Systemowe metody

leczenia nowotworów

Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Wyniki leczenia

onkologicznego w odniesieniu

do ogółu nowotworów

Rejon geograficzny Odsetek 5-letnich

przeżyć

Polska 30%
Unia Europejska

45%

Stany Zjednoczone 50%

Niezależnie od stopnia kontroli miejscowej

u 60 – 80% leczonych chorych

dochodzi do uogólnienia choroby

Chirurgia

Chirurgia

?

?

Leczenie nowotworów

Leczenie nowotworów

wczoraj...

wczoraj...

Radioterapi

Radioterapi

a

a

1900

1900

Chemioterapia

Chemioterapia

1940

1940

Chirurgia

Chirurgia

...dziś...

...dziś...

Radiotera

Radiotera

pi

pi

a

a

Leczenie

Leczenie

Systemowe

Systemowe

Chirurgia

Chirurgia

Radioterapia

Radioterapia

L. systemowe

L. systemowe

Terapia

Terapia

celowana

celowana

Indywidualizacj

Indywidualizacj

a

a

leczenia

leczenia

...i jutro

Leczenie systemowe

• Chemioterapia
• Hormonoterapia
• Immunoterapia

Molekularne terapie celowane

chirurgia
(22%)

niewyleczeni (55%)

radioterapia
(18%)

l.systemowe (5%)

Udział poszczególnych

metod

wśród ogółu wyleczeń

Cele leczenia w onkologii

•

uzyskanie trwałego
wyleczenia

(leczenie

radykalne)

•

wydłużenie przeżycia,
zapobieganie dolegliwościom

(leczenie paliatywne)

•

zmniejszenie dolegliwości

(leczenie objawowe)

Gaz musztardowy (iperyt

azotowy)

Iperyt siarkowy

• Bojowy gaz parzący, wywołuje na skórze pęcherze i trudno gojące się

rany, a także porażenie dróg oddechowych i płuc prowadzące często do
śmierci

• Przypadki użycia iperytu:

– I wojna światowa

-

1917 Niemcy przeciw Kanadyjczykom, Niemcy

przeciw Francuzom w bitwie pod Ypres, skąd pochodzi nazwa gazu.

– Wielka Brytania przeciw Armii Czerwonej w 1918 r.
– Wielka Brytania przeciw rebeliantom w Iraku w 1920 r.
– Hiszpania przeciw Maroku w latach 1923-1926
– Związek Radziecki przeciw Chinom w 1930 r.
– Włochy przeciw Etiopii w latach 1935-1940
– Niemcy przeciw Polsce i Związkowi Radzieckiemu

- II wojna

światowa

– Japonia przeciw Chinom w latach 1937-1945
– Egipt przeciw Północnemu Jemenowi w latach 1963-1967
– Irak przeciw Iranowi (1983-1988) oraz Kurdom w 1988
– Prawdopodobnie Sudan w wojnie domowej, 1995, 1997

Historia chemioterapii

Vinca rosea

(Madagaskar)

Taxus brevifolia

Podophyllum peltatum

(Indie)

Camptotheca

acuminata (Chiny)

Alkaloidy roślinne

Zastosowanie leczenia

systemowego

•

Stadium miejscowe nowotworu –

Leczenie uzupełniające, adiuwantowe

Stadium miejscowego zaawansowania –

Leczenie neoadiuwantowe

Uogólnienie choroby –

Leczenie paliatywne

Leczenie wspomagające

Systemowe leczenie

przedoperacyjne -

neoadiuwantowe

• TAK



Poprawa resekcyjności



Większa wrażliwość guza pierwotnego niż
przerzutów



Lepsza dostępność leku (lepsze ukrwienie)



Lepsza tolerancja



Ocena in vivo chemiowrażliwości

• NIE



Większe ryzyko powikłań leczenia chirurgicznego



Większe ryzyko opóźnienia leczenia chirurgicznego
w przypadku chemiooporności

Prof. M. Krzakowski

Systemowe leczenie przed-

i pooperacyjne



Przedoperacyjne

• Rak piersi
• Mięsaki kości
• Rak przełyku
• Rak grasicy



Pooperacyjne

• Rak piersi
• Rak jajnika
• Rak jelita grubego
• Mięsaki kości
• Rak płuca

Prof. M. Krzakowski

Skuteczność chemioterapii

I. Możliwość wyleczenia – chemioterapia wyłączna

•

•

ciążowa choroba trofoblastyczna

•

• chłoniaki (część)

•

• chłoniak Hodgkina

•

• zarodkowe nowotwory jądra i jajnika

•

• ostra białaczka szpikowa i limfoblastyczna

II. Możliwość wyleczenia – chemioterapia w

skojarzeniu

•

• rak piersi

•

• rak jelita grubego

•

• rak jajnika

•

• rak kanału odbytu

•

• mięsak kostnopochodny

•

• drobnokomórkowy rak płuca (postać

ograniczona)

•

• niedrobnokomórkowy rak płuca (stadium

resekcyjne)

•

• nowotwory u dzieci

Skuteczność chemioterapii

III. Efekt paliatywny

(wydłużenie życia lub / i

poprawa jakości życia)



większość nowotworów

IV. Brak efektu

•

rak tarczycy

• nowotwory wątroby i dróg żółciowych
• rak trzustki
• rak nerki
• nowotwory ośrodkowego układu

nerwowego
(część)

Efekt chemioterapii



Cytostatyki działają niespecyficznie na wszystkie komórki organizmu



Dynamika wzrostu komórek nowotworowych jest mniejsza od szybko

wzrastających komórek prawidłowych

Jednorazowa dawka leku wywiera wpływ na określony odsetek komórek

Cykl komórkowy i cytostatyki

• Leki cykloniespecyficzne

(proliferacyjno-niespecyficzne)

- działają na komórki, które się nie dzielą, np. hormony, niektóre
antybiotyki cytotoksyczne

• Leki cyklospecyficzne:

– Fazowo-niespecyficzne -

działają na proliferujące komórki,

we wszystkich fazach cyklu, np. związki alkilujące, cisplatyna

– Fazowo-specyficzne

Antymetabolit
y
Antracykliny

Bleomycyna

Alkaloidy Vinca
Taksany
Inhibitory topo
II

Podział leków cytostatycznych

Podział leków cytostatycznych

•

leki alkilujące

•

antymetabolity

•

antybiotyki

•

alkaloidy roślinne

•

inne

Mechanizm działania

1. Hamowanie replikacji DNA i

syntezy RNA

2. „Sieciowanie” nici DNA
3. Rozszczepianie nici DNA
4. Wiązanie i niszczenie

wrzeciona mitotycznego

5. Hamowanie biosyntezy białka
6. Blokowanie biosyntezy

pierścieni pirymidynowych

7. Hamowanie biosyntezy

pierścieni purynowych

Strategie leczenia guzów

Strategie leczenia guzów

heterogennych

heterogennych



Chemioterapia wielolekowa



Leczenie „naprzemienne”



Leczenie chemiczne
skojarzone
z chirurgią i/lub radioterapią

Wzrost skuteczności

Różne mechanizmy działania

Działania

niepożądane

Różna oporność

A

A

ktywność

ktywność

Bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo

Leczenie wielolekowe

Chemioterapia wielolekowa



Polega na kojarzeniu leków o

potwierdzonej skuteczności, różnym

mechanizmie działania i różnej

toksyczności



Działa w większym stopniu na

nowotwory heterogenne pod

względem chemiowrażliwości



Zapobiega selekcji klonów komórek

opornych

Dawki należne



Redukcje dawek leków prowadzą do
zmniejszenia szans na uzyskanie
wyleczenia (zmniejszenie dawek o
20% ogranicza wskaźnik wyleczeń o
ok. 50%)

Mechanizmy chemiooporności



Komórkowe i biochemiczne
(upośledzenie transportu i
gromadzenia leków, ograniczenie ich
aktywności, nasilenie procesów
naprawy)



Anatomiczne



Umiejscowienie komórek w cyklu (np.
G0)



Amplifikacja genu MDR-1 (oporność
krzyżowa)

Powikłania chemioterapii

Powikłania chemioterapii

Objawy niepożądane

chemioterapii

Objawy późne (w ciągu miesięcy i

Objawy późne (w ciągu miesięcy i

lat)

lat)



uszkodzenia narządowe



uszkodzenia skóry



zaburzenia hormonalne



niepłodność



wtórne nowotwory



efekt psychologiczny długotrwałej

chemioterapii

Hormonoterapia

1896 - 2009

Sir George T. Beatson

Hormonoterapia raka piersi –

pierwsza terapia celowana



Warunkiem skutecznej

terapii hormonalnej jest
obecność receptorów
estrogenowych (ER)
lub progesteronowych
(PgR) w komórkach guza



Obecność receptorów

hormonalnych jest
czynnikiem rokowniczym
i predykcyjnym

HORMONOTERAPIA

NOWOTWORY HORMONOZALEŻNE

•

rak piersi

• rak gruczołu krokowego
• rak trzonu macicy
---------------------------------
• rak jajnika
• rak szyjki macicy
• rak tarczycy

Leczenie hormonalne w

onkologii

•

Rak piersi:

kastracja, antyestrogeny,

inhibitory aromatazy, progestageny

•

Rak gruczołu krokowego:

ablacja

androgenowa (chirurgiczna lub
farmakologiczna), antyandrogeny

•

Rak trzonu macicy:

progestageny

•

Rak tarczycy:

tyroksyna

Hormony oddziałujące na gruczoł

piersiowy

LHRH

(podwzgórze)

Przysadka

Jajnik

Nadnercza

Pomeno-

i przedmenopauzalne

Przedmenopauzalne

Prolaktyna

Hormon wzrostu

Estrogeny

Progesteron

Androgeny

Progesteron

Obwodowa konwersja

Kortykosterydy

ACTH

FSH + LH

Estro geny

Ryzyko wznowy

TAM 5 lat

kontrola

korzyść 11,8%

2p<0,00001

korzyść 9,2%

2p<0,00001

kontrola

TAM 5 lat

Ryzyko zgonu z powodu raka piersi

lata

lata

lata

40,5

33,2

34,

8

25,6

Hormonoterapia w leczeniu

uzupełniającym

EBCTCG 2005

Hormonoterapia vs

Chemioterapia



Dłuższy czas do wystąpienia
odpowiedzi



Dłuższy czas trwania odpowiedzi



Możliwość leczenia sekwencyjnego



Lepszy profil tolerancji



Na ogół niższy koszt

Prof. M. Krzakowski

Postępy w leczeniu nowotworów

Terapia

empiryczna

Terapia

molekularna

celowana



Uśredniona ocena

ryzyka nawrotu



Strategia leczenia

podobna dla wszystkich



Dokładna ocena

ryzyka nawrotu



Indywidualizowane

leczenie celowane

OCENA RYZYKA

WRAŻLIWOŚĆ NA LECZENIE

Terapie ukierunkowane

P.Różanowski,

Nowotwory, 2005

Kinaza

tyrozynowa

Molekularne procesy prowadzące do kancerogenezy – cel terapii

Terapie ukierunkowane -

zastosowanie



Rak piersi



Rak wątroby



Rak jelita grubego



Rak nerki



GIST



Rak płuca



Raki regionu głowy i szyi



Białaczki

Normalna komórka

Nadekspresja HER2

Nadmierny podział

Ekspresja receptorów ErbB-2 (HER2)

Slamon i wsp., 1987

Mediana czasu
przeżycia

HER2 nadekspresja
3 lata

HER2 normalny

6 - 7 lat

Rak piersi

Ekspresja/amplifikacja ErbB-2

(HER2)

warunkiem powodzenia terapii

celowanej

HER2

HER2

Nadekspresja

Nadekspresja

HER2

Amplifikacja

HER2
Amplifikacja

Blokowanie receptora ErbB-2

(HER2) przez trastuzumab

(Herceptyna)

Właściwy dobór chorych

C Bokemeyer, ASCO 08, 4000

Zależność pomiędzy mutacją KRAS a wynikami leczenia z udziałem

cetuksymabu

Badanie OPUS (FOLFOX +/- cetuksymab)

N=134

N=99
(42%)

FOLFOX +/- cetuksymab a mutacje

KRAS

OPUS



Dołączenie cetuksymabu do FOLFOX
poprawia RR i PFS u chorych bez mutacji
KRAS



Chorzy z mutacją KRAS nie odnoszą korzyści
z leczenia tą cząsteczką



A... być może u chorych z mutacją KRAS
dołączenie cetuksymabu do FOLFOX prowadzi
do pogorszenia wyników terapii???

(trend do RR i

PFS w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie FOLFOX)

C Bokemeyer, ASCO 08, 4000

cetuksymab

Terapia celowana -

Terapia celowana -

Hamowanie angiogenezy

Hamowanie angiogenezy



przeciwciała przeciw śródnaczyniowemu

czynnikowi wzrostu (VEGF) - bawacyzumab

Folkman,1971

Gastrointestinal Stromal

Tumour (GIST)



Rzadki rodzaj mięsaka

–

0,2% nowotworów przewodu
pokarmowego

–

Podobna częstość u
mężczyzn i kobiet



Typowy wiek: 50-70 lat



Niedawno opisany jako odrębna
jednostka histokliniczna

Ligan
d

Mutacje c-kit w GIST

Efekt leczenia imatinibem (badanie

CT)

27 czerwca 2000

4 października 2000

Przed leczeniem

Po leczeniu

Zaawansowany rak wątroby (HCC) –

sesja plenarna,

LBA1, J Llovet

HCC – schemat postępowania

Wczesne

stopnie

Pośrednie

stopnie

Choroba

zaawansowana

Faza

terminalna

Nowe

czynniki

Leczenie chirurgiczne

Metody ablacyjne

(30%)

Leczenie potencjalnie radykalne

5-letnie S 50-70%

(50-60%)

Badania kliniczne

mS nieleczonych 6-10 mcy

(10%)

BSC

S<3 mcy

TACE

Zaawansowany rak wątroby (HCC) –

sesja plenarna,

LBA1, J Llovet

Badanie III fazy, SHARP

OS

Tygodnie

Musimy mieć nadzieję...