem dochodzi do zaniku gonad męskich i obniżenia płodności oraz spadku produkcji testosteronu. W efekcie mężczyźni tacy mimo zdolności do aktywności płciowej nie mogą mieć dzieci. Osoby takie charakteryzują się nieznacznym osłabieniem rozwoju umysłowego. W leczeniu, na początku okresu pokwitania powinno podawać się testosteron, który wspomaga rozwój drugorzędowych cech płciowych męskich i jąder, a także powoduje zwiększenie się masy mięśniowej. Zalecane jest również usunięcie chirurgiczne powiększonych gruczołów sutkowych. Chorobę ciężko zdiagnozować u chłopców przed okresem dojrzewania, niepokojącymi objawami jednak mogą być: mała długość prącia, małe jądra oraz zaburzony stosunek górnej do dolnej części ciała. U nieleczonych chłopców można spodziewać się problemów z rozwojem mowy, problemów z uczeniem się. W okresie dorosłym osoby takie mogą również mieć problemy z dostosowaniem społecznym - stwierdzono u nich zwiększona częstotliwość występowania zachowań agresywnych.
IV. ANEUPLOIDALNOŚCI DOTYCZĄCE AUTOSOMÓW
Zespół Downa - jest to trisomia 21. pary chromosomów. Najczęściej przyczyną choroby jest zapłodnienie komórki jajowej, w której nie doszło do rozejścia się chromosomów (nondysjunkcja). Objawami charakterystycznymi u chorych dzieci są:
Szeroko i skośnie ustawione oczy
Małe uszy usytuowane niżej niż normalnie
Duży język
Szeroka potylica
Płaski nos
Zmarszczka nakątna
Polidaktylia (więcej niż 5 palców u stóp)
Dzieci te charakteryzuje również wiotkość mięśni, cierpią one również na wady serca, słuchu i wzroku. Odznaczają się zwykle wybitnie suchą skóra. Przede wszystkim jednak, osoby te dotknięte są upośledzeniem umysłowym w stopniu lekkim lub średnim. Rozwój społeczny i intelektualny osób z zespołem Downa w dużej mierze może być kształtowany przez warunki środowiskowe. Stymulacja i specjalna pomoc pedagogiczna oraz wspomaganie ich rozwoju przyczyniają się do polepszenia sytuacji tych osób. Dzieci z zespołem Downa mają zwykle silnie rozbudowaną sferę życia emocjonalnego, są one bardzo wrażliwe i przywiązane do rodziny. Wyróżniamy trzy zasadnicze rodzaje zespołu Downa: pełny, mozaikowy i translokacyjny. Pełny - wszystkie komórki ciała charakteryzuje trisomia, mozaikowy - tylko niektóre komórki mają dodatkowy chromosom, translokacyjny - część chromosomu 21. pary jest połączona z innym chromosomem. Kobiety z zespołem Downa są płodne i zwykle mogą mieć dzieci, mężczyźni najczęściej są bezpłodni. Szansa na urodzenie chorego dziecka u zdrowych rodziców rośnie z wiekiem matki. Jest ona dziesięciokrotnie wyższa u kobiet po czterdziestce. Przeciętnie, osoby z zespołem Downa, żyją krócej niż osoby zdrowe i częściej zapadają na Alzheimera.
Zespół Patau - spowodowany jest występowaniem dodatkowego chromosomu w 13. parze. Liczne wady rozwojowe powodują, że dzieci obarczone tym zespołem zwykle żyją krótko. Jest to stosunkowo rzadka mutacja. Objawami są: wady wzroku i odmienna budowa uszu, rozszczep wargi i podniebienia, problemy sercowo-naczyniowe, choroby nerek i nienormalności w budowie mózgu. Poza tym dziecko takie cechuje głębokie upośledzenie umysłowe. Tylko kilka procent dzieci dożywa 3 lat. Istnieje silny związek wieku matki z częstotliwością pojawienia się tej choroby.
Zespół Edwardsa - podobnie jak w przypadku zespołu Patau i zespołu Downa, częstotliwość jego występowania związana jest z wiekiem matki. Występuje średnio raz na 30 000 przypadków. Tylko kilka procent dzieci przeżywa swoje pierwsze urodziny. Dłuższe życie możliwe jest w przypadku mozaikowości, która jest stosunkowo rzadka. Poza niską masą urodzeniową ciała, dzieci te posiadają liczne wady rozwojowe, nie pozwalające im normalnie funkcjonować. Są to wady serca, nerek, szkieletu, występuje charakterystyczne napięcie mięśniowe i skłonność do infekcji. Statystycznie rodzi się więcej dziewczynek obarczonych tą chorobą, gdyż płody męskie częściej podlegają samoistnej aborcji.
Zgodnie z regulaminem serwisu www.bryk.pl prawa autorskie do niniejszego materiału posiada Wydawnictwo GREG. W związku z tym, rozpowszechnianie niniejszego materiału w wersji oryginalnej albo w postaci opracowania, utrwalanie lub kopiowanie materiału w celu rozpowszechnienia w szczególności zamieszczanie na innym serwerze, przekazywanie drogą elektroniczną i wykorzystywanie materiału w inny sposób niż dla celów własnej edukacji bez zgody Wydawnictwa GREG podlega grzywnie, karze ograniczenia wolności lub pozbawienia wolności.