NSAID-s which are used worldwide, are most commonly prescribed for symptoms from musculo-skeletal system, rheumatoid disorders and other acute and chronic pain-related diseases. Their harmful impact on the gastrointestinal tract is very well known, however in the recent years it has been stated that NSAID-s may as well have some protective influence. In this article we discuss the possible gastroenterotoxic effects of these drugs as well as their potential appliance in prophylaxis of colorectal neoplasms and biliary lithiasis.
Słowa kluczowe: niesterydowe leki przeciwzapalne, profilaktyka powikłań, profilaktyka kamicy żółciowej, chemoprewencja raka jelita grubego.
Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, complications prevention, cholecystolithiasis prophylaxis, chemoprevention of colon tumors.
Prof. dr hab. med. Jacek Muszyński, lek. med. Agnieszka Ehrmann-Jóśko
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii AM w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są szeroko stosowane na całym świecie głównie w przypadkach bólów kostno-mięśniowych w przebiegu schorzeń reumatycznych, ale także ostrych i przewlekłych bólów z innych przyczyn. Aspiryna jest znana od ponad 100 lat, ale już w 1938 roku stwierdzono, że nie jest lekiem bezpiecznym. Wprowadzone w latach sześćdziesiątych NLPZ niestety również nie są pozbawione negatywnego wpływu gastroenterotoksycznego. Ostatnio coraz częściej wspomina się o możliwych korzystnych efektach działania tych leków na przewód pokarmowy.
Rola niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w profilaktyce kamicy żółciowej
Badania nad wpływem niesterydowych leków przeciwzapalnych na tworzenie kamieni żółciowych trwają od wielu lat. Wychodząc z przesłanek teoretycznych, że aspiryna i NLPZ hamują sekrecję śluzu w przewodzie pokarmowym i w pęcherzyku żółciowym oraz że glikoproteiny śluzu mogą odgrywać rolę w tworzeniu złogów, badano wpływ tych leków na litogenezę u zwierząt. W badaniach na 3 grupach chomików (1. grupa otrzymywała dietę litogeniczną, 2. grupa dietę litogeniczną i aspirynę, zaś 3. grupa dietę litogeniczną oraz indometacynę) stwierdzono, że leki te nie zapobiegały litogenezie indukowanej dietą. W 1991 roku Cohen na dwóch modelach zwierzęcych potwierdził, że aspiryna nie wpływa na przebieg kamicy cholesterolowej.
U ludzi natomiast zaobserwowano, że aspiryna w dawce 1300mg/dobę wyraźnie ogranicza tworzenie kryształów cholesterolu i mikrozłogów podczas odchudzania u otyłych. Ponadto u osób, u których terapią kwasem chenodezoksycholowym lub ursodezoksycholowym całkowicie rozpuszczono złogi w pęcherzyku żółciowym nie obserwowano nawrotu kamicy, jeżeli w trakcie dalszego leczenia podtrzymującego jednocześnie przyjmowały one NLPZ z innych przyczyn.
Na tej podstawie można przypuszczać, że patogeneza tworzenia kamieni u ludzi i zwierząt jest różna, ale z kolei zarówno u ludzi, jak i u psów duża dawka aspiryny (100mg/kg/dzień) tłumiła sekrecję śluzu w pęcherzyku i tworzenie kamieni mimo przesycenia żółci cholesterolem, a wiadomo, że hipersekrecja śluzu wzrasta gwałtownie, gdy żółć przechodzi w stan przesycenia cholesterolem. Tego efektu nie wykazywała indometacyna, nawet w dużych dawkach.
Dowiedziono, że glikoproteiny śluzu odgrywają rolę w tworzeniu złogów, zaliczane są więc do białek pronukleacyjnych. Śluz pochodzący z nabłonka błony śluzowej pęcherzyka żółciowego może indukować nukleację i\lub przyśpieszać wzrost kryształów. Stwierdzono, że u zwierząt do hipersekrecji śluzu dochodzi przed powstaniem złogów, że ludzie z kamicą mają większe stężenie produktów degradacji śluzu niż zdrowi, że w złogach cholesterolowych i barwnikowych obecne są glikoproteiny śluzu. Glikoproteiny śluzu mogą też wpływać na precypitację wapnia. Tłumiące sekrecję śluzu działanie salicylanów i innych NLPZ odbywa się prawdopodobnie przez hamowanie syntezy prostaglandyn, które z kolei tę sekrecję stymulują. PGE2 jest obecna w ścianie prawidłowego pęcherzyka żółciowego (26).
Badania na izolowanych pęcherzykach ludzkich wykazały, że zarówno kwas acetylosalicylowy, jak i diklofenak, w stężeniach porównywalnych do uzyskiwanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych, odwracalnie hamowały wydzielanie śluzu. Jednorazowe domięśniowe wstrzykniecie diklofenaku chorym z objawami kolki żółciowej przyniosło całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych u większości pacjentów i wyraźnie zmniejszyło częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego w porównaniu do placebo (1).
NLPZ nie wpływają na indeks saturacji, jednakże w badaniach Sterlinga (28) przewlekłe podawanie różnych leków z tej grupy przez co najmniej 2 miesiące zmniejszyło stosunek cholesterolu do fosfolipidów w żółci pęcherzykowej zarówno u ludzi z kamicą, jak i bez kamicy. Tego rodzaju efekt może odgrywać istotną rolę w profilaktyce kamicy żółciowej. Ponadto niektóre z NLPZ, np. indometacyna, wykazują prokinetyczny wpływ na niezmienioną zapalnie ścianę pęcherzyka, podobny do działania cisapridu czy analogów erytromycyny.
Tak więc w warunkach doświadczalnych NLPZ mogą hamować tworzenie nowych złogów i nawrotów kamicy, jest jednak za wcześnie, aby rekomendować profilaktykę kamicy za pomocą aspiryny lub innych niesterydowych leków przeciwzapalnych. Nie jest ponadto dobrze znana zależność od dawki ani mechanizm tego działania. Dlatego pozostaje propagowanie innych, tradycyjnych metod zapobiegania kamicy, takich jak: przestrzeganie normokaloryczności diety, stosowanie diety bogatej w błonnik, częstego spożywania posiłków oraz stosowania w co najmniej jednym posiłku silnego bodźca żółciopędnego w celu uniknięcia zastoju żółci w pęcherzyku, ograniczenie spożycia cukrów prostych, które stymulują syntezę trójglicerydów i cholesterolu w hepatocytach, ograniczenie cholesterolu w diecie, a zwiększenie zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. U ludzi głodzonych lub pozostających na leczeniu pozajelitowym należy stosować bolusy cholecystokininy lub jej analogów. W tym miejscu należy jednak wspomnieć pracę Marksa i wsp. (19), którzy wykazali, że ibuprofen w dawce 1600 mg dziennie podawany przez 12 tygodni ludziom otyłym w takcie odchudzania może być skuteczny w zapobieganiu powstawania złogów.
Wpływ niesterydowych leków przeciwzapalnych na błonę śluzową żołądka
Ocenia się, że NLPZ są jednymi z najczęściej przepisywanych leków na świecie i że codziennie przyjmuje te preparaty co najmniej 30 milionów ludzi (3). Mimo powszechnego stosowania w schorzeniach reumatycznych są w dotychczas znanych formach lekami zaliczanymi do jednych z najczęściej wywołujących groźne działania niepożądane. McCarthy (21) podaje, że 8-61% pacjentów przyjmujących NLPZ ma objawy ze strony przewodu pokarmowego, a 10-12% przerywa z tego powodu leczenie. W Stanach Zjednoczonych 2% społeczeństwa (głównie ludzie starsi po 65 rż) przyjmuje te leki codziennie, a dużo większa liczba stosuje je okresowo, uważa się więc, że powikłania z tym związane stanowią jeden z głównych czynników zdrowia publicznego (przypisuje się im ok. 20% wszystkich powikłań polekowych). W tym kraju powikłania po NLPZ są według różnych ocen przyczyną od 3000 do ponad 16500 zgonów rocznie u ludzi ze schorzeniami reumatycznymi (22,27).
Po raz pierwszy uszkodzenie błony śluzowej żołądka po aspirynie opisał Dauthwaite w 1938r. Obecnie wiadomo, że pojedyncza dawka 600 mg aspiryny czy 150 mg indometacyny u zdrowych ochotników wywołuje ostre zmiany w błonie śluzowej żołądka. Są to zwykle wybroczyny pojawiające się w ciągu pierwszej godziny oraz drobne nadżerki występujące po kilku godzinach. Do uszkodzenia może dochodzić w całym żołądku, wszędzie tam, gdzie lek ma kontakt z błoną śluzową, a lokalizacja zmian jest nieprzewidywalna (7,17). Jeżeli aspirynę podawać w tabletkach, to zmiany pojawiają się najczęściej w antrum - być może właśnie błona śluzowa tej części żołądka jest najmniej odporna na działanie aspiryny. U ludzi leczonych przewlekle NLPZ w czasie wyrywkowej gastroskopii dwie osoby z trzech będą miały endoskopowe objawy uszkodzenia błony śluzowej, 15% wrzód żołądka, a 10% wrzód dwunastnicy. Ryzyko powikłań wrzodowych oceniane jest na 1 na 5000 recept zapewniających miesięczną kurację. Względne ryzyko wystąpienia powikłań wrzodu wzrasta po NLPZ 3-5 razy, chociaż dla aspiryny, która jest kupowana bez recepty, trudno je ustalić (18,30,31).
NLPZ są przyczyną 20-30% krwawień z przewodu pokarmowego, przy czym aspiryna częściej jest przyczyną tzw. mikrokrwawień. Ponad 70% wszystkich krwawień występuje w ciągu pierwszych 5-7 dni od rozpoczęcia leczenia. Mniej wyraźne jest natomiast skojarzenie pomiędzy stosowaniem NLPZ a perforacją przewodu pokarmowego. Zaobserwowano, że ryzyko perforacji wzrasta gwałtownie w niektórych krajach i dotyczy głównie starszych kobiet, a miejscem perforacji są najczęściej owrzodzenia dwunastnicy lub owrzodzenia przedodźwiernikowe. Wiąże się to prawdopodobnie ze stałym wzrostem stosowania tych leków.
Ryzyko powikłań u leczonych NLPZ zwiększają:
łączne stosowanie więcej niż 2 leków przeciwzapalnych
obecność choroby wrzodowej
równoczesne stosowanie kortykosterydów lub leków przeciwkrzepliwych
Współistniejące zakażenie pałeczkami Helicobacter pylori według jednych zwiększa ryzyko powikłań, według innych zaś nie wpływa, a nawet poprzez zmniejszenie depresyjnego wpływu NLPZ na hamowanie syntezy prostaglandyn, zapobiega powierzchownym uszkodzeniom błony śluzowej żołądka (7,10,11,13,29). Wykazano wolniejsze gojenie owrzodzeń u pacjentów po eradykacji H. pylori (8). Z drugiej strony Konturek i wsp. (15) stwierdzili upośledzenie zjawiska adaptacji do przyjmowania NLPZ u osób zakażonych H. pylori i jego przywrócenie po eradykacji. Ponadto Chan i wsp. w grupie osób leczonych naproksenem, u których przeprowadzono eradykację, zaobserwowali mniejszą liczbę owrzodzeń podczas 2-miesięcznej kuracji w porównaniu do osób zakażonych (2). Stąd wniosek, że rola zakażenia H. pylori pozostaje kontrowersyjna i nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać eradykację u leczonych NLPZ.
Niestety, nie można przewidzieć wystąpienia powikłań, bowiem nie istnieje żadna zależność pomiędzy powikłaniami a uprzednim występowaniem lub niewystępowaniem objawów brzusznych. 2/3 leczonych NLPZ nie ma żadnych objawów przed wystąpieniem krwawienia lub perforacji. Nie ma również korelacji pomiędzy dolegliwościami a obrazem endoskopowym u leczonych tymi preparatami. Znacznym zmianom endoskopowym mogą nie towarzyszyć żadne objawy i odwrotnie. Nie ma ponadto zgodności, czy wpływ na zwiększenie ryzyka powikłań mają dawka, okres 3 pierwszych miesięcy leczenia, współistnienie zapalenia błony śluzowej żołądka, płeć żeńska oraz picie alkoholu lub palenie tytoniu Na ogół jednak uszkodzenia błony śluzowej nasilają się wraz ze zwiększaniem dawki i częstości podawania leku. Profilaktyczne podawanie leków alkalizujących, a nawet H2-blokerów nie ma uzasadnienia, bowiem nie zapobiegają one owrzodzeniom u leczonych NLPZ, a nawet przez zmniejszenie objawów brzusznych i uspokojenie pacjenta i lekarza mogą przyczyniać się do powstania cięższych powikłań.
Kortykosterydy, stosowane nawet w dużych dawkach, tylko wyjątkowo przyczyniają się do rozwoju wrzodu trawiennego i obecnie nie są uznawane za czynnik ryzyka wrzodu w populacji ogólnej, natomiast wyraźnie zwiększają to ryzyko w połączeniu z NLPZ (24).
Po pierwszym podaniu NLPZ największe, ostre zmiany obserwuje się pomiędzy 24 a 72 godziną od przyjęcia leków, ale zmiany te stopniowo ulegają zmniejszeniu, a nawet u niektórych całkowicie ustępują mimo kontynuowania leczenia, co sugeruje, że istnieje zjawisko śluzówkowej adaptacji do NLPZ (14). Tym niemniej u większości pacjentów dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej, prawdopodobnie na skutek "zmęczenia" mechanizmów obronnych. Czynniki odpowiedzialne za fenomen adaptacji do NLPZ, w tym także rola prostaglandyn nie są wyjaśnione. Adaptacja wiąże się z redukcją stopnia uszkodzenia śluzówki oraz ze zwiększeniem gojenia (6,20,32). Ostatnio wykazano, że leczeniu NLPZ towarzyszy przekrwienie błony śluzowej, zwiększenie wydzielania EGF oraz nasilenie proliferacji komórek błony śluzowej, głównie w obszarach regeneracji, na którą nie wpływa podawanie syntetycznych prostaglandyn.
Etiopatogeneza gastropatii spowodowanej przez NLPZ nie jest dobrze poznana. Powszechnie przyjmuje się, że przyczyną tych zmian jest zdolność NLPZ do hamowania cyklooksygenazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy prostaglandyn. Prostaglandyny wykazują w przewodzie pokarmowym działanie cytoprotekcyjne. Prawdopodobnie mechanizm tej cytoprotekcji polega na poprawie przepływu krwi przez błonę śluzową żołądka, stabilizacji błon lizosomalnych, pobudzeniu odnowy nabłonka powierzchniowego, stymulowaniu uwalniania dwuwęglanów oraz zwiększeniu wydzielania śluzu. Ochronne działanie prostaglandyn jest większe in vivo niż in vitro, co przemawia za opinią, iż czynnikiem decydującym jest miejscowy wpływ na układ krążenia. Z obserwacji klinicznych wynika, że syntetyczne prostaglandyny, takie jak mizoprostol, wykazują działanie zapobiegające uszkodzeniom po NLPZ. Inne możliwe przyczyny gastropatii to wzrost śluzówkowej syntezy leukotrienów (głównie leukotrienu B4 w środowisku okołonaczyniowym, co może wpływać na adherencję leukocytów do śródbłonka), zmniejszenie wydzielania śliniankowego EGF, wzrost syntezy histaminy oraz bezpośrednie uszkodzenie naczyń błony śluzowej (9). NLPZ, a szczególnie aspiryna powodują zmniejszenie przepływu śluzówkowego przez powstawanie tzw. białych skrzepów w mikrokrążeniu śluzówkowym, w wyniku czego dochodzi do niedokrwienia komórek. Ponadto aspiryna, ulegając jonizacji w soku żołądkowym, może powodować bezpośrednie chemiczne uszkodzenia błony śluzowej.
Podnoszono rolę neutrofilów w patogenezie różnych uszkodzeń błony śluzowej żołądka (po etanolu, po NLPZ czy też w przebiegu wstrząsu krwotocznego). W 1992 r Wallace (32) przeprowadzi doświadczenie, w którym w celu poznania roli neutrofilów badano wpływ indometacyny lub naproksenu na błonę śluzową żołądka szczurów z neutropenią wywołaną surowicą antyneutrofilową lub metotreksatem. Podanie indometacyny zdrowym szczurom powodowało już po 15 minutach tworzenie krwawiących nadżerek, zaś szczury z neutropenią nie miały żadnych uszkodzeń. Podobnie podanie monoklonalnych przeciwciał wiążących neutrofile zapobiegało uszkodzeniom błony śluzowej żołądka mimo perfuzji żołądka indometacyną. Z kolei przeciwciala antyendotelinowe aplikowane zwierzętom przed podaniem indometacyny zmniejszały znamiennie stopień uszkodzenia błony śluzowej. Jednym z możliwych mechanizmów, w jakim neutrofile przyczyniają się do uszkodzenia błony śluzowej, jest uwalnianie wolnych rodników tlenowych. Nadtlenki są mediatorami różnych form uszkodzenia struktur błon komórkowych, białek i kwasów nukleinowych. U szczurów dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza znamiennie zmniejszały uszkodzenie błony śluzowej po aspirynie i indometacynie, a efekt ten był porównywalny z działaniem PGE2.
Potencjalnym nabłonkowym mediatorem, hamującym aktywację neutrofilów, jest tlenek azotu, ale jego wpływu na gastropatię po NLPZ dotychczas nie badano. Wiadomo jednak, że hamowanie syntezy tego związku zwiększa adhezję leukocytów do śródbłonka naczyń, a z kolei podawanie jego prekursora L-argininy znosi to działanie. Korzystny wpływ tlenku azotu może być hamowany przez aniony nadtlenkowe uwalniane przez neutrofile. Wydaje się, że tlenek azotu odgrywa istotną rolę w mechanizmach obronnych błony śluzowej żołądka.
Wiele problemów związanych z gastropatią po NLPZ nie jest jeszcze poznanych. Nadal nie wiadomo, czy, gdzie i kiedy leki te spowodują wystąpienie wrzodu i jego powikłań, dlaczego tylko niektórzy przewlekle leczeni mają owrzodzenia, dlaczego owrzodzenia pojawiają się i znikają mimo kontynuowania leczenia?
Zmiany w jelicie cienkim wywołane przez NLPZ (enteropatia) mogą mieć różny charakter - od zapalenia błony śluzowej z mikrokrwawieniami i utratą białka, poprzez owrzodzenia, do przewężeń światła jelita. Mechanizm przyczyniania się NLPZ do powstania tych uszkodzeń nie jest poznany. Powikłania te są na szczęście sporadyczne, chociaż rzeczywista częstość ich występowania jest nieznana ze względu na brak możliwości endoskopowej oceny całego jelita cienkiego.
W jelicie grubym NLPZ prawdopodobnie mogą być odpowiedzialne za nieswoiste zmiany zapalne przypominające colitis ulcerosa lub chorobę Leśniowskiego-Crohna. Leczenia tych stanów polega na podawaniu sulfosalazyny lub 5-ASA. NLPZ zwiększają ryzyko powikłań choroby uchyłków oraz mogą powodować nawroty choroby u osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (24).
Inne potencjalnie korzystne działania NLPZ
Doniesienia o korzystnym wpływie aspiryny w leczeniu objawów zespołu popromiennego (zmniejszenie biegunki i bólów brzucha), o możliwości wykorzystania NLPZ w leczeniu zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego czy profilaktyki raka przełyku u osób z przełykiem Barreta wymagają dalszych badań.
Nowe nadzieje budzą środki przeciwzapalne (inhibitory COX-2) hamujące wybiórczo te prostaglandyny, które są mediatorami procesu zapalnego, przy równoczesnym oszczędzaniu syntezy prostaglandyn wpływających ochronnie na przewód pokarmowy. Są one bezpieczniejsze dla żołądka niż tradycyjne, niewybiórcze NLPZ, ale dopiero przyszłość pokaże, czy u ludzi leczonych długotrwale są one tak pożyteczne i bezpieczne, jak się obecnie przypuszcza. Być może zostaną wykorzystane również w leczeniu już rozwiniętych nowotworów jelita grubego, przełyku i żołądka, bowiem w tych tkankach stwierdza się nadekspresję COX-2 (16).
Zasadniczym postępowaniem, dopóki nie zostaną odkryte całkowicie nietoksyczne postacie niesterydowych leków przeciwzapalnych, powinno być przepisywane tych leków tylko w absolutnie koniecznych sytuacjach.
Pacjenci z chorobami reumatycznymi chętnie przyjmują NLPZ, ponieważ poprawiają one w znacznym stopniu jakość ich życia. Należy uprzedzać pacjentów o rodzaju i ryzyku powikłań, zalecać stosowanie jednego leku w najmniejszej skutecznej dawce, stosować je po jedzeniu, nie przekraczać dawki, unikać innych substancji toksycznych, takich jak alkohol.
W prewencji powikłań jedynymi lekami o udokumentowanym działaniu są omeprazol i mizoprostol. Omeprazol w dawce 20mg/d znamiennie statystycznie zmniejsza ryzyko groźnych powikłań o ok. 60%, zaś mizoprostol w dawce 4x200(g o 40% w porównaniu do placebo. Mizoprostol jednak w mniejszym stopniu łagodzi objawy dyspeptyczne, a ponadto nawet do 20% chorych musi rezygnować z przyjmowania tego leku z powodu objawów niepożądanych takich, jak bóle brzucha lub biegunka. Sukralfat nie wykazuje żadnego działania profilaktycznego, a H2-blokery przez zaciemnianie dolegliwości, mogących być ostrzeżeniem dla pacjenta, mogą być niebezpieczne.
W leczeniu stwierdzonych owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy należy w pierwszym rzędzie odstawić NLPZ. Wówczas terapia przeciwwrzodowa jest skuteczna również H2-blokerami. Jeżeli jednak leczenie przeciwzapalne nie może być przerwane, wówczas lekiem z wyboru jest bloker pompy protonowej (np. omeprazol w dawce 20-40mg). Jednak mimo to do 20% owrzodzeń nie ulega zagojeniu w ciągu 8 tygodni leczenia, dlatego należy zalecać kontrolę endoskopową (16).
Dotychczas bez ostatecznej odpowiedzi pozostaje pytanie, czy u osób z powikłaniami w wyniku terapii NLPZ przeprowadzać eradykację H. pylori. Niektórzy autorzy, m.in. J.Reguła (24) proponują, aby u chorych, u których rozpoczyna się leczenie NLPZ stosować eradykację w nadziei na przywrócenie zakłóconego przez H. pylori zjawiska adaptacji i zmniejszenie ryzyka wystąpienia owrzodzeń. Z kolei u chorych z już istniejącym owrzodzeniem, którzy nie mogą odstawić NLPZ, nie należy eradykować zakażenia, gdyż istnieje możliwość, że leczenie omeprazolem będzie mniej skuteczne. Nie powinno się również prowadzić eradykacji H. pylori w trakcie profilaktycznego podawania omeprazolu u przewlekle przyjmujących NLPZ, gdyż w tej sytuacji może ona zwiększać ryzyko nawrotu owrzodzeń.
Chemioprewencja raka jelita grubego
Od ponad 20 lat trwają badania nad interesującą koncepcją, iż aspiryna i inne NLPZ mogą zmniejszać ryzyko raka jelita grubego (rjg). Na świecie obserwuje się swoistą "epidemię" tego nowotworu, który pod względem zapadalności i śmiertelności plasuje się wśród nowotworów złośliwych na czołowych miejscach. Najbardziej wygodną i braną pod uwagę metodą profilaktyki jest podawanie aspiryny, szczególnie, że efektem takiego postępowania jest jednoczesne, udowodnione obniżenie śmiertelności z powodu zawału serca, zmniejszenie częstości występowania udarów mózgu, co jest bardzo atrakcyjne z punktu widzenia korzyści ogólnych.
Ochronny wpływ aspiryny i innych NLPZ może być związany z ich hamującym wpływem na reakcję przekształcania kwasu arachidonowego do prostaglandyn, a szczególnie do prostaglandyny 2 (PGE2). Tkanka rjg produkuje więcej PGE2 niż okoliczna błona śluzowa, za co odpowiedzialna jest nadekspresja COX-2 (ale nie COX-1) oraz prawdopodobnie supresja układu immunologicznego prowadząca do osłabienia rozpoznawania i następowego niszczenia komórek nowotworowych. Końcowym produktem metabolizmu prostaglandyn, zwłaszcza PGE2, są biologicznie aktywne substancje, które mogą wpływać pobudzająco na proliferację komórek i upośledzać mechanizmy apoptozy, przez co promują wzrost guza nowotworowego. W wielu badaniach epidemiologicznych i w badaniach typu case-control wykazano, że regularne, długotrwałe przyjmowanie aspiryny zmniejsza o ok. 50% ryzyko wystąpienia gruczolaków jelita grubego i raka jelita grubego (4,25).
U osób z licznymi polipami gruczołowymi w jelicie grubym, a szczególnie z rodzinną polipowatością (Familial Adenomatous Poliposis - FAP) duże nadzieje budzi sulindak, którego aktywne metabolity osiągają duże stężenia w świetle jelita grubego. Badania kliniczne wykazały, że sulindak w dawce 300mg zmniejsza wielkość i liczbę gruczolaków (po 3 miesiącach o 44%) (5).
Efekt ochronny aspiryny dotyczy każdej lokalizacji rjg. Chemioprofilaktyka aspiryną nawet w małych dawkach jest jednak ograniczona z uwagi na gastrotoksyczność. Nie jest dotychczas znana optymalna dawka ani wymagany czas stosowania leku. Być może selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) odegrają w profilaktyce rjg większą rolę niż tradycyjne NLPZ. U szczurów celekoksyb redukował liczbę indukowanych rjg o ponad 90% (12). W chemioprewencji NLPZ idealnym rozwiązaniem byłoby wyselekcjonowanie grup o wysokim ryzyku rjg, przeważającym nad potencjalną toksycznością leku.
Jeżeli w dalszych kontrolowanych i randomizowanych badaniach zostanie potwierdzona skuteczność aspiryny (proponowana dawka 81mg), będzie to miało olbrzymie znaczenie dla zdrowia publicznego.
Akriviadis E.A. i wsp.: Treatment of biliary colic with diclofenac: a randomised, double-blind, placebo controled study. Gastroenter. 1997, 113: 225-31.
Chan F.K. i wsp.: Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflamatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997, 350: 975-9.
Gibson T.: Nonsteroidal anti-inflamatory drugs: another look. Br.J.Rheumatol. 1989, 27: 87-90.
Giovanucci E. i wsp.: Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N.Engl.J.Med. 1995, 333: 609-14..
Giardiello F.M. i wsp.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous poliposis. N.Engl.J.Med. 1993, 328: 1313-6.
Gilchrist W. i wsp.: The effect of indomethacin on the secretion of human salivary epidermal growth factor. Am.J.Gastroenterol. 1994, 89: 97-100.
Hawkey C.J.: Gastroduodenal problems associated with non-steroidal, anti-inflamatory drugs (NSAIDs). Scand.J.Gastroenterol.,1993, 28, suppl 200: 94-5.
Hawkey C.J. i wsp.: Helicobacter pylori eradication in patients taking non-steroidal anti-inflamatory drugs: the NSAIDs study. Lancet,1998, II: 1016-21.
Hudson N. i wsp.: Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflamatory drugs. GUT 1993, 34: 742-7.
Hudson N. i wsp.: Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflamatory drugs. GUT 1993, 34: 748-51.
Heresbach D.: Helicobacter pylori - a risk factor and severity of non-steroidal anti-inflamatory drug induced gastropathy. GUT 1992, 33: 1608-11.
Kawamori T. i wsp.: Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cylooxygenase 2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998, 58: 409-12.
Kim J.G., Graham D.Y., and The Misoprostol Study Group.: Helicobacter pylori infection and development of gastric or duodenal ulcer in arthritic patients receiving chronic NSAID therapy. Am.J.Gastroenterol. 1994, 89: 203-7.
Konturek S.J., Konturek J.W.: Gastric adaptation: Basic and clinical aspects. Digestion 1994, 55: 131-8.
Konturek J.W. i wsp.: Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administrationof aspirin in humans. Gastroent. 1998, 114: 245-55.
Lanas A., Hirschowitz B.I.: Toksyczne działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych na żołądek i dwunastnicę. Eur.J.Gastr.Hepatol. (wydanie polskie) 1999, 3: 10-15.
Lanza F.L.: Gastrointestinal toxicity of newer NSAIDs. Am.J.Gastroenterol.,1993, 88: 1318-22.
Levi S. i wsp.: Non-steroidal anti-inflamatory drugs inhibit the processes of mucosal cell proliferation associated with duodenal ulcer healing. Digestion 1992, 53: 129-33.
Marks J.W. i wsp.: Effects of ursodiol or ibuprofen on contraction of galbladder and bile among obese patients during weight loss. Dig.Dis.Sci. 1996, 41: 242-9.
Olivero J.J., Graham D.Y.: Gastric adaptation to non-steroidal anti-inflamatory drugs in man. Scand.J.Gastroenterol.,1992, 27, suppl 193: 53-8.
McCarthy D.M.: Nonsteroidal anti-inflamatory drugs - the clinical dilemmas. Scand.J.Gastroenterol. 1992, 27, suppl 192: 9-16.
Ray W.A. i wsp.: Adverse drug reactions and the elderly. Health AFF.(Milwood) 1990, 9: 114-22.
Rehman Q., Kenneth E.S.: Kiedy stosować wybiórcze inhibitory COX-2. Med. po Dyp. 2000, 9: 39-48.
Reguła J.: Niesteroidowe leki przeciwzapalne a przewód pokarmowy. Med.po Dyp. 2000, 9: 14-27.
Rosenberg L. i wsp.: A hypothesis non-steroidal antiinflamatory drugs reduce the risk of large bowel cancer. J.Natl.Cancer Ins. 1991, 83: 355-8.
Singer I.I. i wsp.: Cyclooxygenase 2 is induced in colonic epithelial cells in inflamatory bowel disease. Gastroenter. 1998, 115: 297-306.
Singh G., Triadofilopoulos G.: Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J.Rheumatol. 1999, 26, suppl.56: 18-24.
Sterling R.K.i wsp.: Effects of NSAIDs on gallbladder bile consumption. Dig.Dis.Sci.1996, 40: 2220-6.
Suriani R. i wsp.: Gastritis and H. pylori prevalence in endoscopic normal gastric mucosa of asymptomatic patients. Irish J.Med.Sci. 1992, 161, suppl 10: 14.
Swift G.L. i wsp.: Risk of ulceration with long-term indomethacin: endoscopic and histological changes in upper gastro-intestinal mucosa. Digestion 1992, 53: 88-93.
Talley N.J.: Chronic peptic ulceration and non-steroidal anti-inflamatory drugs: More to be said about NSAIDs? Gastroenter. 1992, 102: 1074-8.
Wallace J.L.: Non-steroidal anti-inflamatory drug gastropathy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms re-examined. Scand.J.Gastroenterol. 1992, 27, suppl 192: 3-8.
Autor: Jacek Muszyński, Agnieszka Ehrmann-Jóśko
Data: 2001-04-05
Źródło: Terapia NR 4 (106), KWIECIEŃ 2001
|