INTERNA IV - sem Endokryny - Neuro
endokrynne nowotwory przewodu poka
rmowego dla studentów

Neuroendokrynne

nowotwory przewodu

pokarmowego.

Zespoły MEN

Adam Stefański

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów



Nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego

(GEP – Gastroenteropancreatic Neoplasms) wywodzą

się z komórek mających zdolność wychwytywania i

dekarboksylacji prekursorów aminowych (stąd także

nazwa APUDoma – Amine Precursor Uptake and

Decarboxylation)



Charakterystyczną cechą guzów GEP jest mnogość

wytwarzanych i wydzielanych hormonów peptydowych i

amin, dlatego diagnostyka biochemiczna tych guzów

opiera się na oznaczaniu specyficznych dla danego guza

substancji

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów



Guzy GEP występują rzadko: częstość ich

występowania szacuje się na około 1,5 na 100

tysięcy mieszkańców



Lokalizacja: najczęściej trzustka, ale mogą też

występować w innych częściach przewodu

pokarmowego. Stanowią one około 14%

wszystkich guzów jelita cienkiego i 17-46%

złośliwych guzów jelita cienkiego.



Mogą być dziedziczne, gdy są częścią zespołu

mnogiej gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1).

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów



Większość tkanek neuroendokrynnych

wydziela białko – chromograninę, którego

podwyższone stężenie we krwi przemawia za

rozpoznaniem guza GEP.



Do markerów specyficznych dla różnych typów

guzów GEP zaliczyć można insulinę, gastrynę,

glukagon, somatostatynę, polipeptyd

naczyniowo-jelitowy (VIP) i produkt

metabolizmu serotoniny – kwas 5-

hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Dotychczas

wyizolowano i opisano ponad 30 peptydów,

wydzielanych przez guzy GEP

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka obrazowa



badania ultrasonograficzne



tomografia komputerowa



angiografia



scyntygrafia z użyciem znakowanych
radioaktywnie analogów
somatostatyny (oktreoskan).

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Na podstawie dostępnych badań bardzo
trudno jest określić stopień złośliwości
guza GEP. W większości przypadków
decydująca jest zdolność do dawania
przerzutów. Generalnie, guzy GEP rosną
wolno i chorzy żyją stosunkowo długo,
mimo obecności przerzutów.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Podział



Gastrinoma



Rakowiak



Insulinoma



Glukagonoma



Somatostatinoma



VIPoma



Inne, bardzo rzadko występujące lub klinicznie
małoobjawowe (PPoma, Neurotensinoma i
inne)

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Gastrinoma



Hormonalnie czynny guz wydzielający

gastrynę.



Zlokalizowany jest zwykle w trzustce (jest

najczęstszym guzem hormonalnie czynnym

występującym w trzustce) lub w ścianie

dwunastnicy.



Może występować jako guz pojedynczy lub

mnogi. W tym drugim przypadku stanowi

często jeden z objawów zespołu

gruczolakowatości mnogiej typu 1 (MEN 1)



W ponad 60% przypadków jest guzem

złośliwym, dającym przerzuty do wątroby i

okolicznych węzłów chłonnych.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół Zollinger-Elisona

Obecność neuroendokrynnego guza
trzustki, wydzielającego w nadmiarze
gastrynę, prowadzącego do ciężko
przebiegającej choroby wrzodowej
została opisana w 1955 roku jako
zespół Zollinger-Elisona.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół Zollinger-Elisona

(2)



Choroba występuje częściej u mężczyzn, zwykle między

3 a 5 dekadą życia.



Objawy kliniczne są typowe dla ciężko przebiegającej

choroby wrzodowej. Owrzodzenie najczęściej występuje

w dwunastnicy i towarzyszą mu liczne powikłania, jak

krwawienia z przewodu pokarmowego, zwężenie

odźwiernika czy perforacja wrzodu. W następstwie

nadmiernej produkcji kwasu solnego w żołądku, mogą

występować biegunki i bóle brzucha; w niektórych

przypadkach towarzyszą temu zaburzenia wchłaniania

witaminy B12.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół Zollinger-Elisona

(3)



O zespole Zollingera-Ellisona należy

myśleć, gdy choroba wrzodowa jest

oporna na standardowe leczenie,

występują owrzodzenia mnogie lub

dużych rozmiarów, z częstymi

nawrotami.



Występowanie choroby wrzodowej w

rodzinie i współwystępowanie

hiperkalcemii powinno zwiększyć

czujność w kierunku zespołu MEN1.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Rozpoznanie gastrinoma



nadmierne stężenie gastryny w

surowicy na czczo



podstawowe wydzielanie kwasu solnego

w żołądku > 10 mEq/godzinę



dodatni test stymulacji sekretyną (po

dożylnym podaniu sekretyny w dawce 2

IU/kg m.c. stężenie gastryny u chorych z

gastrinoma zwiększa się > 200 pg/ml w

ciągu 2 minut).

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka obrazowa



endoskopowa ultrasonografia trzustki
i dwunastnicy



oktreoskan



tomografia komputerowa jamy
brzusznej



angiografia naczyń trzewnych

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie gastrinoma



Dla zlokalizowanego, pojedynczego guza –

chirurgiczne, jednak całkowite wyleczenie, bez

nawrotów, uzyskuje się tylko w około 25% przypadków



Ponieważ są to zwykle guzy małych rozmiarów, ich

zlokalizowanie często napotyka na duże problemy.

Wtedy, a także w przypadku istnienia wielu ognisk

choroby (jak w MEN 1), zaleca się stosowanie

inhibitorów pompy protonowej, które w ciągu

miesiąca powodują wygojenie owrzodzenia u prawie

wszystkich chorych z zespołem Zollinger-Ellisona.

Podawanie H2-blokerów jest dużo mniej efektywne.



W przypadku zmian złośliwych, z obecnością

przerzutów, włącza się chemioterapię z użyciem

streptozotocyny, 5-fluorouracylu i doxyrubicyny.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Rakowiak



Jest to najczęściej występujący w jelitach guz

neuroendokrynny, z ogólną częstością

występowania około 1,5/100 tysięcy osób.



Stanowi prawie 1/3 wszystkich guzów jelita

cienkiego i podobny odsetek złośliwych guzów

jelita cienkiego.



Może wystąpić także w trzustce, odbytnicy,

jajnikach, płucach i w innych narządach.



Rośnie powoli i późno daje przerzuty do

okolicznych węzłów chłonnych, wątroby i

rzadziej do kości

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Rodzaj wydzielanych

hormonów a lokalizacja

rakowiaka

•

w przypadku guza proksymalnej części

jelita cienkiego najczęściej wydzielany

jest 5-hydroksytryptofan (prekursor

serotoniny) i histamina,

•

przy lokalizacji w środkowej części jelita

– głównie serotonina, kininy i

prostaglandyny

•

lokalizacja w części końcowej jelita jest

najczęściej nieaktywna hormonalnie.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół rakowiaka

Charakterystyczne objawy, wynikające z
aktywności hormonalnej guza:

•

napadowe zaczerwienienie skóry (flush), które
może wywołane spożyciem czerwonego wina,
sera pleśniowego, czekolady

•

biegunka (często)

•

zwłóknienia w prawej komorze serca

•

skurcz oskrzeli

•

osłabienie mięśniowe

•

przebarwienia skóry

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół rakowiaka (2)



Zespół rakowiaka występuje u mniej niż 10%

chorych z rakowiakiem, najczęściej przy

guzach zlokalizowanych w jelicie cienkim.



Guz może wydzielać hormony tylko okresowo,

co powoduje, że średni czas od pojawienia się

objawów mogących być efektem aktywności

hormonalnej guza do postawienia rozpoznania

sięga 9 lat.



Czasem rakowiak wydziela inne hormony, co

prowadzi do rozpoznania zespołu Cushinga,

akromegalii czy zespołu Zollinger-Ellisona.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka rakowiaka

Biochemiczna



Wydalanie kwasu 5-
hydroksyindolooctowego
(5-HIAA) z moczem
(produkt metabolizmu
serotoniny)

Obrazowa



Rtg i KT płuc



Kolonoskopia



Badanie kontrastowe
przewodu pokarmowego



Oktreoskan



Scyntygrafia

131

J-MIBG



Angiografia tętnicy
krezkowej górnej.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie rakowiaka



Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne

usunięcie guza



Leczenie objawowe lekami

przeciwbiegunkowymi (loperamid)



Oktreotyd łagodzi biegunki i napadowe

zaczerwienienie twarzy a także przedłuża

przeżycie chorych z tym zespołem

chorobowym.



Inne sposoby leczenia obejmują embolizację

tętnicy wątrobowej, radioterapię,

chemioterapię, stosowanie interferonu--2b,

jednak ich efektywność jest dyskusyjna

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Rokowanie w rakowiaku



jest względnie dobre - ponad 80%
chorych przeżywa ponad 5 lat



pojawienie się zespołu rakowiaka łączy
się z gorszym rokowaniem

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Insulinoma



guz wywodzący się z komórek beta wysp

trzustkowych, produkujących insulinę



następstwem jest nadmierne wydzielanie

insuliny, a w konsekwencji nawracające

hipoglikemie na czczo



występuje rzadko (około 2 przypadki/milion

populacji/rok), ale jest jedną z najczęstszych

przyczyn hipoglikemii u osób nie chorujących

na cukrzycę



około 10% przypadków insulinoma jest złośliwe

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Triada Whipple’a

1.

objawy występują na czczo lub po
wysiłku

2.

objawy ustępują po podaniu glukozy

3.

objawom towarzyszy niskie stężenie
glukozy w surowicy (<45-50 mg/dl)

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Objawy hipoglikemii

Autonomiczne

związane z pobudzeniem

układu sympatycznego



wzmożona potliwość,



tachykardia



drżenie



niepokój



uczucie głodu.

Neuroglikopenia

niedostateczne

zaopatrzenie w glukozę

centralnego układu

nerwowego



zaburzenia orientacji,



zawroty głowy



bóle głowy



pogorszenie

przebiegu procesów

myślowych



zaburzenia mowy.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Objawy hipoglikemii (2)



W skrajnych przypadkach, przy ciężkiej

hipoglikemii dojść może do śpiączki i zgonu

chorego.



Czasem hipoglikemia może się manifestować

ogniskowymi lub uogólnionymi objawami

neurologicznymi, prowadząc do postawienia

błędnego rozpoznania udaru mózgu, padaczki

czy guza mózgu.



Chorzy z insulinoma są często otyli, gdyż silny

głód wywołany hipoglikemią prowadzi do

nadmiernej podaży kalorii.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka insulinoma

72-godzinna próba głodowa



większość chorych z insulinoma ma hipoglikemię w

czasie krótszym niż 18 godzin głodzenia, a po 40

godzinach objawy występują u 98% pacjentów.



w trakcie próby głodowej, w razie wystąpienia objawów,

powinna zostać pobrana krew na oznaczenie glikemii,

insulinemii, stężenia peptydu C i proinsuliny w surowicy.



charakterystyczne dla insulinoma jest

nieproporcjonalnie wysoka insulinemia i wysokie

wydzielanie C-peptydu w stosunku do wartości glikemii.



inną cechą charakterystyczną tego guza jest wysokie

stężenie proinsuliny w surowicy, nawet kilkanaście razy

wyższe niż u człowieka zdrowego.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka obrazowa

insulinoma



USG jamy brzusznej



TK jamy brzusznej



endoskopowe badanie USG



MRI trzustki



śródoperacyjne badanie USG trzustki



badanie palpacyjne trzustki przez chirurga

podczas eksploracji jamy brzusznej



angiografia tętnic trzewnych



ASVS (arterial stimulation and venous

sampling from hepatic veins)

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

ASVS



obecnie uważa się je za najdokładniejsze badanie,

pozwalające zlokalizować insulinoma u około 90%

chorych



polega na selektywnej stymulacji wydzielania insuliny

przez guz za pomocą glukonianu wapnia. Glukonian

wapnia podaje się do poszczególnych tętnic

zaopatrujących trzustkę w krew, a następnie, po każdej

stymulacji, pobiera się próbki krwi z żył wątrobowych na

oznaczenie insuliny. Wzrost stężenia insuliny po podaniu

glukonianu wapnia do określonej tętnicy wskazuje na

obecność insulinoma w obszarze przez tą tętnicę

zaopatrywanym.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie insulinoma



z wyboru: operacyjne usunięcie guza, czasem

konieczna jest resekcja trzustki częściowa lub całkowita.



w przypadkach, gdy guza nie udało się zlokalizować lub

nie można go usunąć chirurgicznie: przewlekle

diazoksyd, czasem w kombinacji z hydrochlorotiazydem.



oktreotyd może być pomocny u niektórych chorych ze

złośliwą postacią insulinoma,



w uogólnionej fazie choroby podejmuje się próby leczenia

streptozotocyną i doksorubicyną.



wskazana jest także dieta uboga w cukry proste i bogata

w błonnik

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Glukagonoma



wywodzi się z komórek alfa wysp
trzustkowych, występuje rzadko



głównym produktem tych komórek jest
glukagon



zwykle ma postać powoli rosnącego,
pojedynczego guza, dużych rozmiarów
w chwili rozpoznania – średnio 6 cm



często złośliwy

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespół glukagonoma



wędrujący rumień nekrotyczny (NME,

necrolytic migratory erythema), zlokalizowany

głównie w okolicy ust i genitaliów,



zaburzenia gospodarki węglowodanowej

(cukrzyca)



utrata masy ciała



normochromiczna, normocytowa

niedokrwistość



zapalenie języka



incydenty zakrzepowo-zatorowe



zaburzenia psychiczne o typie depresji.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Diagnostyka

Biochemiczna



oznaczenie stężenia

glukagonu w

surowicy

Obrazowa



KT jamy brzusznej,



endoskopowa

ultrasonografia

trzustki



oktreoskan z

użyciem oktreotydu

znakowanego

radioaktywnym

indem.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie glukagonoma



z wyboru: chirurgiczne usunięcie guza, jednak w

chwili rozpoznania przerzuty do wątroby i kości

stwierdza się u ponad połowy chorych.



u chorych z przerzutami do wątroby można zastosować

embolizację tętnicy wątrobowej i chemioterapię

przy użyciu 5-fluorouracylu i streptozotocyny.



w leczeniu rumienia nekrotycznego skuteczne bywa

podawanie preparatów cynku i diety

wysokobiałkowej



ostatnio z dobrym skutkiem stosuje się analogi

somatostatyny, które prowadzą do zmniejszenia

wydzielania glukagonu a w niektórych przypadkach

remisję objawów klinicznych.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Somatostatinoma



Bardzo rzadko występujący guz neuroendokrynny (pierwszy

opis w literaturze w 1977 roku), najczęściej zlokalizowany w

trzustce, rzadziej w jelicie cienkim.



Wywodzi się z komórek wysp trzustkowych produkujących

somatostatynę.



W chwili rozpoznania najczęściej ma duże rozmiary i w

większości przypadków stwierdzano przerzuty do wątroby i

okolicznych węzłów chłonnych.



Jego kliniczną manifestacją jest zespół somatostatinoma: 1)

cukrzyca, 2) biegunki tłuszczowe, 3) kamica żółciowa.



Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza.

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Zespoły MEN

(multiple endocrine

neoplasia)

Genetycznie

uwarunkowane

zaburzenia



Zmiany
proliferacyjne
hiperplazja 

gruczolaki  raki



W kilku (co najmniej
dwóch) narządach
endokrynnych

Najbardziej

charakterystyczna cecha

MNOGOŚĆ:



zajętych narządów



ognisk choroby w
zajętych narządach



produkowanych
hormonów

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

MEN1 (zespół Wermera)



Guzy przytarczyc (najczęściej

nadczynność)



Guzy trzustki i dwunastnicy (np.

insulinoma)



Guzy przysadki (np. prolactinoma)



Czasem: rakowiak, guzy kory nadnerczy,

grasicy, tarczycy, tłuszczaki)

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

MEN1



Mutacja genu supresorowego w
chromosomie 11q13, kodującego białko
menin, hamującego rozwój guzów



Dziedziczenie autosomalne dominujące



Ujawnia się później niż MEN2

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie w MEN1

-

Usunięcie guzów przytarczyc jako pierwszy etap

leczenia (Ca > 3.0 mmol/l, kamica i wapnica nerkowa,

objawy neurologiczne)

-

Guzy trzustki wydzielające insulinę, glukagon, VIP 

leczenie chirurgiczne

-

Guzy wydzielające gastrynę: leczenie

chirurgiczne,inhibitory pompy protonowej

-

Analogi somatostatyny: rakowiak, VIPoma, glukagonoma

-

diazoxide (Proglicem): insulinoma

-

aminogluthetimide, obustronna adrenalektomia: zespół

ektopowego wydzielania ACTH

-

Leczenie przerzutów do wątroby

-

Usunięcie guza przysadki z dostępu przez zatokę

klinową, bromokryptyna (PRL), analogi somatostatyny

(GH), radioterapia

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

MEN2



Rak rdzeniasty tarczycy



Pheochromocytoma

MEN 2A

(zespół Sipple’a):

dodatkowo:



gruczolak lub przerost przytarczyc

MEN 2B

(MEN 3):

dodatkowo:



nerwiakowłókniaki przewodu pokarmowego



wygląd marfanoidalny

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Patogeneza MEN2



Mutacja protoonkogenu c-ret (w
chromosomie 10q11.2) w 93-95%
przypadków,



Dziedziczenie autosomalne
dominujące

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Postępowanie w MEN2

Badania przesiewowe w rodzinie chorego

1.

Oznaczanie mutacji c-ret (+)
 profilaktyczna thyroidektomia:

zapobieganie rakowi rdzeniastemu tarczycy
 test stymulacji pentagastryną co 12

miesięcy dla wykrycia hiperplazji komórek

C; jeśli wynik nieprawidłowy 

thyroidektomia

2.

Metoksykatecholaminy w moczu

dobowym

3.

Ca

s

i stężenie PTH co 2-3 lata

INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów

Leczenie w MEN2

Leczenie raka rdzeniastego tarczycy

Rodzinny rak rdzeniasty tarczycy: wzrost

wieloogniskowy, całkowita tyreoidektomia z

usunięciem okolicznych węzłów chłonnych,

paliatywna radioterapia szyi oraz

chemioterapia optymalne postępowanie:

profilaktyczna thyreoidektomia u

bezobjawowych nosicieli mutacji c-ret (+)

przed 6 rokiem życia

Leczenie pheochromocytoma

Usunięcie guza nadnercza przed leczeniem

chirurgicznym raka rdzeniastego tarczycy

lub gruczolaka/przerostu przytarczyc