Polimorfizm enzymów, receptorów i innych białek biorących udział w mechanizmie działania leków.

Autorzy

Prof. dr hab. Barbara Gawrońska-Szklarz

---

Polimorfizm enzymów, receptorów i innych białek biorących udział w mechanizmie działania leków

Już od dawna znane są genetyczne różnice dotyczące procesów farmakokinetycznych (wchłanianie, metabolizm, dystrybucja, wydalanie), natomiast mało jest danych na temat genetycznie uwarunkowanych różnic w receptorach, enzymach i innych białkach biorących udział mechanizmie działania leku w tkance docelowej, które mogą w istotny sposób wpływać na efekt farmakodynamiczny i toksyczność terapii. Najnowsze badania dostarczyły informacji o mutacjach w receptorach i enzymach, odpowiedzialnych za działanie niektórych leków. Jednym z udokumentowanych już polimorfizmów, które mogą odgrywać istotną rolę w skuteczności i toksyczności niektórych leków, jest polimorfizm enzymów biorących udział w działaniu metotreksatu i 5-fluorouracylu: reduktazy metyleno-tetrahydrofolianowej (MTHFR), dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) i syntazy tymidylanowej (TS) oraz polimorfizm receptora glikokortykosteroidów.

Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR)

Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa katalizuje redukcję 5,10-metylenotetrahydrofolianów do 5-metylenotetrahydrofolianów, niezbędnych m.in. do proliferacji komórek. Enzym ten jest hamowany przez metabolity metotreksatu. Do chwili obecnej opisano dwa miejsca polimorficzne w genie MTHFR, tj. C677T i A1298C, związane z syntezą enzymu o zmniejszonej aktywności. Wśród osobników rasy kaukaskiej allel wariantowy C677T występuje często, tj. ok. 35%, natomiast A1298G u 27-36% populacji. Wyniki niektórych badań wskazują, że haplotyp T677A1298 jest związany ze zwiększonym ryzykiem nawrotów OBL u pacjentów leczonych metotreksatem, szczególnie u osób z obecnością trzech tandemowych powtórzeń (3R) w obrębie promotora genu syntazy tymidylanowej (TS). Istnieją również przesłanki, że pacjenci z powyżej opisanymi allelami wariantowymi MTHFR (tj. z obniżoną aktywnością enzymatyczną) są bardziej podatni na niektóre z powikłań leczenia metotreksatem – zapalenie błon śluzowych. Należy jednakże zaznaczyć, że powyższe obserwacje nie są jednoznaczne i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach.

Syntaza tymidylanowa (TS)

Syntaza tymidylanowa jest składową szlaku metabolicznego warunkującego wewnątrzkomórkowe przemiany tymidyny, prekursora trifosforanu tymidyny, niezbędnego do syntezy i naprawy DNA. Stanowi ona enzym docelowy dla metotreksatu, który hamuje jej aktywność, a tym samym zmniejsza wewnątrzkomórkową pulę folianów, ograniczając proliferację komórek. Gen syntazy tymidylanowej wykazuje polimorfizm uwarunkowany zmienną liczbą tandemowych powtórzeń (VNTR) w regionie promotorowym. Wykazano, że osoby leczone metotreksatem posiadające potrójną liczbę powtórzeń (3R) charakteryzują się mniejszym prawdopodobieństwem przeżycia wolnego od zdarzeń.

Receptor glikokortykosteroidowy (GR)

Glikokortykosteroidy należą do leków powszechnie stosowanych m.in. w leczeniu ostrych białaczek limfoblastycznych (OBL) ze względu na ich właściwości antylimfocytarne, a odpowiedź na leczenie tym preparatami jest jednym z ważnych czynników prognostycznych. Swoje efekty biologiczne wywierają poprzez wiązanie się ze swoistym receptorem glikokortykosteroidowym (GR). Obserwowane międzyosobnicze różnice w odpowiedzi na glikokortykosteroidy mogą być przynajmniej częściowo uwarunkowane genetycznie. Opisano mianowicie polimorfizm ER22/23EK oraz N363S receptora GR związany odpowiednio z małą i dużą podatnością na glikokortykosteroidy. Dotychczasowe opublikowane badania u chorych z OBL nie wykazują wpływu polimorfizmu genu GR na odpowiedź na glikokortykosteroidy. Należy jednakże zauważyć, że obejmują one bardzo niewielką liczbę badanych osób.

Na rycinie 22 wymieniono inne przykłady oporności na leczenie lub toksyczności podjętej farmakoterapii, które są związane z polimorfizmem genów kodujących niektóre receptory lub z mutacjami np. w kanałach jonowych potasowych i sodowych. U takich osób występuje wrodzony zespół długiego QT. Osoby te są szczególnie wrażliwe na leki kardiotoksyczne, takie jak: antybiotyki makrolidowe, cizapryd czy leki przeciwhistaminowe. Mogą one spowodować groźne dla życia komorowe zaburzenia rytmu. Wykazano także, że oporność na leczenie klozapiną u niektórych osób związana była z występowaniem mutacji w receptorach serotoninowych, podobnie jak oporność na leczenie salbutamolem, może być wynikiem zmniejszonej wrażliwości receptorów β2 adrenergicznych, obserwowaną u niektórych pacjentów po podaniu sympatykomimetyków działających na te receptory. Należy podkreślić, że badania nad polimorfizmem genetycznym receptorów i innych białek biorących udział w mechanizmie działania leków, rozwijają się bardzo intensywnie i codziennie pojawiają się doniesienia na ten temat. Uzyskane wyniki są często niejednoznaczne i wymagają potwierdzenia na dużej populacji.

 

 

Ryc. 22 Polimorfizm białek w miejscu działania leku.