Farmakologia ogólna.
Molekularne mechanizmy
działania leków.
Jan Bembenek
Katedra i Zakład Farmakologii
Doświadczalnej i Klinicznej
Skąd czerpać informacje?
Książki do farmakologii
–
NIE
(zbyt
ogólne stwierdzenia, przestarzałe)
Druki informacyjne
–
NIE
(ulubione: nie
stosować w ciąży, niekiedy wprowadzają
w błąd, są skonstruowane aby chronić
interesy wytwórcy i organu
rejestrującego)
Informatory o lekach
–
NIE
(ulubione:
should be used during pregnancy only if
the potential benefit justified the
potential risk to the fetus; przepisywane
z druków informacyjnych)
Podstawowe pojęcia:
Farmakokinetyka
– matematyczna
ocena ilościowa procesów kinetycznych, jakim
lek podlega w organizmie: wchłanianie,
dostępność biologiczna, rozmieszczenie w
tkankach, biotransformacja, wydalanie.
Farmakodynamika –
wpływ leku na
organizm i poszczególne narządy oraz
mechanizmy jego działania.
Postacie leków:
Stała:
tabletki, proszki, pigułki, drażetki,
czopki
Płynna i półpłynna:
wyciągi, roztwory,
napary, odwary, nalewki, syropy, mieszanki
Gazy:
leki stosowane do znieczulenia
ogólnego
Aerozole:
np. Leki stosowane w astmie
Leki
Naturalne
Syntetyczne
Właściwości leków:
Synergizm (addycyjny i
hiperaddycyjny)
Antagonizm (konkurencyjny,
niekonkurencyjny, funkcjonalny,
chemiczny)
Tachyfilaksja (wygaszenie działania)
Tolerancja
Właściwości leków cd.:
Nadwrażliwość na leki
(uwarunkowana genetycznie lub nabyta
głównie reakcje uczuleniowe)
Idiosynkrazja (
zwiększona odczynowość
organizmu na określony związek chemiczny
)
Kumulacja (
zbyt częste podawanie leku
)
Działania niepożądane i
toksyczne:
Zbyt duża dawka
Zbyt długi czas
Różnice osobnicze
Różnica między lekiem i trucizną często
polega tylko na różnej wartości DAWKI
Czynniki wpływające na
działanie leków:
Wpływ czynników zewnętrznych
Wiek
Płeć
Ciąża
Czynniki genetyczne
Pokarmy
Vitamin K-dependent clotting factors
Vitamin K-dependent clotting factors
(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)
(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)
Epoxide
Reductase
-Carboxylase
(GGCX)
Warfarin inhibits the vitamin K cycle
Warfarin
Inactivation
CYP2C9
Pharmacokinetic
Warfarin Metabolism (Pharmacokinetics)
Warfarin Metabolism (Pharmacokinetics)
•
Major pathway for termination of pharmacologic effect
Major pathway for termination of pharmacologic effect
is through metabolism of S-warfarin in the liver by
is through metabolism of S-warfarin in the liver by
CYP2C9
CYP2C9
•
CYP2C9
CYP2C9
SNPs alter warfarin metabolism:
SNPs alter warfarin metabolism:
CYP2C9*1 (WT) - normal
CYP2C9*1 (WT) - normal
CYP2C9*2 (Arg144Cys) - low/intermediate
CYP2C9*2 (Arg144Cys) - low/intermediate
CYP2C9*3 (Ile359Leu) - low
CYP2C9*3 (Ile359Leu) - low
•
CYP2C9
CYP2C9
alleles occur at a significant minor allele frequency
alleles occur at a significant minor allele frequency
European: *2 - 10.7% *3 - 8.5 %
European: *2 - 10.7% *3 - 8.5 %
Asian: *2 - 0% *3 - 1-2%
Asian: *2 - 0% *3 - 1-2%
African-American: *2 - 2.9% *3 - 0.8%
African-American: *2 - 2.9% *3 - 0.8%
Alcohol Metabolism via
liver enzymes:
Alkohol -> aldehyd octowy-> kwas
octowy
dehydrogenaza alkoholowa
ADH2*1
ADH3*2
ADH2*2
ADH4
ADH2*3
ADH3*1
Sex Differences
Sex differences noted in animal models ~1932
F rats required half the dose of barbiturates, compared
to M to induce sleep
Duration of sleep substantially longer in F given same
dose as M
Sex differences noted in subsequent studies
(pharmacology & toxicology/safety); rat, mouse, rhesus,
cat, rabbit, hamster, goats, cattle, humans
Before 1993 under-representation of F in clinical
trials was mandated by US FDA
Excluded from phase I/II clinical trials and did not
encourage participation in later phases
Concern focused on two factors; hormonal variations
across ovarian cycle & potential for pregnancy
Sex Differences
„In 1990 FDA readdressed the importance of
including women in early clinical trials. The
previous guidelines were revised to allow the
participation of women in all phases of drug
developement. It is expected that at time of
drug approval, the database will be sufficient
complete to allow a rational assesment of
pharmacokinetic, pharmacodynamic issues in
each sex”
(Sherman et al.., 1995; Harris et al.., 1995)
Wiek:
Większość leków jest badanych na
młodych (lub w średnim wielu)
dorosłych!!!
Nie ma wiarygodnych przeliczników dawek
leków stosowanych u dorosłych na dawki
stosowane u dzieci!!!
Oba skrajne spektra wieku
różnią się
w
aspekcie metabolizmu (farmakokinetyka) i
odpowiedzi na leki (farmakodynamika)
Zmiany farmakokinetyki
leków w czasie ciąży są
znaczne
Wchłanianie: perystaltyka, przepływ
skórny i płucny
Dystrybucja: całkowitej wody
ustrojowej (do 8 l!), objętości osocza,
stężenia albumin o 10 g/l, zawartości
tkanki tłuszczowej
Metabolizm:
Eliminacja: przepływ nerkowy (do 2 x
w ostatnim trymestrze ciąży), GFR
ODMIENNOŚCI
FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
Zmieniona reakcja na leki jest
uwarunkowana u noworodków i dzieci
przede wszystkim zmianami w
farmakokinetyce leków, a nie zmieniona
odpowiedzią tkankową.
wchłania
nie
metaboli
zm
dystrybu
cja
eliminacj
a
ODMIENNOŚCI FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
WCHŁANIANIE
z przewodu
pokarmowego
pH
6-8 po urodzeniu stopniowo
obniża się i osiąga wartość 1-
3 ok. 3 r.ż.
opróżnianie żołądka
zwolnione do 6-8- mc.ż.
perystaltyka jelit
u niemowląt uzależniona
ściśle od pór karmienia
BD
zależna od wydolności
wątroby, a więc u niemowląt
może być większa, a u
starszych dzieci mniejsza
ODMIENNOŚCI
FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
U
niemowląt leki podawane na skórę wchłaniają
się i
dają ogólnoustrojowe działania niepożądane :
Kortykosteroidy, kwas borowy, roztwory aniliny,
aminoglikozydy, salicylany, jod, etanol,
heksachlorofen, naftalina
WCHŁANIANI
E
z odbytnicy
Droga p. r. nie powinna być drogą z wyboru
stosowania leków u dzieci.
Wskazaniem do jej wyboru jest wystąpienie drgawek
czy wymiotów.
ze skóry
ODMIENNOŚCI
FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
DYSTRYBUCJ
A
przestrzenie
płynowe
TBW
woda
wewn
.
woda
zewn.
tk.
tłuszczowa
wcześni
ak
85%
33%
50%
3%
noworod
ek
75%
30%
45%
12%
dorosły
60%
40%
20%
18%
w konsekwencji leki rozpuszczalne w wodzie trzeba podawać
w większych dawkach dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych,
a leki lipofilne w mniejszych.
DYSTRYBUCJ
A
ODMIENNOŚCI
FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
Różnice ilościowe (mniejsza ilość) i jakościowe (mniejsze
powinowactwo),
w konsekwencji większa frakcja wolna.
Wiązanie z białkami na poziomie osoby dorosłej jest
osiągnięte ok. 12 – 14 m. ż.
białka transportujące leki we krwi
u noworodków mniej szczelna jest bariera krew – mózg
ELIMINACJ
A
ODMIENNOŚCI
FARMAKOLOGICZNE
WYSTĘPUJĄCE U DZIECI
biotransformacja w wątrobie
U niemowląt występuje fizjologiczna niedojrzałość
mechanizmów biotransformacji w wątrobie.
Najbardziej opóźniony jest rozwój układów
enzymatycznych oksydacyjnych i sprzęgających.
Pełną dojrzałość układy enzymatyczne wątroby
osiągają ok. 1 roku życia.
1 – 4 r.ż. bardzo sprawna biotransformacja leków w
wątrobie związana z dużą masa wątroby w
stosunku do masy ciała.
wydalanie przez nerki
GFR normalizuje się ok. 3 – 6 m-c.ż.,
funkcje cewkowe nieco później.
Grapefruit juice - Drug Interactions
DG Bailey et al. Interactions of citrus juices with
felodipine and nifedipine. Lancet 1991; 337: 268
M of A: Selective down-regulation of CYP3A4 in
the small intestine
Nifedipine. Felodipine. Nisoldipine. Nitrendipine.
Triazolam. Midazolam. Terfenadine.
Cyclosporine.
Dawkowanie leków:
Dawka progowa (minimalna,
subterapeutycza)
Dawka lecznicza
Dawka maksymalna
Dawka toksyczna
Wskaźnik terapeutyczny:
Maksymalna dawka tolerowana
minimalna dawka terapeutycza
Drogi podawania leków:
Dystrybucja leków w
organizmie:
Wiązanie leków z białkami
Transport we krwi (+
wiązanie z
białkami
)
Rozmieszczenie w tkankach
(
powinowactwo do białek lub rozpuszczalność
w tłuszczach, wielkość cząsteczki
)
Stopień dysocjacji
Kompartmenty tkankowe
wewnątrzkomórkow
y
Zewnątrzkomórko
wy
Śródmiąższowy
śródnaczyniowy
Adrenergic
Receptors
Subtypes