Działania niepożądane i
toksyczne leków.
Metabolizm leków
Czynniki wpływające na
działanie leków
Lek / trucizna
• Każdy lek może wywołać działanie
niepożądane lub toksyczne działanie,
jeśli zostanie zastosowany w zbyt
dużej dawce lub prze zbyt długi czas,
bądź też zostanie podany w
przypadku nadwrażliwości organizmu
na dany lek – nie ma bowiem leku
aktywnego i jednocześnie całkowicie
bezpiecznego w stosowaniu!
Lek / trucizna
• Nie ma w zasadzie istotnej różnicy
między lekiem a trucizną i często
tylko wartość dawki decyduje, czy
dany związek będzie działać jako lek,
czy też jako trucizna!
Działanie
niepożądane/objawy
toksyczne
• Działanie inne niż lecznicze,
występujące pod wpływem leku.
Określa bądź jako działanie
niepożądane bądź też jako objawy
toksyczne
Najczęstsze działania
niepożądane:
- Nudności
- Wymioty
- Bóle brzucha
- Uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit
- Krwawienia(leki przeciwzapalne)
- Powstawanie owrzodzeń(leki
przeciwzapalne)
- Hamowanie wzrostu flory bakteryjnej
(antybiotyki)
Rodzaje niekorzystnych
reakcji na leki
• Działania niepożądane powodowane
przez leki można podzielić na dwie
grupy:
• powiązane z głównym działaniem leku
(np. krwawienie po lekach
przeciwkrzepliwych) – reakcje typu A
• niepowiązane z głównym działaniem
leku (np. hepatotoksyczność
paracetamolu) – reakcje typu B
Reakcje typu A
• występują najczęściej wskutek:
• przedawkowania leku
• zmienionej farmakokinetyki leku u pacjenta
• interakcji leku z innymi substancjami
• zwykle dają się przewidzieć
• w wielu przypadkach skutki tego typu
działań są odwracalne po odstawieniu leku,
czasem jednak mogą być poważne (leki
przeciwkrzepliwe krwawienie, leki
hipoglikemizujące śpiączka).
Reakcje typu B
• często wywoływane przez reaktywne
metabolity i/lub reakcje
immunologiczne
• zazwyczaj są rzadkie (inaczej lek
byłby eliminowany w testach
klinicznych) i ciężkie (inaczej ich
wystąpienie nie byłoby wiązane z
lekiem)
Reakcje typu B
• mogą pojawić się w sposób nieprzewidywalny jako:
• reakcje idiosynkrazji: chloramfenikol aplazja
szpiku
• reakcje alergiczne: penicylina reakcja
anafilaktyczna
• czasem ich wystąpienie można przewidzieć, jeśli lek
jest stosowany np.:w dużych dawkach: paracetamol
hepatotoksyczność(uszkodzenie wątroby),
- aminoglikozydy – ototoksyczność(uszkodzenie
słuchu), nefrotoksyczność(uszkodzenie nerek)
• w czasie ciąży: talidomid - fokomelia
• w czasie choroby: sulfonamidy- hemoliza w
przebiegu niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-
fosforanowej
Ogólne mechanizmy
toksyczności leków na
poziomie komórkowym
• Uszkodzenie lub śmierć komórki
najczęściej jest wywoływane przez
reaktywne metabolity leku (substancje
toksyczne same w sobie rzadko są
stosowane jako leki). Dlatego
narządami szczególnie narażonymi na
działania toksyczne są wątroba i nerki
bezpośrednio zaangażowane w
metabolizm i wydalanie leków.
Aktywne metabolity leków
mogą brać udział w
reakcjach cytotoksycznych
poprzez:
• Interakcje kowalencyjne:
łączenie się z:
DNA (związki mutagenne,
karcynogeneza, teratogeneza-wady
rozwojowe płodu)
białkami (np. amanitadyna muchomora
sromotnikowego wiąże aktynę-białko
mieśniowe)
lipidami, węglowodorami i in.
Aktywne metabolity leków
mogą brać udział w
reakcjach cytotoksycznych
poprzez:
• Interakcje niekowalencyjne, np.:
kaskada reakcji wywoływana przez toksyczne
rodniki tlenowe zmiana
przepuszczalności błon, reakcje z białkami i in.
zmniejszenie ilości glutationu, zaburzenie
równowagi procesów red-ox
modyfikacja grup sulfhydrylowych
kluczowych enzymów co prowadzi do
zaburzenia funkcjonowania komórki
Śmierć komórki w wyniku tego typu uszkodzeń
następuje raczej wskutek apoptozy niż
nekrozy.
Hepatotoksyczność leków
Wątroba jest pierwszym narządem
narażonym na działanie aktywnych
metabolitów leków powstałych w
wyniku reakcji I fazy zachodzących
w enzymach mikrosomalnych
hepatocytów (komórek wątroby)
Uszkodzenie komórek wątroby może
manifestować się w różny sposób – od
nieprawidłowości w badaniach
laboratoryjnych (↑AspAT, ↑AlAT – dwa
najbardziej popularne enzymy wątrobowe) do
ostrej martwicy lub marskości wątroby
Hepatotoksyczność mogą
powodować liczne leki np.:
• Paracetamol
• Leki przeciwgrzybicze (flukonazol,
ketokonazol)
• Antybiotyki (z grupy makrolidów,
tetracyklin, penicylin)
• Izoniazyd – lek przeciwgruźliczy
• Lowastatyna, atorwastatyna – leki
obniżające stężenie cholesterolu
• I inne…
Nefrotoksyczność
• Nerki są kolejnym narządem szczególnie
narażonym na działanie aktywnych
metabolitów leków. W procesie
zagęszczania moczu w kanalikach rośnie
stężenie wszystkich substancji (w tym
toksycznych), co prowadzić może do
martwicy brodawek i/lub kanalików
nerkowych wskutek ogólnych
mechanizmów uszkodzenia komórek.
Nefrotoksyczność mogą
powodować liczne leki np.:
Niesterydowe leki przeciwzapalne (np.:
• kwas acetylosalicylowy - aspiryna
• Ibuprofen - ibuprom
• Ketoprofen - ketonal
• Diklofenak
• Meloksykam
NIE Paracetamol – Paracetamol nie jest
lekiem przeciwzapalnym tylko
przeciwbólowym!)
Nefrotoksyczność
Kaptopril – lek na nadciśnienie –
powoduje uszkodzenie kłębuszków
nerkowych
Cyklosporyna (lek
immunosupresyjny): miana dynamiki
naczyniowej ciągły wzrost oporu
naczyniowego,↓ filtracji, układowe
nadciśnienie
Wpływ leków na płód.
Teratogeneza.
• Teratogeneza – to powstawanie wad
rozwojowych pod wpływem
czynników z zewnątrz np. narkotyki,
wirusy, promieniowanie jonizujące,
niektóre leki
Stadium blastocysty (0-16 dzień)
• podział komórek
• czynniki cytotoksyczne i
genotoksyczne zwykle
powodują obumarcie i poronienie
zarodka
Organogeneza (17-60 dzień)
• dalsze podziały, migracja i różnicowanie
się komórek
• kluczowy okres rozwoju narządów – ew.
teratogeneza zachodzi w tym właśnie
okresie
• organizacja zarodka zachodzi w ściśle
określonym porządku – rodzaj deformacji
zależy więc od czasu ekspozycji na
teratogen
Klasyfikacja FDA leków
stosowanych w ciąży:
A - Badania z grupą kontrolną nie
wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I
trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu
wydaje się bardzo mało prawdopodobna.
B - Badania na zwierzętach nie wskazują
na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie
przeprowadzono badań z grupą kontrolną
u ludzi lub badania na zwierzętach
wykazały działanie niepożądane na płód,
ale badania w grupie kobiet ciężarnych
nie potwierdziły istnienia ryzyka dla
płodu.
Klasyfikacja FDA leków
stosowanych w ciąży:
C - Badania na zwierzętach wykazały działanie
teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie
przeprowadzono badań z grupą kontrolną
kobiet lub nie przeprowadzono odpowiednich
badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.
D - Istnieją dowody na niekorzystne działanie
leku na płód, ale w pewnych sytuacjach
klinicznych potencjalne korzyści z jego
zastosowania przewyższają ryzyko (np. w
stanach zagrażających życiu lub chorobach,
w których inne, bezpieczne leki nie mogą być
zastosowane lub są nieskuteczne).
Klasyfikacja FDA leków
stosowanych w ciąży:
X - Badania przeprowadzone na
zwierzętach lub u ludzi wykazały
nieprawidłowości płodu w wyniku
stosowania danego leku bądź istnieją
dowody na niekorzystne działanie
leku na płód ludzki i ryzyko
zdecydowanie przewyższa
potencjalne korzyści z jego
zastosowania.
Reakcje alergiczne na
leki
Reakcje alergiczne są częstą formą reakcji
niepożądanej na leki. Większość leków ma
zbyt małą masę cząsteczkową, by być
immunogennymi. Są one haptenami tzn.
tworzą właściwy antygen po kowalencyjnym
połączeniu z białkiem. Tego typu wiązania
tworzone są zwykle przez aktywne
metabolity leku powstałe wskutek jego
metabolizmu w wątrobie lub np.
fotoaktywacji w skórze pod wpływem światła
słonecznego (fotoalergia – np. tetracykliny).
Wstrząs anafilaktyczny
• nagła, zagrażająca życiu reakcja
objawy : - rumień, pokrzywka, obrzęk,
skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia krwi
• najczęściej ze wszystkich leków
powodują go penicyliny
• także prokaina, preparaty jodu,
salicylany, sulfonamidy
• w leczeniu – adrenalina (lek ratujący
życie), hydrokortyzon
Reakcje hematologiczne
• sulfonamidy,
metyldopa
• NLPZ,
klozapina,tiazydy
• chinina, heparyna
• chloramfenikol
• Niedokrwistość
hemolityczna
• agranulocytoza
(spadek białych
ciałek krwi)
• Trombocytopenia
(spadek płytek krwi –
niezbędnych do
krzepnięcia krwi)
• Niedokrwistość
aplastyczna
Metabolizm leków
• Metabolizm większości leków składa się z
dwóch etapów:
Reakcje I fazy
• najczęściej procesy oksydacji, redukcji,
dezaminacji, dealkilacji lub hydrolizy
• w ich wyniku powstaje pochodna, która
może być nieaktywna, ale czasami bywa
nawet bardziej chemicznie reaktywna od
związku wyjściowego
• służą jako przygotowanie związku do
reakcji II fazy (sprzęgania)
Metabolizm leków
Reakcje II fazy
• sprzęganie z podstawnikami –OH, –NH2
czy –SH substancji metabolizowanej
związków takich jak kwas glukuronowy,
octowy, glicyna i in.
• prawie zawsze unieczynniają związek
wyjściowy
• wskutek podwyższenia rozpuszczalności
w wodzie umożliwiają eliminację leku przez
nerki
Metabolizm leków
• reakcje I i II fazy zachodzą głównie
w wątrobie, rzadko w innych
narządach
Metabolizm leków
Metabolizm leków
• Procesy metaboliczne zwykle prowadzą do inaktywacji leków.
Niekiedy jednak metabolity leków wykazują aktywność
farmakologiczną i:
- w dalszym ciągu działają podobnie do związku wyjściowego – np.
diazepam (uspokajający, przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy)i
jego pochodne – nordiazepam i oksazepam
- zmieniają swoje działanie – np. aspiryna przekształcana jest w
kwas
salicylowy - utrata działania przeciwzakrzepowego
• proleki stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu w
organizmie
– np. enalapryl(lek przeciwnadciśnieniowy), zydowudyna (lek
antyretrowirusowy)
• działają toksycznie – np. paracetamol przy niedoborze
glutationu
przekształcany jest w bardzo hepatotoksyczny związek
Metabolizm leków
• proleki stają się aktywne dopiero po
zmetabolizowaniu w organizmie
– np. enalapryl(lek
przeciwnadciśnieniowy), zydowudyna
(lek antyretrowirusowy)
• działają toksycznie – np. paracetamol
przy niedoborze glutationu
przekształcany jest w bardzo
hepatotoksyczny związek
Cytochrom P-450
• Enzymy cytochromu P-450 są hemoproteinami
o właściwościach oksydoredukcyjnych.
• Układ ten składa się z całej rodziny
pokrewnych enzymów różniących się budową,
wrażliwością na indukcję i hamowanie oraz
specyficznością. Dzięki metodzie oznaczania
sekwencji aminokwasów do chwili obecnej
opisano kilkadziesiąt grup enzymatycznych dla
cytochromu P-450 (geny CYP), które
odpowiedzialne są za metabolizm leków w
wątrobie.
Cytochrom P-450
• Najważniejsze dla metabolizmu
leków są trzy główne grupy – CYP1,
2 i 3:
• Liczne substancje mogą wpływać na metabolizm
leków przez enzymy mikrosomalne:
• hamowanie może zachodzić wskutek antagonizmu
kompetycyjnego (chinidyna – CYP2D6) lub
niekompetycyjnego (ketokonazol tworzy silne
wiązania z Fe3+ ugrupowania hemowego CYP3A4)
• indukcja może zachodzić po wielokrotnym
podaniu niektórych leków (np. ryfampicyna, etanol,
karbamazepina), które zwiększają aktywność
oksydazy mikrosomalnej i układu sprzęgającego
poprzez wzmożenie syntezy enzymów
mikrosomalnych.
Cytochrom P-450
Reakcje I fazy nie zawsze przebiegają z
udziałem enzymów cytochromu P-450
jak np.:
Niektóre reakcje oksydacji:
• dehydrogenaza alkoholowa rozkłada etanol
(rozkładany
także przez CYP2E1)
• oksydaza ksantynowa rozkłada 6-
merkaptopurynę
• monoaminooksydaza (MAO) rozkłada aminy
katecholowe
Reakcje hydrolizy przebiegają bez udziału
enzymów
mikrosomalnych wątroby (np. w osoczu)
Reakcje II fazy:
• jeśli lek lub jego metabolit po reakcji I fazy
posiada odpowiednie ugrupowania
(hydroksylowe, tiolowe, aminowe itp.), to jest
podatny na reakcje sprzęgania
• przy udziale odpowiednich transferaz zachodzą
procesy glukuronizacji, acetylacji, metylacji itp.
• w większości przypadków produkt reakcji II fazy
pozbawiony jest działania farmakologicznego i
mniej rozpuszczalny w tłuszczach niż związek
wyjściowy, w związku z czym może zostać
wydalony z moczem lub żółcią
Czynniki wpływające na
działanie leków
• Wiek
• Metabolizm leków
• Różnice w budowie ciała
• Odmienna wrażliwość na leki
• Czynniki genetyczne
• Reakcje idiosynkratyczne
• Choroby
• Ciąża
• Interakcje pomiędzy lekami
1. Wydalanie leków
• funkcja nerek u noworodków w przeliczeniu na
powierzchnię ciała stanowi ok. 20% tej wartości
dla dorosłych i w ciągu kilku miesięcy powoli
ulega zwiększeniu
• od wieku 20 lat funkcja nerek ulega stopniowemu
zmniejszeniu do ok. 75% w wieku 50 lat i o 50%
w wieku 75 lat w związku z tym leki eliminowane
przez nerki będą miały u osób starszych dłuższy
okres półtrwania, co może prowadzić do ich
kumulacji i działania toksycznego.
Czynniki wpływające na
działanie leków - wiek
Wpływ wieku na czas
półtrwania
2. Metabolizm leków
• niektóre, ważne z punktu widzenia metabolizmu enzymy
mają mniejszą aktywność u noworodków, a pełną aktywność
osiągają dopiero ok. 2 miesiąca życia. Prowadzić to może do
licznych niepożądanych efektów jak np.:
o kernicterus (wypieranie bilirubiny z wiązania z białkami np.
przez sulfonamidy)
o zespół „szarego noworodka” (zbyt wolne sprzęganie
chloramfenikolu z kw. glukuronowym)
o bezdech po morfinie (osłabione sprzęganie do glukuronidu)
• aktywność enzymów mikrosomalnych również słabnie
powoli z wiekiem, co prowadzić może do wzrostu okresu
półtrwania niektórych leków u osób starszych
Czynniki wpływające na
działanie leków –
metabolizm leków
3. Różnice w budowie ciała
• z wiekiem tkanka tłuszczowa zajmuje
procentowo coraz więcej miejsca w
organizmie, co prowadzi do zmian w
objętości dystrybucji leków (zwiększa się
Vd leków rozpuszczalnych w tłuszczach
np. diazepamu; zmniejsza się Vd leków
polarnych np. digoksyny)
Czynniki wpływające na
działanie leków – różnice w
budowie ciała