Farmakologia ogólna Molekularne mechanizmy działania leków

background image

Farmakologia ogólna.
Molekularne mechanizmy
działania leków.

Jan Bembenek

Katedra i Zakład Farmakologii

Doświadczalnej i Klinicznej

background image

Skąd czerpać informacje?

Książki do farmakologii

NIE

(zbyt

ogólne stwierdzenia, przestarzałe)

Druki informacyjne

NIE

(ulubione: nie

stosować w ciąży, niekiedy wprowadzają
w błąd, są skonstruowane aby chronić
interesy wytwórcy i organu
rejestrującego)

Informatory o lekach

NIE

(ulubione:

should be used during pregnancy only if
the potential benefit justified the
potential risk to the fetus; przepisywane
z druków informacyjnych)

background image

Podstawowe pojęcia:

Farmakokinetyka

– matematyczna

ocena ilościowa procesów kinetycznych, jakim
lek podlega w organizmie: wchłanianie,
dostępność biologiczna, rozmieszczenie w
tkankach, biotransformacja, wydalanie.

Farmakodynamika –

wpływ leku na

organizm i poszczególne narządy oraz
mechanizmy jego działania.

background image

Postacie leków:

Stała:

tabletki, proszki, pigułki, drażetki,

czopki

Płynna i półpłynna:

wyciągi, roztwory,

napary, odwary, nalewki, syropy, mieszanki

Gazy:

leki stosowane do znieczulenia

ogólnego

Aerozole:

np. Leki stosowane w astmie

background image

Leki

Naturalne

Syntetyczne

background image

Właściwości leków:

Synergizm (addycyjny i
hiperaddycyjny)

Antagonizm (konkurencyjny,
niekonkurencyjny, funkcjonalny,
chemiczny)

Tachyfilaksja (wygaszenie działania)

Tolerancja

background image

Właściwości leków cd.:

Nadwrażliwość na leki

(uwarunkowana genetycznie lub nabyta
głównie reakcje uczuleniowe)

Idiosynkrazja (

zwiększona odczynowość

organizmu na określony związek chemiczny

)

Kumulacja (

zbyt częste podawanie leku

)

background image

Działania niepożądane i
toksyczne:

Zbyt duża dawka

Zbyt długi czas

Różnice osobnicze

Różnica między lekiem i trucizną często

polega tylko na różnej wartości DAWKI

background image

Czynniki wpływające na
działanie leków:

Wpływ czynników zewnętrznych

Wiek

Płeć

Ciąża

Czynniki genetyczne

Pokarmy

background image

background image

Vitamin K-dependent clotting factors

Vitamin K-dependent clotting factors

(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)

(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)

Epoxide

Reductase

-Carboxylase

(GGCX)

Warfarin inhibits the vitamin K cycle

Warfarin

Inactivation

CYP2C9

Pharmacokinetic

background image

Warfarin Metabolism (Pharmacokinetics)

Warfarin Metabolism (Pharmacokinetics)

Major pathway for termination of pharmacologic effect

Major pathway for termination of pharmacologic effect

is through metabolism of S-warfarin in the liver by

is through metabolism of S-warfarin in the liver by

CYP2C9

CYP2C9

CYP2C9

CYP2C9

SNPs alter warfarin metabolism:

SNPs alter warfarin metabolism:

CYP2C9*1 (WT) - normal

CYP2C9*1 (WT) - normal

CYP2C9*2 (Arg144Cys) - low/intermediate

CYP2C9*2 (Arg144Cys) - low/intermediate

CYP2C9*3 (Ile359Leu) - low

CYP2C9*3 (Ile359Leu) - low

CYP2C9

CYP2C9

alleles occur at a significant minor allele frequency

alleles occur at a significant minor allele frequency

European: *2 - 10.7% *3 - 8.5 %

European: *2 - 10.7% *3 - 8.5 %

Asian: *2 - 0% *3 - 1-2%

Asian: *2 - 0% *3 - 1-2%

African-American: *2 - 2.9% *3 - 0.8%

African-American: *2 - 2.9% *3 - 0.8%

background image

Alcohol Metabolism via
liver enzymes:

Alkohol -> aldehyd octowy-> kwas
octowy

dehydrogenaza alkoholowa

ADH2*1

ADH3*2

ADH2*2

ADH4

ADH2*3
ADH3*1

background image

Sex Differences

Sex differences noted in animal models ~1932

F rats required half the dose of barbiturates, compared

to M to induce sleep

Duration of sleep substantially longer in F given same

dose as M

Sex differences noted in subsequent studies

(pharmacology & toxicology/safety); rat, mouse, rhesus,

cat, rabbit, hamster, goats, cattle, humans

Before 1993 under-representation of F in clinical

trials was mandated by US FDA

Excluded from phase I/II clinical trials and did not

encourage participation in later phases

Concern focused on two factors; hormonal variations

across ovarian cycle & potential for pregnancy

background image

Sex Differences

„In 1990 FDA readdressed the importance of
including women in early clinical trials. The
previous guidelines were revised to allow the
participation of women in all phases of drug
developement. It is expected that at time of
drug approval, the database will be sufficient
complete to allow a rational assesment of
pharmacokinetic, pharmacodynamic issues in
each sex”

(Sherman et al.., 1995; Harris et al.., 1995)

background image

Wiek:

Większość leków jest badanych na
młodych (lub w średnim wielu)
dorosłych!!!

Nie ma wiarygodnych przeliczników dawek
leków stosowanych u dorosłych na dawki
stosowane u dzieci!!!

Oba skrajne spektra wieku

różnią się

w

aspekcie metabolizmu (farmakokinetyka) i
odpowiedzi na leki (farmakodynamika)

background image

Zmiany farmakokinetyki
leków w czasie ciąży są
znaczne

Wchłanianie:  perystaltyka,  przepływ

skórny i płucny

Dystrybucja:  całkowitej wody

ustrojowej (do 8 l!),  objętości osocza, 

stężenia albumin o 10 g/l,  zawartości

tkanki tłuszczowej

Metabolizm:  

Eliminacja:  przepływ nerkowy (do 2 x

w ostatnim trymestrze ciąży),  GFR

background image

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Zmieniona reakcja na leki jest
uwarunkowana u noworodków i dzieci
przede wszystkim zmianami w
farmakokinetyce leków, a nie zmieniona
odpowiedzią tkankową.

wchłania
nie

metaboli
zm

dystrybu
cja

eliminacj
a

background image

ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

WCHŁANIANIE

z przewodu

pokarmowego

pH

6-8 po urodzeniu stopniowo
obniża się i osiąga wartość 1-
3 ok. 3 r.ż.

 

opróżnianie żołądka

 

zwolnione do 6-8- mc.ż.

 

perystaltyka jelit

 

u niemowląt uzależniona

ściśle od pór karmienia

BD

zależna od wydolności
wątroby, a więc u niemowląt
może być większa, a u
starszych dzieci mniejsza

background image

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

U

niemowląt leki podawane na skórę wchłaniają

się i
dają ogólnoustrojowe działania niepożądane :
Kortykosteroidy, kwas borowy, roztwory aniliny,
aminoglikozydy, salicylany, jod, etanol,
heksachlorofen, naftalina
 

WCHŁANIANI
E

z odbytnicy

Droga p. r. nie powinna być drogą z wyboru
stosowania leków u dzieci.
Wskazaniem do jej wyboru jest wystąpienie drgawek
czy wymiotów.

ze skóry

background image

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

DYSTRYBUCJ
A

przestrzenie

płynowe

 

TBW

woda
wewn

.

woda
zewn.

tk.
tłuszczowa

wcześni
ak

 

85%

33% 

50% 

3%

 

noworod
ek

75% 

30%

 

45%

 

12%

dorosły

 

60%

 

40%

20%

 

 18%

w konsekwencji leki rozpuszczalne w wodzie trzeba podawać
w większych dawkach dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych,
a leki lipofilne w mniejszych.

background image

DYSTRYBUCJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

Różnice ilościowe (mniejsza ilość) i jakościowe (mniejsze
powinowactwo),
w konsekwencji większa frakcja wolna.
Wiązanie z białkami na poziomie osoby dorosłej jest
osiągnięte ok. 12 – 14 m. ż.

białka transportujące leki we krwi

u noworodków mniej szczelna jest bariera krew – mózg

background image

ELIMINACJ
A

ODMIENNOŚCI

FARMAKOLOGICZNE

WYSTĘPUJĄCE U DZIECI

biotransformacja w wątrobie

U niemowląt występuje fizjologiczna niedojrzałość
mechanizmów biotransformacji w wątrobie.
Najbardziej opóźniony jest rozwój układów
enzymatycznych oksydacyjnych i sprzęgających.
Pełną dojrzałość układy enzymatyczne wątroby
osiągają ok. 1 roku życia.
 
1 – 4 r.ż. bardzo sprawna biotransformacja leków w
wątrobie związana z dużą masa wątroby w
stosunku do masy ciała.

wydalanie przez nerki

GFR normalizuje się ok. 3 – 6 m-c.ż.,
funkcje cewkowe nieco później.

 

                                     

background image

background image

Grapefruit juice - Drug Interactions

DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with
felodipine and nifedipine. Lancet 1991; 337: 268

M of A: Selective down-regulation of CYP3A4 in
the small intestine

Nifedipine. Felodipine. Nisoldipine. Nitrendipine.
Triazolam. Midazolam. Terfenadine.
Cyclosporine.

background image

background image

Dawkowanie leków:

Dawka progowa (minimalna,
subterapeutycza)

Dawka lecznicza

Dawka maksymalna

Dawka toksyczna

background image

Wskaźnik terapeutyczny:

Maksymalna dawka tolerowana
minimalna dawka terapeutycza

background image

Drogi podawania leków:

background image

Dystrybucja leków w
organizmie:

Wiązanie leków z białkami

Transport we krwi (+

wiązanie z

białkami

)

Rozmieszczenie w tkankach
(

powinowactwo do białek lub rozpuszczalność

w tłuszczach, wielkość cząsteczki

)

Stopień dysocjacji

background image

Kompartmenty tkankowe

wewnątrzkomórkow

y

Zewnątrzkomórko
wy

Śródmiąższowy

śródnaczyniowy

background image

Adrenergic
Receptors
Subtypes


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
FARMAKOLOGIA, 00 Mechanizm działania leków
mechanizmy działania leków, Farmakologia
Molekularne aspekty działania leków Wchłanianie i dystrybucja leków
Molekularne mechanizmy działania różnych rzeczy (2)
Mechanizm działania leków psychotropowych
Czy nowsze badania nad patomechanizmem stresu i depresji zmienią poglądy na mechanizm działania lekó
Uwagi na temat mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych porównanie leków klasycznych z lekami
Polimorfizm enzymów, receptorów i innych białek biorących udział w mechanizmie działania leków
Mechanizm działania i farmakologia nowych leków z grupy inhibitorów monoaminooksydazy
Mechanizmy działania antybiotyków, materiały farmacja, Materiały 4 rok, farmacja 4 rok part 2, farma
Działanie leków na poszczególne neuroprzekaźniki, Technik farmaceutyczny, Farmakologia

więcej podobnych podstron