Psychotropowe działanie leków przeciwpadaczkowych
Psychotropic impact of antiepileptic drugs
Ałbena Grabowska-Grzyb
Słowa kluczowe : zaburzenia psychiczne - leki przeciwpadaczkowe - działanie psychotropowe

Summary

Certain antiepileptic drugs have psychotropic effects. Thus they are used as mood stabilizers, anti-manic medications, in mental disorders accompanying epilepsy and in mental disorders in patients free of epilepsy. In mania valproic acid was shown to be equally effective to lithium and better tolerated. Valproic acid is also used in prevention of recurrent depressive episodes in bipolar affective disorder and cycloid psychoses. Other indications for valproic acid include drug and alcohol withdrawal symptoms, fear syndromes and behavioral disturbances. Carbamazepine is used in mania, cases of mania with elements of depression, and in dysphoria. Oxcarbamazepine, similarly to carbamazepine, is effective in patients with severe affective symptoms and aggressive behavior as well as in reducing the frequency of manic episodes. Lamotrigine proves highly effective in monotherapy and combined therapy of depression and bipolar affective disorder with rapid phase change. Gabapentin shows lesser efficacy in stabilizing depressive episodes and in the treatment of acute depression in bipolar affective disorder compared to lamotrigine. Pilot studies on topiramat indicate its efficacy in mixed and manic episodes, especially in reducing their frequency. The drug may also be of use in depression related to obesity.

Słowa kluczowe: leki przeciwpadaczkowe - zaburzenia psychiczne - działanie psychotropowe.

Keywords: antiepileptic drugs-mental disorders-psychotropic effects.

Dr n. med. Ałbena Grabowska-Grzyb
Klinika Neurologii i Epileptologii, CMKP w Warszawie
Kierownik: dr hab. n. med. Urszula Fiszer, prof. nadzw. w CMKP

Niektóre leki przeciwpadaczkowe, oprócz skuteczności przeciwdrgawkowej, mają także działanie psychotropowe. Może to stanowić o ich przewadze w leczeniu pacjentów chorych na padaczkę ze współwystępującymi zaburzeniami afektywnymi oraz psychotycznymi. Ze względu na bezpieczeństwo i stosunkowo niewielkie interakcje z lekami psychotropowymi oraz niewątpliwą skuteczność, leki przeciwpadaczkowe stosowane są także jako stabilizatory nastroju, leki przeciwmaniakalne bądź w terapii innych zaburzeń psychicznych u pacjentów nie chorujących na padaczkę. Leki przeciwpadaczkowe stosowane są najczęściej jako stabilizatory nastroju w terapii epizodów maniakalnych, w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej, szczególnie z szybką zmianą faz oraz w depresji.

Wskazania do zastosowania leków przeciwpadaczkowych w leczeniu zaburzeń psychicznych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wskazania do zastosowania leków przeciwpadaczkowych (1)

Epizody maniakalne Nawracające zaburzenia depresyjne Profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej Zaburzenia nastroju u pacjentów z organicznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego (oun) Schizofrenia Zaburzenia schizoafektywne Zaburzenia zachowania - zachowania agresywne oraz agresja Zespoły abstynencyjne

Kwas walproinowy

Kwas walproinowy jest lekiem przeciwdrgawkowym o szerokim spektrum i złożonym, niezupełnie jasnym mechanizmie działania. Zwiększa on stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) - głównego przekaźnika hamującego w oun - oraz wywiera bezpośredni wpływ na błony komórkowe, zmniejszając pobudliwość neuronów (2). Stosowany jest w terapii migreny i nawracających bólów głowy. Poza tym lek ten ma duże znaczenie i szerokie zastosowanie w terapii zaburzeń psychicznych. W manii jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję oraz możliwość szybkiego nasycania dawką. Nie bez znaczenia jest możliwość podania leku dożylnie. W badaniach porównawczych z litem stwierdzono porównywalną skuteczność kwasu walproinowego, ale lepszą jego tolerancję. U 60-70% pacjentów opisywano poprawę w czasie 1-3 tygodni (3). W terapii zaburzeń depresyjnych ma mniejsze znaczenie, ale stosowany jest w profilaktyce wobec nawrotów depresji w cyklotymii oraz chorobie afektywnej dwubiegunowej z szybką zmiana faz. Może być wówczas podawany w monoterapii lub jako lek dodany do leków przeciwdepresyjnych. Zmniejsza on częstość i głębokość epizodów maniakalnych oraz hipomaniakalnych (4). Pacjenci z zaburzeniami schizoafektywnymi po zastosowaniu kwasu walproinowego uzyskują poprawę stanu klinicznego w 45% (3,4). Inne wskazania do zastosowania kwasu walproinowego to terapia zespołów abstynencyjnych polekowych i poalkoholowych. Istnieją ponadto doniesienia o skutecznym zastosowaniu kwasu walproinowego u pacjentów z zaburzeniami lękowymi, zaburzeniami zachowania (impulsywnością oraz agresją i autoagresją) (5).

Kwas walproinowy jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Najczęstszymi opisywanymi objawami niepożądanymi są: drżenie kończyn (wysokie dawki), wypadanie włosów, przyrost wagi, brak łaknienia, nudności, wymioty i inne zaburzenia dyspeptyczne oraz senność. Rzadkim, choć groźnym objawem jest toksyczne uszkodzenie wątroby, agranulocytoza i małopłytkowość (2). Kwas walproinowy może być skutecznie łączony z większością leków psychotropowych oraz lekami przeciwdepresyjnymi. Opisywano obniżenie stężenia chlorpromazyny oraz klozapiny po zastosowaniu kwasu walproinowego. Łączenie kwasu walproinowego z neuroleptykami potęguje jednak sedację i może nasilać objawy pozapiramidowe (6). Fluwoksamina zwiększa stężenie kwasu walproinowego, natomiast kwas walproinowy zwiększa stężenie dezypraminy (7).

Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a neuroleptykami przedstawiono w tabeli 2. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a przeciwdepresyjnymi przedstawia tabela 3.

Tabela 2. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a neuroleptykami (6)
Lek przeciwpadaczkowy	Neuroleptyk
↑ fenytoina	tiorydazyna, chlorpromazyna
fenytoina, karbamazepina	↓ haloperidol
karbamazepina	↑↓ klozapina
fenytoina	↓ klozapina
karbamazepina	↓ risperidon, tiorydazyna, perazyna, perfenazyna
↑ karbamazepina	fenotiazyny, chlorprotiksen
↓ fenobarbital	↓ tiorydazyna
fenobarbital	↓ klozapina, chloropromazyna
fenytoina	↓ haloperidol, klozapina, chlorpromazyna
kwas walproinowy	↓ chlorpromazyna, klozapina

Karbamazepina

Karbamazepina jest lekiem przeciwdrgawkowym, skutecznym w kontroli napadów częściowych i wtórnie uogólnionych, o niejasnym do końca mechanizmie działania. Opisuje się wpływ karbamazepiny na kanały jonowe, sodowe, ale także potasowe i wapniowe, zmniejszenie uwalniania asparaginianu - aminokwasu pobudzającego w oun, zmniejszenie stężenia GABA w oun, zmniejszenie ośrodkowego wpływu noradrenaliny oraz dopaminy, a także działanie antagonistyczne w stosunku do obwodowego receptora GABA (2). Karbamazepina ma także zastosowanie w zespołach bólowych, głównie neuralgiach oraz profilaktyce migreny. W terapii schorzeń psychicznych stosowana jest w manii, zwłaszcza w przypadku konieczności szybkiego opanowania ostrego epizodu maniakalnego. Skuteczność jej jest porównywalna do litu oraz neuroleptyków. Przewagę karbamazepiny nad litem opisano także w przypadku manii z elementami depresji, dysforii oraz współwystępowaniu objawów atypowych oraz szybkiej zmiany faz (8). W profilaktyce nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej karbamazepina jest skuteczna i podtrzymuje remisję w 60%, chociaż po wielu latach stosowania opisywano tolerancję na lek. Wskazaniem do zastosowania karbamazepiny w chorobie afektywnej jest także współwystępowanie innych zaburzeń, takich jak lęk czy uzależnienie oraz wczesny początek choroby przy braku obciążeń rodzinnych (9). W zaburzeniach schizoafektywnych znajduje zastosowanie u pacjentów z nasilonymi objawami afektywnymi oraz zachowaniami agresywnymi i autoagresyjnymi w monoterapii albo jako lek dodany. Podobnie znajduje zastosowanie w terapii izolowanych zaburzeń zachowania, zwłaszcza skuteczna jest w kontroli zaburzeń impulsywnych (5). Karbamazepina jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Najczęstsze objawy niepożądane to: zaburzenia widzenia, zawroty głowy, nudności, wymioty, senność, suchość w jamie ustnej, zaburzenia łaknienia, ataksja. Poważne objawy występujące zwykle przy stosowaniu dużych dawek leku to: leukopenia, trombocytopenia, żółtaczka, cukrzyca, zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, zespół Stevensa-Johnsona. Nie należy jej stosować u pacjentów ze skłonnościami samobójczymi, ponieważ intoksykacja wyraża się śpiączką, zaburzeniami móżdżkowymi, zapaścią krążeniowo-oddechową (2). Karbamazepina ma także liczne interakcje z lekami psychotropowymi, głównie ze względu na indukcję cytochromu P-450. Karbamazepina nasila metabolizm haloperidolu, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, fluoksetyny i fluwoksaminy oraz benzodiazepin. Zwiększa także stężenie litu oraz klozapiny w surowicy oraz zwiększa ich działania niepożądane (6,7).

Tabela 3. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi a przeciwdepresyjnymi (7)
Lek przeciwpadaczkowy	Lek przeciwdepresyjny
↑ karbamazepina, fenytoina	fluwoksamina, fluoksetyna
↑ fenytoina, kwas walproinowy	fluwoksamina
fenobarbital	↓ fluoksetyna, paroksetyna
fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina	↓ SSRI, fluwoksamina
fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, oksarbazepina	↓ TLPD
kwas walproinowy	↑ dezypramina
↑ fenytoina	imipramina, dezypramina
karbamazepina	↓ klomipramina
karbamazepina	↓ dezypramina
karbamazepina, fenytoina	↓ mirtazapina
↑ fenytoina	paroksetyna
karbamazepina	↑ lit

Okskarbazepina

Okskarbazepina jest ketopochodną karbamazepiny działającą poprzez blokowanie wrażliwych na napięcie kanałów sodowych w mózgu, ma także wpływ na kanały potasowe i wapniowe (10). Okskarbazepina wykazuje 50% skuteczność w terapii oraz redukcji częstości epizodów maniakalnych a jednocześnie w porównaniu z litem ma znacznie mniej działań niepożądanych. Podobnie do karbamazepiny wykazuje skuteczność u pacjentów z nasilonymi objawami afektywnymi oraz zachowaniami agresywnymi i autoagresyjnymi, ale jest pozbawiona interakcji związanych z indukowaniem cytochromu P-450 (11). Okskarbazepina może jednak powodować spadek stężenia inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), fluwoksaminy oraz trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (TLPD), zmniejszając tym samym ich skuteczność (6,7). Działania niepożądane mają głównie łagodny i przejściowy charakter. Najczęściej opisywane to: uczucie zmęczenia, zawroty i bóle głowy, senność, hiponatremia. Bardzo rzadko opisywane objawy to zatrucie wodne z objawami splątania, bólami głowy, wymiotami oraz uogólnionymi obrzękami (10).

Lamotrygina

Lamotrygina jest nowym lekiem przeciwpadaczkowym. Swoją skuteczność przeciwdrgawkową zawdzięcza hamowaniu wydzielania kwasu glutaminowego - neurotransmittera pobudzającego w oun. Działa także poprzez blokowanie zależnych od różnicy potencjałów kanałów sodowych (10). Oprócz skuteczności przeciwpadaczkowej lek ma unikalny profil psychotropowy, tj. łączy działanie stabilizujące nastrój z komponentą przeciwdepresyjną. Lamotrygina może być stosowana z dużą skutecznością w monoterapii i terapii dodanej (12). Szczególnie wskazana jest w terapii depresji występującej w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Ze względu na wysoką skuteczność wymieniana jest jako główny lek alternatywny w przypadku nieskuteczności kwasu walproinowego, litu oraz jako lek równorzędny w terapii dodanej. Niektórzy autorzy wymieniają lamotryginę jako lek pierwszego rzutu w zapobieganiu nawrotom depresji w chorobie jednobiegunowej lub dwubiegunowej. Lamotrygina jest także skuteczna w monoterapii choroby afektywnej dwubiegunowej z szybką zmianą faz. W przypadku rozpoczęcia leczenia w fazie depresyjnej skuteczność wynosiła 45%, a w przypadku rozpoczęcia terapii w fazie maniakalnej 60% (13).

Nie opisywano niekorzystnych interakcji z innymi lekami psychotropowymi.

Działania niepożądane to zawroty głowy, podwójne widzenie, ataksja, niewyraźne widzenie, wysypka i wymioty. Z poważniejszych działań niepożądanych należy wymienić rumień wielopostaciowy oraz zespół Stevensa-Johnsona (10).

Gabapentyna

Gabapentyna jest lekiem z grupy nowych leków przeciwpadaczkowych, którego działanie opiera się na nasileniu wpływu GABA w oun bez wpływu na znane receptory GABA-ergiczne. Inny mechanizm to blokowanie podjednostki a2d, zależnej od napięcia kanałów wapniowych (10). Wyniki stosowania gabapentyny w monoterapii epizodów maniakalnych wskazują na jej skuteczność. W porównaniu jednak do lamotryginy, gabapentyna wykazuje mniejsze działanie w stabilizowaniu epizodów depresyjnych oraz w terapii ostrej depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Nie stwierdzono także jej skuteczności w terapii choroby afektywnej jednobiegunowej oraz w schizofrenii. Nie jest również stosowana w terapii zaburzeń nastroju u pacjentów chorych na schizofrenię (14). Nie opisywano niekorzystnych interakcji z innymi lekami psychotropowymi.

Objawy niepożądane są łagodne i zwykle ustępują po kilkunastu dniach terapii. Są to głównie: senność, zawroty głowy, ataksja, zmęczenie, oczopląs i bóle głowy (10).

Topiramat

Topiramat jest także nowym lekiem przeciwpadaczkowym o wielokierunkowym mechanizmie działania. Przeciwdrgawkowe działanie topiramatu opiera się na blokowaniu sodowych kanałów błonowych, wzmożeniu aktywności GABA w szczelinach synaptycznych, hamowaniu aktywności receptorów pobudzających kaininowych/AMPA oraz hamowaniu izoenzymu anhydrazy węglanowej typu II i IV (10). Wstępne badania nad topiramatem dowodzą jego skuteczności w terapii epizodów maniakalnych i mieszanych, szczególnie w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia kolejnych epizodów. Może być także skuteczny u pacjentów z depresją w terapii otyłości. Jego zastosowanie w terapii bulimii jest dyskusyjne, gdyż lek mający wyraźne działanie na łaknienie mógłby być nadużywany (15). Ryzyko wystąpienia objawów psychotycznych w wyniku terapii topiramatem wymaga dalszych badań (16). Nie opisywano niekorzystnych interakcji z innymi lekami psychotropowymi.

Działanie niepożądane są w większości przemijające, cześć z nich wynika ze zbyt szybkiego zwiększania dawki. Najczęstsze to: przemęczenie, bóle głowy, spowolnienie toku myślenia, senność, apatia, problemy z koncentracją, parestezje. Poważniejszym objawem niepożądanym, który niekiedy staje się istotny klinicznie, jest nadmierne chudnięcie stwierdzane u 10-20% pacjentów oraz wystąpienie kamicy nerkowej u 1,5% (10).

Tiagabina

Tiagabina jest inhibitorem wychwytu kwasu gamma-aminomasłowego, co zwiększa stężenie tego przekaźnika (GABA) w synapsie (10). Wstępne doniesienia na temat terapii choroby afektywnej dwubiegunowej nie potwierdziły się. Tiagabina nie jest skuteczna w redukcji ostrych objawów maniakalnych, nie jest także stabilizatorem nastroju (17,18). Nie ma zatem wiarygodnych przestanek przemawiających za zastosowaniem tiagabiny w terapii zaburzeń psychicznych.

Objawy uboczne po zastosowaniu tiagabiny są raczej łagodne i przejściowe. Opisywano zawroty głowy, astenię, zwiększoną pobudliwość, drżenie oraz biegunkę (10). Z poważniejszych działań opisywano poważne zaburzenia toku myślenia, które nie zostały określone jako psychozy i miały raczej przejściowy charakter (19), ale opisywano niedrgawkowy stan padaczkowy występujący po tiagabinie, w przebiegu którego zaburzenia psychiczne mogą być jedynym klinicznym odzwierciedleniem stanu padaczkowego (20).

Wigabatryna

Wigabatryna hamuje działanie transaminazy GABA, enzymu rozkładającego kwas gamma-aminomasłowy. Powoduje to zwiększenia stężenia GABA w oun. Na tym mechanizmie opiera się działanie przeciwdrgawkowe leku (10).

Zwiększenie stężenia GABA w oun mogłoby mieć korzystny wpływ na terapię ostrej fazy maniakalnej i wskazywałoby na potencjalną rolę wigabatryny jako stabilizatora nastroju. Jednak obecność objawów psychotycznych po zastosowaniu wigabatryny wyklucza jej przydatność w terapii chorób psychicznych. Szczególnie wystąpienie psychozy alternatywnej, głównie przebiegającej z objawami wytwórczymi różnego stopnia, od łagodnych zespołów omamowych do ciężkich urojeniowych trwających od kilku minut do kilku tygodni, a także zespołów lękowych wskazuje na brak możliwości zastosowania wigabatryny w terapii zaburzeń afektywnych oraz psychotycznych (21).

Do najczęstszych objawów niepożądanych należą senność, zmęczenie, bóle i zawroty głowy, wzrost masy ciała. Do najważniejszych objawów niepożądanych należą także wcześniej opisane objawy psychotyczne (10).

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny są lekami o silnym działaniu przeciwdrgawkowym. Mechanizm ich działania polega na antagonizmie wobec receptorów GABA A (2). W psychiatrii wykorzystuje się ich silne działanie przeciwlękowe, uspokajające oraz nasenne. Zwykle stosuje się je w terapii krótkoterminowej ze względu na ryzyko tolerancji receptorowej i uzależnień (1). Benzodiazepiny mają liczne interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, dlatego także nie należy ich stosować w terapii zaburzeń lękowych u pacjentów, u których karbamazepina czy też kwas walproinowy stosowane są jako stabilizatory nastroju (1). Opisywanymi objawami ubocznymi są senność, ospałość, zmęczenie, hipotonia mięśniowa, zaburzenia mowy, niekorzystny wpływ na koordynację wzrokowo-ruchową. U dzieci i osób starszych może dochodzić do agresji, akatyzji (nadmiernej ruchliwości), drażliwości, zaburzeń uwagi (2). Ze względu na interakcje i ryzyko uzależnienia oraz działanie prodrgawkowe, w przypadku stosowania przewlekłej terapii, benzodiazepiny powinny być stosowane wyłącznie jako lek w ostrych zaburzeniach lękowych, a także w celu przerwania stanu padaczkowego. W powyższych przypadkach stosujemy benzodiazepiny parenteralnie (1,2).

Podsumowanie

Najczęściej stosowanymi lekami przeciwdrgawkowymi w zaburzeniach afektywnych są kwas walproinowy, karbamazepina oraz lamotrygina. Różnice w skuteczności między powyższymi lekami nie są duże, natomiast większe różnice dotyczą interakcji z lekami psychotropowymi oraz działań niepożądanych. Innym istotnym wskazaniem są zaburzenia zachowania, szczególnie skłonność do zachowań impulsywnych, niszczycielskich, autoagresja oraz skłonności samobójcze. W zaburzeniach o typie schizofrenii leki przeciwpadaczkowe wykazują skuteczność, jeśli u pacjenta współwystępują zaburzenia nastroju oraz agresja. Nowe leki przeciwpadaczkowe wykazują lepszą tolerancję i mniejsze ryzyko działań niepożądanych, a także większą skuteczność, przede wszystkim jako stabilizatory nastroju. Stanowią zatem przyszłość w leczeniu zaburzeń psychicznych u pacjentów chorych na padaczkę, ale także pacjentów bez padaczki (22).

---