Bezpieczeństwo metaboliczne leków przeciwnadciśnieniowych
W przebiegu nadciśnienia jak i cukrzycy typu 2 występuje insulinooporność
• Cukrzyca typu 2 często współistnieje z nadciśnieniem tętniczym
• Prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy jest 2,5- krotnie większe u chorych na nadciśnienie tętnicze niż u zdrowych
• Zespół kardiometaboliczny: (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia tolerancji glukozy, dyslipidemie, otyłość brzuszna, proces zapalny, stres oksydacyjny, zakrzepica)
Rozwój nadciśnienia w przebiegu insulinooporności jest skutkiem:
• Retencji sodu
• Zwiększenia aktywności układu adrenergicznego
• Dysfunkcji naczyń
• Zwiększonej aktywności RAA
• Stresu oksydacyjnego
• Procesu zapalnego
•
Ponad 2/3 chorych na nadciśnienie tętnicze wymaga leczenia skojarzonego (różne gr. leków)
Czynniki sprzyjające insulinooporności w nadciśnieniu:
• Zaburzenia przekazywania wewnątrzkomórkowego sygnału z receptorow dla insuliny
• Zmniejszenie zależnego od insuliny transportu glukozy
• Zmniejszenie syntezy glikogenu
• Zmniejszenie wytwarzania NO
• Zwiększone wytwarzanie ROS (reaktywnych form tlenu)
• Nasilenie skurczu naczyń, przerost naczyń
• Zwiększona zawartość tłuszczu w mięśniach szkieletowych
• Zmniejszenie ilości wolnokurczliwych wł. mięśniowych wrażliwych na insulinę Niektóre leki stosowane w nadciśnieniu pogarszają zaburzenia metaboliczne, które temu nadciśnieniu towarzyszą:
1. tiazydowe leki moczopędne
2. beta- adrenolityczne
3. inhibitory ACE
4. antagoniści wapnia
5. antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II (sartany)
1
Copyright © 2008-2009 by GR 5/6&c.o.
Tiazydowe leki moczopędne
Mogą mieć niekorzystny wpływ na metabolizm:
- glukozy
- lipidów
- stężenie elektrolitów i kwasu moczowego
Metabolizm glukozy- mają działanie diabetogenne gdyż:
• zwiększają aktywność RAAS
• wywołują hipokaliemię i hipomagnezemię
(które wpływają na uwalnianie insuliny i insulinowrażliwość).
Stosowane w małych dawkach zapewniają tyle samo korzyści, ale mniej działań niepożądanych.
Leki moczopędne i beta- adrenolityki przyśpieszają rozwój cukrzycy u osób predysponowanych
• Z chwilą rozpoczęcia terapii w\w lekami, chorzy z nieprawidłową glikemią na czczo lub otyłością powinni być monitorowani w kierunku zaburzeń glikemii
Tiazydowe leki moczopędne zwiększają stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL w surowicy o 5-10 %, nieznacznie zmniejszają stężenie HDL, a także zwiększają stężenie TG o 5-15%
(zmiany te mają charakter krótkotrwały- pojawiają się na początku leczenia i z czasem ustępują).
Beta- adrenolityki
Zwiększają o ok. 28% ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 gdyż:
• Zwiększają masę ciała
• Zmniejszają wydzielanie trzustkowe insuliny
• Nasilają insulinooporność w tkankach obwodowych ( częściej rozwija się cukrzyca typu 2
u leczonych beta- adrenolitykami niż inhibitorami ACE, sartanami, antagonistami Ca).
Klasyczne beta- adrenolityki zarówno blokujące nieselektywnie beta1 i beta2 (propranolol), jak i beta1 selektywne (atenolol, metoprolol) powodują kurczenie naczyń.
Wszystkie adrenolityki zwiększają insulinooporność i upośledzają metabolizm lipidów.
Nowsze beta- adren. Rozszerzające naczynia (karwedilol, nebiwolol, celiprolol) mają mniej negatywny wpływ na profil metaboliczny.
Wpływ beta-adrenolityków na stężenie cholesterolu całkowitego i LDL jest niewielki, leki te zwiększają stężenie TG o 10-40% i zmniejszają stężenie HDL o 5-20%.
Karwedilol- nie wykazuje istotnego wpływu na gospodarkę lipidową.
2
Copyright © 2008-2009 by GR 5/6&c.o.
Inhibitory ACE i sartany
Zmniejszają częstość występowania cukrzycy typu 2 u pacjentów wysokiego ryzyka gdyż:
• Zwiększają trzustkową sekrecję insuliny
• Zwiększają tkankową wrażliwość na insulinę
Dodatkowo hamowanie RAAS powoduje-
• Zwiększenie przepływu krwi przez mięśnie
• Zwiększenie włókien mięśniowych wrażliwych na insulinę
• Zmniejszenie aktywności układu współczulnego
• Poprawę przekazywania sygnału insuliny i wychwytu glukozy
• Różnicowanie adipocytów i zwiększenie stężenia adiponektyny.
Niektóre sartany (np. telmisartan, irbesartan) działają częściowo agonistycznie na receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR), przez co mogą mieć właściwości przeciwcukrzycowe.
Inhibitory ACE nie mają wpływu na stężenie poszczególnych frakcji cholesterolu u osób bez cukrzycy, mogą natomiast zmniejszać stężenie TG. U chorych na cukrzycę wykazują tendencję do zmniejszania cholesterolu całkowitego i LDL ( odpowiednio o 5 i 7%) bez wpływu na HDL i TG.
Alfa- adrenolityki w leczeniu skojarzonym są lekami drugiego rzutu.
• Są skuteczne w leczeniu skojarzonym i jako nieliczne leki hipotensyjne zwiększaja wrażliwość tkanek na insulinę oraz korzystnie modyfikują profil lipidowy.
• Są lekami z wyboru u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym łagodnym przerostem prostaty.
Wskazane jest stosowanie inhibitorów ACE i sartanów:
-we wszystkich stanach związanych z insulinoopornością (takich jak: cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, otyłość, zespól metaboliczny, niewydolność serca).
Antagoniści wapnia uznawani są za leki metabolicznie obojętne.
Wcześniejsze doniesienia wskazywały, że krótko działający antagonista wapnia (nifedipina) zwiększa oporność na insulinę. Nie wykazano takiego wpływu w przypadku diltiazemu i werapamilu, z kolei antagoniści Ca o długim czasie działania, jak amlodipina, poprawiają wraliwosć na insulinę.
Antagoniści wapnia zmniejszają częstość nowych przypadków cukrzycy typu 2 w porównaniu do klasycznej terapii za pomocą tiazydowych leków moczopędnych i beta- adrenolityków.
Nie wykazano wpływu antagonistów wapnia na stężenie lipidów.
3
Copyright © 2008-2009 by GR 5/6&c.o.
Powinno rozpocząć się leczenie ACE lub sartanem i dodać lek moczopędny ( jeśli to konieczne do osiągnięcia celu terapeutycznego) u chorych na cukrzycę lub z białkomoczem, jak również u chorych z zespolem kardiometabolicznym.
Stosowanie sartanów, inhibitorow ACE i antagonistów wapnia istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju cukrzycy.
Diuretyki i beta- adrenolityki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy u predysponowanych osób.
Inhibitory ACE:
• Obniżają ciśnienie zarówno u osób z podwyższonym, prawidłowym jaki i obniżonym ciśnieniem.
• Zmniejszają ryzyko mikro- i makroalbuminurii.
• Działają nefroprotekcyjnie nie tylko poprzez obniżenie ciśnienia systemowego ale również dzięki oddziaływaniu na wewnątrznerkowyukład RAA (hamowanie układu RAA zwiększa insulinowraliwość).
Nadciśnienie tętnicze jest stanem prozakrzepowym
• Stąd określenie „zakrzepowy paradoks nadciśnienia lub „paradoks Birmingham”.
• Stan prozakrzepowy w przebiegu nadciśnienia jest związane ze współistniejącymi zmianami miażdżycowymi jaki i zastoinową niewydolnością serca, przerostem lewej komory, migotaniem przedsionków etc.
4
Copyright © 2008-2009 by GR 5/6&c.o.