Działania niepożądane i

toksyczne leków.

Metabolizm leków

Czynniki wpływające na

działanie leków

Lek / trucizna

• Każdy lek może wywołać działanie

niepożądane lub toksyczne działanie,
jeśli zostanie zastosowany w zbyt
dużej dawce lub prze zbyt długi czas,
bądź też zostanie podany w
przypadku nadwrażliwości organizmu
na dany lek – nie ma bowiem leku
aktywnego i jednocześnie całkowicie
bezpiecznego w stosowaniu!

Lek / trucizna

• Nie ma w zasadzie istotnej różnicy

między lekiem a trucizną i często
tylko wartość dawki decyduje, czy
dany związek będzie działać jako lek,
czy też jako trucizna!

Działanie

niepożądane/objawy

toksyczne

• Działanie inne niż lecznicze,

występujące pod wpływem leku.
Określa bądź jako działanie
niepożądane bądź też jako objawy
toksyczne

Najczęstsze działania

niepożądane:

- Nudności
- Wymioty
- Bóle brzucha
- Uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit
- Krwawienia(leki przeciwzapalne)
- Powstawanie owrzodzeń(leki

przeciwzapalne)

- Hamowanie wzrostu flory bakteryjnej

(antybiotyki)

Rodzaje niekorzystnych

reakcji na leki

• Działania niepożądane powodowane

przez leki można podzielić na dwie
grupy:

• powiązane z głównym działaniem leku

(np. krwawienie po lekach
przeciwkrzepliwych) – reakcje typu A

• niepowiązane z głównym działaniem

leku (np. hepatotoksyczność
paracetamolu) – reakcje typu B

Reakcje typu A

• występują najczęściej wskutek:
• przedawkowania leku
• zmienionej farmakokinetyki leku u pacjenta
• interakcji leku z innymi substancjami
• zwykle dają się przewidzieć
• w wielu przypadkach skutki tego typu

działań są odwracalne po odstawieniu leku,

czasem jednak mogą być poważne (leki

przeciwkrzepliwe krwawienie, leki

hipoglikemizujące śpiączka).

Reakcje typu B

• często wywoływane przez reaktywne

metabolity i/lub reakcje
immunologiczne

• zazwyczaj są rzadkie (inaczej lek

byłby eliminowany w testach
klinicznych) i ciężkie (inaczej ich
wystąpienie nie byłoby wiązane z

lekiem)

Reakcje typu B

• mogą pojawić się w sposób nieprzewidywalny jako:
• reakcje idiosynkrazji: chloramfenikol aplazja

szpiku

• reakcje alergiczne: penicylina reakcja

anafilaktyczna

• czasem ich wystąpienie można przewidzieć, jeśli lek

jest stosowany np.:w dużych dawkach: paracetamol

hepatotoksyczność(uszkodzenie wątroby),

- aminoglikozydy – ototoksyczność(uszkodzenie

słuchu), nefrotoksyczność(uszkodzenie nerek)

• w czasie ciąży: talidomid - fokomelia
• w czasie choroby: sulfonamidy- hemoliza w

przebiegu niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-

fosforanowej

Ogólne mechanizmy

toksyczności leków na

poziomie komórkowym

• Uszkodzenie lub śmierć komórki

najczęściej jest wywoływane przez
reaktywne metabolity leku (substancje
toksyczne same w sobie rzadko są
stosowane jako leki). Dlatego
narządami szczególnie narażonymi na
działania toksyczne są wątroba i nerki
bezpośrednio zaangażowane w
metabolizm i wydalanie leków.

Aktywne metabolity leków

mogą brać udział w

reakcjach cytotoksycznych

poprzez:

• Interakcje kowalencyjne:
łączenie się z:
 DNA (związki mutagenne,

karcynogeneza, teratogeneza-wady
rozwojowe płodu)

białkami (np. amanitadyna muchomora

sromotnikowego wiąże aktynę-białko
mieśniowe)

lipidami, węglowodorami i in.

Aktywne metabolity leków

mogą brać udział w

reakcjach cytotoksycznych

poprzez:

• Interakcje niekowalencyjne, np.:

 kaskada reakcji wywoływana przez toksyczne

rodniki tlenowe zmiana

przepuszczalności błon, reakcje z białkami i in.

 zmniejszenie ilości glutationu, zaburzenie

równowagi procesów red-ox

 modyfikacja grup sulfhydrylowych

kluczowych enzymów co prowadzi do

zaburzenia funkcjonowania komórki

Śmierć komórki w wyniku tego typu uszkodzeń

następuje raczej wskutek apoptozy niż

nekrozy.

Hepatotoksyczność leków

Wątroba jest pierwszym narządem
narażonym na działanie aktywnych
metabolitów leków powstałych w
wyniku reakcji I fazy zachodzących
w enzymach mikrosomalnych
hepatocytów (komórek wątroby)
Uszkodzenie komórek wątroby może

manifestować się w różny sposób – od

nieprawidłowości w badaniach

laboratoryjnych (↑AspAT, ↑AlAT – dwa

najbardziej popularne enzymy wątrobowe) do

ostrej martwicy lub marskości wątroby

Hepatotoksyczność mogą

powodować liczne leki np.:

• Paracetamol
• Leki przeciwgrzybicze (flukonazol,

ketokonazol)

• Antybiotyki (z grupy makrolidów,

tetracyklin, penicylin)

• Izoniazyd – lek przeciwgruźliczy
• Lowastatyna, atorwastatyna – leki

obniżające stężenie cholesterolu

• I inne…

Nefrotoksyczność

• Nerki są kolejnym narządem szczególnie

narażonym na działanie aktywnych
metabolitów leków. W procesie
zagęszczania moczu w kanalikach rośnie
stężenie wszystkich substancji (w tym
toksycznych), co prowadzić może do
martwicy brodawek i/lub kanalików
nerkowych wskutek ogólnych
mechanizmów uszkodzenia komórek.

Nefrotoksyczność mogą

powodować liczne leki np.:

Niesterydowe leki przeciwzapalne (np.:
• kwas acetylosalicylowy - aspiryna
• Ibuprofen - ibuprom
• Ketoprofen - ketonal
• Diklofenak
• Meloksykam
NIE Paracetamol – Paracetamol nie jest

lekiem przeciwzapalnym tylko

przeciwbólowym!)

Nefrotoksyczność

Kaptopril – lek na nadciśnienie –

powoduje uszkodzenie kłębuszków
nerkowych

Cyklosporyna (lek

immunosupresyjny): miana dynamiki
naczyniowej ciągły wzrost oporu
naczyniowego,↓ filtracji, układowe
nadciśnienie

Wpływ leków na płód.

Teratogeneza.

• Teratogeneza – to powstawanie wad

rozwojowych pod wpływem
czynników z zewnątrz np. narkotyki,
wirusy, promieniowanie jonizujące,
niektóre leki

Stadium blastocysty (0-16 dzień)
• podział komórek
• czynniki cytotoksyczne i

genotoksyczne zwykle
powodują obumarcie i poronienie
zarodka

Organogeneza (17-60 dzień)
• dalsze podziały, migracja i różnicowanie

się komórek

• kluczowy okres rozwoju narządów – ew.

teratogeneza zachodzi w tym właśnie
okresie

• organizacja zarodka zachodzi w ściśle

określonym porządku – rodzaj deformacji
zależy więc od czasu ekspozycji na
teratogen

Klasyfikacja FDA leków

stosowanych w ciąży:

A - Badania z grupą kontrolną nie

wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I

trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu

wydaje się bardzo mało prawdopodobna.

B - Badania na zwierzętach nie wskazują

na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie

przeprowadzono badań z grupą kontrolną

u ludzi lub badania na zwierzętach

wykazały działanie niepożądane na płód,

ale badania w grupie kobiet ciężarnych

nie potwierdziły istnienia ryzyka dla

płodu.

Klasyfikacja FDA leków

stosowanych w ciąży:

C - Badania na zwierzętach wykazały działanie

teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie

przeprowadzono badań z grupą kontrolną

kobiet lub nie przeprowadzono odpowiednich

badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

D - Istnieją dowody na niekorzystne działanie

leku na płód, ale w pewnych sytuacjach

klinicznych potencjalne korzyści z jego

zastosowania przewyższają ryzyko (np. w

stanach zagrażających życiu lub chorobach,

w których inne, bezpieczne leki nie mogą być

zastosowane lub są nieskuteczne).

Klasyfikacja FDA leków

stosowanych w ciąży:

X - Badania przeprowadzone na

zwierzętach lub u ludzi wykazały
nieprawidłowości płodu w wyniku
stosowania danego leku bądź istnieją
dowody na niekorzystne działanie
leku na płód ludzki i ryzyko
zdecydowanie przewyższa
potencjalne korzyści z jego
zastosowania.

Reakcje alergiczne na

leki

Reakcje alergiczne są częstą formą reakcji

niepożądanej na leki. Większość leków ma

zbyt małą masę cząsteczkową, by być

immunogennymi. Są one haptenami tzn.

tworzą właściwy antygen po kowalencyjnym

połączeniu z białkiem. Tego typu wiązania

tworzone są zwykle przez aktywne

metabolity leku powstałe wskutek jego

metabolizmu w wątrobie lub np.

fotoaktywacji w skórze pod wpływem światła

słonecznego (fotoalergia – np. tetracykliny).

Wstrząs anafilaktyczny

• nagła, zagrażająca życiu reakcja
objawy : - rumień, pokrzywka, obrzęk,

skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia krwi

• najczęściej ze wszystkich leków

powodują go penicyliny

• także prokaina, preparaty jodu,

salicylany, sulfonamidy

• w leczeniu – adrenalina (lek ratujący

życie), hydrokortyzon

Reakcje hematologiczne

• sulfonamidy,

metyldopa

• NLPZ,

klozapina,tiazydy

• chinina, heparyna

• chloramfenikol

• Niedokrwistość

hemolityczna

• agranulocytoza

(spadek białych

ciałek krwi)

• Trombocytopenia

(spadek płytek krwi –

niezbędnych do

krzepnięcia krwi)

• Niedokrwistość

aplastyczna

Metabolizm leków

• Metabolizm większości leków składa się z

dwóch etapów:

Reakcje I fazy
• najczęściej procesy oksydacji, redukcji,

dezaminacji, dealkilacji lub hydrolizy

• w ich wyniku powstaje pochodna, która

może być nieaktywna, ale czasami bywa

nawet bardziej chemicznie reaktywna od

związku wyjściowego

• służą jako przygotowanie związku do

reakcji II fazy (sprzęgania)

Metabolizm leków

Reakcje II fazy
• sprzęganie z podstawnikami –OH, –NH2

czy –SH substancji metabolizowanej
związków takich jak kwas glukuronowy,
octowy, glicyna i in.

• prawie zawsze unieczynniają związek

wyjściowy

• wskutek podwyższenia rozpuszczalności

w wodzie umożliwiają eliminację leku przez
nerki

Metabolizm leków

• reakcje I i II fazy zachodzą głównie

w wątrobie, rzadko w innych
narządach

Metabolizm leków

Metabolizm leków

• Procesy metaboliczne zwykle prowadzą do inaktywacji leków.

Niekiedy jednak metabolity leków wykazują aktywność

farmakologiczną i:

- w dalszym ciągu działają podobnie do związku wyjściowego – np.
diazepam (uspokajający, przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy)i

jego pochodne – nordiazepam i oksazepam

- zmieniają swoje działanie – np. aspiryna przekształcana jest w

kwas

salicylowy - utrata działania przeciwzakrzepowego
• proleki stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu w

organizmie

– np. enalapryl(lek przeciwnadciśnieniowy), zydowudyna (lek

antyretrowirusowy)

• działają toksycznie – np. paracetamol przy niedoborze

glutationu

przekształcany jest w bardzo hepatotoksyczny związek

Metabolizm leków

• proleki stają się aktywne dopiero po

zmetabolizowaniu w organizmie

– np. enalapryl(lek

przeciwnadciśnieniowy), zydowudyna
(lek antyretrowirusowy)

• działają toksycznie – np. paracetamol

przy niedoborze glutationu
przekształcany jest w bardzo
hepatotoksyczny związek

Cytochrom P-450

• Enzymy cytochromu P-450 są hemoproteinami

o właściwościach oksydoredukcyjnych.

• Układ ten składa się z całej rodziny

pokrewnych enzymów różniących się budową,
wrażliwością na indukcję i hamowanie oraz
specyficznością. Dzięki metodzie oznaczania
sekwencji aminokwasów do chwili obecnej
opisano kilkadziesiąt grup enzymatycznych dla
cytochromu P-450 (geny CYP), które
odpowiedzialne są za metabolizm leków w
wątrobie.

Cytochrom P-450

• Najważniejsze dla metabolizmu

leków są trzy główne grupy – CYP1,
2 i 3:

• Liczne substancje mogą wpływać na metabolizm

leków przez enzymy mikrosomalne:

• hamowanie może zachodzić wskutek antagonizmu

kompetycyjnego (chinidyna – CYP2D6) lub
niekompetycyjnego (ketokonazol tworzy silne
wiązania z Fe3+ ugrupowania hemowego CYP3A4)

• indukcja może zachodzić po wielokrotnym

podaniu niektórych leków (np. ryfampicyna, etanol,
karbamazepina), które zwiększają aktywność
oksydazy mikrosomalnej i układu sprzęgającego
poprzez wzmożenie syntezy enzymów
mikrosomalnych.

Cytochrom P-450

Reakcje I fazy nie zawsze przebiegają z

udziałem enzymów cytochromu P-450

jak np.:

 Niektóre reakcje oksydacji:
• dehydrogenaza alkoholowa rozkłada etanol

(rozkładany

także przez CYP2E1)
• oksydaza ksantynowa rozkłada 6-

merkaptopurynę

• monoaminooksydaza (MAO) rozkłada aminy

katecholowe

 Reakcje hydrolizy przebiegają bez udziału

enzymów

mikrosomalnych wątroby (np. w osoczu)

Reakcje II fazy:

• jeśli lek lub jego metabolit po reakcji I fazy

posiada odpowiednie ugrupowania
(hydroksylowe, tiolowe, aminowe itp.), to jest
podatny na reakcje sprzęgania

• przy udziale odpowiednich transferaz zachodzą

procesy glukuronizacji, acetylacji, metylacji itp.

• w większości przypadków produkt reakcji II fazy

pozbawiony jest działania farmakologicznego i
mniej rozpuszczalny w tłuszczach niż związek
wyjściowy, w związku z czym może zostać
wydalony z moczem lub żółcią

Czynniki wpływające na

działanie leków

• Wiek
• Metabolizm leków
• Różnice w budowie ciała
• Odmienna wrażliwość na leki
• Czynniki genetyczne
• Reakcje idiosynkratyczne
• Choroby
• Ciąża
• Interakcje pomiędzy lekami

1. Wydalanie leków
• funkcja nerek u noworodków w przeliczeniu na

powierzchnię ciała stanowi ok. 20% tej wartości
dla dorosłych i w ciągu kilku miesięcy powoli
ulega zwiększeniu

• od wieku 20 lat funkcja nerek ulega stopniowemu

zmniejszeniu do ok. 75% w wieku 50 lat i o 50%
w wieku 75 lat w związku z tym leki eliminowane
przez nerki będą miały u osób starszych dłuższy
okres półtrwania, co może prowadzić do ich
kumulacji i działania toksycznego.

Czynniki wpływające na

działanie leków - wiek

Wpływ wieku na czas

półtrwania

2. Metabolizm leków
• niektóre, ważne z punktu widzenia metabolizmu enzymy

mają mniejszą aktywność u noworodków, a pełną aktywność
osiągają dopiero ok. 2 miesiąca życia. Prowadzić to może do
licznych niepożądanych efektów jak np.:

o kernicterus (wypieranie bilirubiny z wiązania z białkami np.

przez sulfonamidy)

o zespół „szarego noworodka” (zbyt wolne sprzęganie

chloramfenikolu z kw. glukuronowym)

o bezdech po morfinie (osłabione sprzęganie do glukuronidu)
• aktywność enzymów mikrosomalnych również słabnie

powoli z wiekiem, co prowadzić może do wzrostu okresu
półtrwania niektórych leków u osób starszych

Czynniki wpływające na

działanie leków –

metabolizm leków

3. Różnice w budowie ciała
• z wiekiem tkanka tłuszczowa zajmuje

procentowo coraz więcej miejsca w
organizmie, co prowadzi do zmian w
objętości dystrybucji leków (zwiększa się
Vd leków rozpuszczalnych w tłuszczach
np. diazepamu; zmniejsza się Vd leków
polarnych np. digoksyny)

Czynniki wpływające na

działanie leków – różnice w

budowie ciała