METABOLIZM LEKÓW

INTERAKCJE

Metabolizm leków

Jama ustna
Żołądek i dwunastnica
Jelita
Wątroba (biotransformacja

wątrobowa)

Krew
Tkanki

Cele biotransformacji

wątrobowej

1. Unieczynnienie związku

chemicznego

2. Utworzenie aktywnego

metabolitu

3. Przygotownie do

wydalenia z organizmu

Charkterystyka

metabolizmu

wątrobowego

• Mikrosomalny proces enzymatyczny

głównie przy udziale monooksygenaz
(MFO) – 70%

• Szybkość procesu zależy od

aktywności enzymów mikrsomalnych
szczególnie kompleksu cytochromu
P450

• Zależy też od stanu miąższu i

ukrwienia wątroby

Przebieg

biotransformacji

wątrobowej

• Procesy rozkładu leków

(pierwsza faza metabolizmu) ...

• Procesy sprzęgania (druga faza

metabolizmu)

Procesy rozkładu ( faza

I)

• Utlenianie (głównie oksydacja,

hydroksylacja i dezaminacja)

• Redukcja
• Hydroliza (może zachodzić też we

krwi np.prokaina, acetylocholina –
katalizują ten proces esterazy)

Procesy sprzęgania

(faza II)

• Z kwasem glukuronowym
• Z kwasem siarkowym
• Glicyną
• Aminokwasami
• Grupami metylowymi
• Grupami acetylowymi

Czynniki modyfikujące

transformację leków

• Gatunek
• Płeć i wiek pacjenta
• Stan zdrowia
• Inne leki i naturalne hormony

(ACTH, kortykosteroidy i adrenalina)

• Genetyka pomiędzy rasami
• Czynniki fizyczne

Zmienność

biotransformacji

• Ciąża – progesteron osłabia sprzęganie z

kwasem glukuronowym i upośledza

hydroksylację (np. metoprolol)

• Noworodek do 8 tyg. życia – upośledzona

zdolność sprzęgania z kw.

glutaminowym, glicyną i glutationem

oraz mniejsza aktywność reduktaz nitro i

azozwiązków

• Dzieci kilkuletnie
• Ludzie w wieku podeszłym

Leki wpływające na

biotransformację

• Indukujące:
• Fenobarbital
• Fenazon
• Tolbutamid
• Chloropromazyna
• Nitrogliceryna
• Difenylohydantoi

na

• Hamujące:
• Cymetydyna
• Erytromycyna
• Sok gejpfrutowy
• Ketokonazol
• Fluoksetyna
• Danazol

Najważniejsze

izoenzymy cytochromu

P450

• CYP 1A2
• CYP 2C9
• CYP 2C19

• CYP 2D6
• CYP 2E1
• CYP 3A4

Rodzaje interakcji leków

• Farmakokinetycze: na etapie

wchłaniania, na etapie wiązania z
białkami, na etapie transportu
błonowego i wydalania

• Metaboliczne
• Farmakodynamiczne np. wpływ na

receptor

Sposoby interakcji leków

• Synergizm działania:
• - addycyjny (sumacja)
• - hiperaddycyjny (potencjalizacja)
• Antagonizm:
• -czynnosciowy (funkcjonalny)
• -konkurencyjny (kompetycyjny)
• - niekonkurencyjny i chemiczny

Interakcje na etapie

wchłaniania

• Rozpuszczalność w tłuszczach
• np. betablokery
• Stopień dysocjacji (pKa) –

większość leków to słabe zasady lub
słabe kwasy

• Rodzaj transportu błonowego
• Tzw. leki osłonowe żołądka
• Wielkość „ siateczki śluzówkowej”

Interakcje na etapie

wiązania z białkami

• Stopień (siła) wiązania z białkami

krwi i tkanek (glikozydy – duże
powinowactwo)

• Wielkość i trwałość kompleksu
• Procent frakcji wolnej i związanej
• Właściwości fizykochemiczne leku
• (np. sulfonamidy wypierają bilirubinę

a fenylobutazon glikokortykosteroidy)

CYP 1A2

Substraty

Induktory

Inhibitory

Fenacetyna

Fenobarbital Cymetydyna

Kofeina

Palenie

tytoniu

Erytromycyn

a

Paracetamol Grilowana

żywn

Ciprofloksac
yna

Propranolol

Omeprazol

Amiodaron

Imipramina

Insulina

Meksyletyna

Barbiturany

Węglow.aro

mat.

Ticlopidyna

Estradiol

Ryfampicyna Mibefradil

CYP 2C9

Substraty

Induktory

Inhibitory

Ibuprofen

Barbiturany

Cymetydyna

Diklofenak

Ryfampicyna Amiodaron

Naproksen

Fluwastatyn

a

Losartan

Fluoksetyna

Walsartan

Metronidazol

Tolbutamid

Flukonazol

Glimepiryd

Trimetoprim

CYP 2C19

Substraty

Induktory

Inhibitory

Lanzoprazol Fenobarbital Cymetydyna
Pantoprazol

Ryfampicyna Omeprazol

Omeprazol

Prednizon

Fluoksetyna

Fenytoina

Fenytoina

Ketokonazol

Amitryptylin

a

Tiklopidyna

Propranolol

Indometacyn

a

Progesteron

Paroksetyna

CYP 2D6

Substraty

Induktory

Inhibitory

Klomipramin

a

Oporny na

Chinidyna

Dezypramina indukcję

Cymetydyna

Fluoksetyna

Fluoksetyna

Haloperidol

Ranitydyna

Alprenolol

Kokaina

Karwedilol

Haloperidol

Metoprolol

Propafenon

CYP 2E1

Substraty

Induktory

Inhibitory

Halotan

Izoniazyd

Disulfiram

Metoksyflura

n

Etanol

4-

metylopirazo

l

Etanol

Izopropanol

Dietylotioure

tan

Acetaminofen Klofibrat
Teofilina
Kofeina
Nitrozoaminy

CYP 3A4

Substraty

Induktory

Inhibitory

Chinidyna

Ryfampicyna Cymetydyna

Lidokaina

Barbiturany

Ranitydyna

Nifedypina

Karbamazepi

na

S.

greipfrutowy

Felodypina

Fenytoina

Erytromycyn

a

Werapamil

Gryzeofulwin

a

Ketokonazol

Cyklosporyn

a A

Glutetymid

Mikonazol

Ritonawir

Prymidon

Klarytromyc

yna

Hydrokortyz
on

Deksametazo
n

Fluoksetyna

Statyny

Danazol

Polimorfizm utleniania

leków

• Typu sparteiny i debryzochiny

(D/S)

• Typu mefenytoiny
• Typu sulfoksydacji L-cysteiny
• Typu hydroksylacji tolbutamidu
• Typu hydroksylacji fenytoiny

Polimorfizm leków typu

DS u wolnych

metabolizerów (PM)

• Betaadrenolityki

• Antyarytmiki
• Przeciwdepresyjn

e

• Kodeina
• Prheksylina

• Nasilenie dz., utrata

kardioselektywności

• Dz. proarytmiczne
• Dz.toksyczne

(drżenia mięśni,
depresja )

• Utrata dz.p.bólowego
• Neutropatia obwodo-

wa,
hepatotoksyczność

Polimorfizm typu DS w

grupach etnicznych

• Grupa kaukaska
• Anglicy
• Niemcy
• Polacy
• Inni: Japończycy
• Chińczycy
• Mieszkańcy Ghany
• Buszmeni

• Odsetek PM
• 8,9%
• 6,5%
• 8,8%
• 2,4%
• 0,7%
• 0,0
• 18,8%

Polimorfizm typu D/S a

zapadalność chorobowa

• Choroby nowotworowe:
rak płuc, wątroby, sutka i

pęcherza moczowego

• Choroba Parkinsona
• Układowy toczeń rumieniowaty

Polimorfizm acetylacji

(PA) (N-

acetylotransferaza)

• Populacja

orientalna

• Eskimosi - 5%
• Japończycy i

koreańczycy – 11%

• Chińczycy - 13%
• Tajowie - 18%
• Filipińczycy – 28%

•

Populacja
kaukaska

•

Włosi - 49%

•

Szwedzi – 51%

•

Brytyjczycy – 53%

•

Niemcy - 57%

•

Francuzi - 59%

•

Finowie - 61%

•

Polacy - 62,2%

Leki zależne od fenotypu

acetylacji

• Izoniazyd (INH)
• Hydralazyna
• Amrinon
• Prokainamid
• Nitrazepam
• Sulfapirydyna
• Kofeina

Polimorfizm acetylacji a

zapadalność

chorobowa(PA)

• Łuszczyca
• Samoistny toczeń rumieniowaty
• Choroba Gilberta
• Choroby alergiczne
• Choroby immunologiczne
• Rak pęcherza moczowego u chorych

narażonych na zw. rakotwórcze

Polimorfizm hydrolizy

(atypowość pseudoesterazy

chlinowej)

• Występowanie o częstości od 0,1 do

1% w różnych populacjach

• Sukcynylocholina
• Test dibukainowy (liczba

dibukainowa)

• Podanie świeżej krwi
• Są też osoby oporne na

sukcynylocholinę