1

Gestational Trophoblastic

Nepolasma (GTN)

Wojmir Ziętkowiak

2004-10-11

2

• GTN – accounts for less than 1% of female

gynecologic malignancies:

• the highest incidence is in Taiwan 1:135

pregnancies, in USA 1:2000

• approximately 80% hydatidiform moles will follow

benign course,

• 20% will develop malignant trophoblastic disease

with local metastatic spread,

• it is more common in women below 20 and above 39

years,

• etiology ist’t completly explaind. It may be: deficit

of proteins or virus infections, or other factors

3

Classification of GTD

Morphological diagnosis

1. Hydatidiform mole:
a.non-invasive complete
b. non invasive partial
c. invasive

2. Choriocarcinoma

3. Morbus

trophoblasticus

presistens (uncertain)

• Clinical diagnosis

• 1. Non-metastatic

• 2. Metastatic:
• a. local (pelvic)
• b. extra-pelvic

4

Pathology

• Hydatidiform moles are characterized by clusters of

villi with hydropic changes, hyperplasia of the

trophoblast and absence of fetal vassels.

• Invasive moles differ from this – presence of

invasion into the uterine myometrium.

• Choriocarcinoma consists of anaplastic

trophoblastic tissue with cytotrophoblast and

syncitotrophoblast elements and no identifiable villi.

• Molar pregnancies are usually assiociated with first

trimester bleeding, ectopic pregnancies or threated

abortions.

5

Signs and symptoms in

patients with hydatidiform

mole

• vaginal bleeding – 94%,
• abdominal pain – 45%,
• uterus larger than dates – 33%,
• toxemia: nausea, vomiting 23%,

preeclampsia 10%

6

Clinical signs appear most commonly

between the 10-14th week.

The diagnosis fo hydatidiform mole should be

strongly suspected if:

• the absence of fetal heart tones,
• finding of pregnancy toxemia before 24

week of pregnancy,

• HCG titers higher than ususal

Despite these clinical manifestation the diagnosis is often not

made until grape-like villi are expelled from the uterus.

7

Carefull monitoring of HCG level is an

essential part of both diagnosis and

managemet.

Pregnancy test or biologic assays have no

place in routine management.

HCG consists of an alfa and beta chain. The alfa

chain is cross – reactive to LH and historically

has been the source of some confusion in

diagnosis and managenent. For this reason a

radioimmunoassay of beta subunit of HCG is

ordinarily required.

8

The ovarian tumors in GTD are

theca lutein cysts resulting
from high level of circulating
HCG (20% of cases).

Theca lutein cysts should be left

unditurbed. These tumors
regress with decreasing HCG
titers.

9

Treatment

• In absence of labor uterine evacuation should be

carried out without delacy.

• Dilatation and suction curretage is the preferred

method of evacuation and can be accomplished in

uterus over 12 week size with minimal risk.

• The complete disappearance of beta HCG occurs

in about 90 days after evacuation of molar

pregnancy by suction.

• We recomend the program outlined for

monitoring patients after evacuation of a

hydatidiform mole.

10

1. Quantitative HCG determinations:
a. weekly until 3 consecutive normal values are obtained,
b. monthly 6x months,
c. every 2 months x 6 months

2. Oral contraception x 12 months,

3. Chest X-rays

4. Pelvic examianation every 2 weeks until HCG normal

level , than every 2 months x 6 months

11

Normal values of HCG in nonpregnant women is:
• HCG below 250 ngml
• beta HCG below 1ng/ml or below 5 IU per L

Woman after molar pregnancy should’t become pregnant

through 1 year. The chance of recurrent mole in a

subsequent pregnancy is about 2%.

Malignant trophoblastic disease as evidenced by plateau or

rising HCG titers, the presence of metastases or tissue

diagnosis of chorioca are indications for treatment -

chemiotherapy

12

Clinical staging classification

of GTN

Stage O

Molar pregnancy:
-a low risk
-a high risk

Stage I

Confined of uterine

corpus

Stage II

Metastases to pelvis

and vagina

Stage III

Metastases to lung

Stage IV

Distant metastases
(brain, liver)

13

Factors assiociated with poor prognosis (high risk

categories) include:

• initial beta HCG titers of more than 100.000/24h,
• persistence of disease longer than 4 months after

initial therapy,

• brain or liver metastases or
• failure with previous chemotherapy

14

Stages 0 to III – all have good prognosis and

respond to single agent chemiotherapy.

Stage IV – combination chemiotherapy.
Indications for chemiotherapy of GTN:

• rising HCG after evacuation,
• very high HCG after evacuation (25.000 IU/l after 4

weeks),

• HCG not falling 4 months after evacuation,
• pulmonary, vulvar or vaginal metastases,
• metastases at any other site,
• heavy vaginal bleeding or evidence of gastrointestinal or

intraperitoneal bleeding,

• histological evidence of chorioca,
• raised HCG with clinical picture strongly suggestive of

chorioca if patient is too ill for a suitable biopsy

15

Chorioca – occurs 1:100.000 of GTN

is prededed by hadatidiform mole in
50%,

in other cases divided between

abortions including ectopic
pregnancy and normal pregnancy.

It is highly malignant tumor and has a

propesity for hematogenous spread.

16

Metastases in GTN (chorioca)

• lung

60%

• brain

40%

• liver

16%

• kidney 13%
• myometium 10%
• spleen 9%
• bones 9%
• overies 6%
• lymph nodes 6%
• pancreas

2%

17

Intracranial metastases are often manifested by

focal neurological signs. The diagnosis should

be suspected when there is a history of previous

pregnancy and elevated HCG titers

Treatment:

Treatment:

1. Suction curettage and oxytocin (after curretage

in 80% beta HCG declines within 8-10 weeks to

normal value),

2. Chemiotherapy – is now commonly used to

manage in patients with GTN. Patients with

invasive mole or chorioca or evidence of

metastases require immediate chemiotherapy.

Patients with low risk GTN are initialy treated

by single agent chemiotherapy

18

Methotrexate – 0,4 mg/kg daily for 5 days

every 2 week i.m.

Actinomycin D – 10-12 micrograms daily for 5

days every 2 week i.v.

This therapy (both regiment) have significant

toxity, and more recently moderate MTX

with leucovorin (calcium folinate) – 6 mg

38h after each injection of MTX (i.m.)

Essentionally 100% of low risk GTN will be

cured by this approach.

No genetic defects in children born to women

after MTX therapy have been reported.

19

Management in malignant GTN

in patients with low risk

•

MTX with leucovorin or Actinomycin D x 5 days,

•

Repeat cycle overy 2 weeks if recover from toxity,

•

monitor induced toxity (WBC, granulocytes,

platelets, creatine),

•

monitor oncolytic effect (HCG),

•

give one course of chemiotherapy after firs normal

HCG value,

•

HCG titers monthly for 6 months, every 2 montsh

for 6 months,

•

oral contraception for 12 months

Patients with high-risk tumors are initially

treated with combination therapy (EMA-Co

and Bagshow programs)

20

Regimen for high risk

patients.

EMA-Co
Day 1 – etoposide 100mg/m over 30 min.

actinomycin 0,5 mg i.v.
MTX 300 mg/m

i.v. infusion over 12h

Day 2 – etoposide + actinomycin (like day1)

+ leucovorin 15 mg p.o.

Day 8 – vincristine 1,0 mg/m i.v.

cyclophosphamide 600 mg/m i.v.

21

Patients with brain or liver

metastases are generally treated
with local irridiation (2000rads),

Surgery is rarely required for drug

resistant disease or patients who
are good surgical candidate,
request sterilisation (after 45 years)
and have nonmetastatic GTN

Treatment

22

Materiał i metoda

•Grupę badaną stanowiło 90

kobiet w okresie

okołomenopauzalnym w wieku

od 41 do 55 lat.

•Badania przeprowadzono w

latach 1998-2001

23

Materiał i metoda

• Z każdą pacjentką trzykrotnie omówiono

dolegliwości związane z objawami zespołu
klimakterycznego (w czasie kwalifikacji
do badania, po 3 miesiącach, oraz po 6
miesiącach od rozpoczęcia leczenia).

• W czasie rozmowy wypełniono ankiety

zawierające pytania pozwalające na ocenę
objawów wypadowych według indeksu
Kuppermana

24

Materiał i metoda

• Po badaniu podmiotowym,

przedmiotowym oraz badaniach

dodatkowych (mammografia, usg)

pacjentki podzielono na grupy w

zależności od stosowanego preparatu

HTZ

25

Materiał i metoda

• Grupa I - 25 pacjetek, u których zastosowano 2 mg

mikronizowanego 17-estradiolu i 1 mg octanu

noretisteronu (Kliogest ®),

• Grupa II - 25 kobiet stosujących dwufazowy preparat

zawierający 14 tabletek z 2 mg estradiolu oraz 14 tabletek z

2 mg estradiolu oraz 10 mg dydrogesteronu (Femoston ®).

• Grupa III - 15 pacjentek, u których zastosowano cyklicznie

11 tabletek zawierających po 2 mg walerianianu estradiolu i

10 tabletek zawierających po 2 mg walerianianu estradiolu i

1 mg octanu cyproteronu (Climen ®).

• Grupa IV - 25 pacjentek leczonych sekwencyjnie

drażetkami zawierającymi po 1 mg walerianianu estradiolu i

2 mg estriolu oraz drażetekami zawierającymi 1 mg

walerianianu estradiolu, 2 mg estriolu i 0,25 mg

lewonorgestrelu (Cyclo-Menorette ®).

26

Skala Kuppermana

– uderzenia krwi do głowy – 4 pkt.
– pocenie się – 2 pkt.,
– zaburzenia snu – 2 pkt.,
– nerwowość – 2 pkt.,
– przygnębienie (depresje) – 1 pkt.,
– zawroty głowy – 1 pkt.,
– osłabienie ogólne – 1 pkt.,
– bóle stawów – 1 pkt.,
– bóle głowy – 1 pkt.,
– bicie lub kołatanie serca – 1pkt.,
– parestezje – 1 pkt.

27

Skala Kuppermana

• Stopień nasilenia objawów

klimakterycznych przedstawiono w skali:
lekkie objawy – 15 do 19 pkt., średnie
objawy – 20 do 35 ptk., ciężkie objawy –
ponad 35 pkt.

• Wskaźnik klimakteryczny obliczano

mnożąc punkty, (brak skargi odpowiadał
0 punktów, objawy lekkie – 1 punkt,
objawy średnio nasilone – 2 punkty,
objawy silnie zaznaczone – 3 punkty)

28

Ankieta oceny nasilenia objawów klimakterycznych wg. Kuppermana

Nazwisko i imię :

stosowany lek :

przed rozpoczęciem

leczenia



po trzech miesiącach

leczenia



po sześciu miesiącach

leczenia



Lp.

rodzaj objawu

brak

objawów

(x0)

objawy

lekko

nasilone

(x1)

objawy

średnio

nasilone

(x2)

objawy

silnie

nasilone

(x3)

1.

uderzenia krwi do głowy

(4 pkt.)

2. pocenie się (2 pkt.)

3. zaburzenia snu (2 pkt.)

4. nerwowość (2 pkt.)

5.

przygnębienie (depresja)

(1 pkt.)

6. zawroty głowy (1 pkt.)

7. osłabienie ogólne (1 pkt.)

8. bóle stawów (1 pkt.)

9. bóle głowy (1 pkt.)

10.

bicie lub kołatanie serca (1

pkt.)

11. parestezje (1 pkt.)

29

Skala Kuppermana

– Na podstawie uzyskanych wyników

porównano stopień nasilenia
objawów przed rozpoczęciem
leczenia oraz po 3 i 6 miesiącach. Do
obliczeń statystycznych użyto testu
Manna-Whitneya i Friedmana.

30

Materiał i metoda

• W pracy oceniano wartości profilu -

lipidowego (cholesterol całkowity,
cholesterol frakcji HDL i LDL oraz
triglicerydy)

• Dwa wskaźniki określające ryzyko

rozwoju miażdżycy, tj. stosunek
stężenia cholesterolu całkowitego do
frakcji HDL oraz stosunek stężenia
triglicerydów do frakcji HDL.

31

Materiał i metoda

• Oznaczenia wykonywano z surowicy

krwi, którą pobierano przed
rozpoczęciem obserwacji oraz po 3 i
6 miesiącach od momentu
rozpoczęcia podawania leku.

• Pobranie krwi odbywało się 12

godzin po ostatnim posiłku w
godzinach rannych (7-10 rano).

32

Materiał i metoda

– Oznaczenia cholesterolu całkowitego,

frakcji HDL oraz triglicerydów
wykonywano przy użyciu testu
enzymatycznego – kolorymetrii

Cormay

®.

– Stężenia LDL cholesterolu obliczono

ze wzoru: LDL = TC – HDL – (TG-A/5)
(mg/dl).

33

Nasilenie objawów zespołu klimakterycznego u 25

pacjentek leczonych Kliogestem® przed

rozpoczęciem terapii oraz w 3 i 6 miesiącu leczenia,

ocenianych w skali Kuppermana.

przed HTZ

liczba pacjentek (%)

po 3 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

po 6 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

ciężkie

16

64,0

0

0,0

0

0,0

średnie

9

36,0

0

0,0

0

0,0

lekkie

0

0,0

5

20,0

0

0,0

brak

0

0,0

20

80,0

25

100,0

p0,001

p0,001

Wyniki

test Manna-
Whitneya

Objawy

34

Nasilenie objawów zespołu klimakterycznego 25 u

pacjentek leczonych Femostonem® przed

rozpoczęciem terapii oraz w 3 i 6 miesiącu leczenia,

ocenianych w skali Kuppermana.

Objawy

przed HTZ

liczba pacjentek (%)

po 3 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

po 6 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

ciężkie

17

68,0%

0

0,0%

0

0,0%

średnie

8

32,0%

0

0,0%

0

0,0%

lekkie

0

0,0%

6

24,0%

0

0,0%

brak

0

0,0%

19

76,0%

25

100,0%

p0,001

p0,001

Wyniki

test Manna-
Whitneya

35

Nasilenie objawów zespołu klimakterycznego u 15

pacjentek leczonych Climenem® przed

rozpoczęciem terapii oraz w 3 i 6 miesiącu leczenia,

ocenianych w skali Kuppermana.

Objawy

przed HTZ

liczba pacjentek (%)

po 3 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

po 6 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

ciężkie

10

66,6%

0

0,0%

0

0,0%

średnie

5

33,3%

0

0,0%

0

0,0%

lekkie

0

0,0%

5

33,3%

0

0,0%

brak

0

0,0%

10

66,6%

15

100,0%

p0,001

p0,001

Wyniki

test Manna-
Whitneya

36

Nasilenie objawów zespołu klimakterycznego u 25

pacjentek leczonych Cyclo-Menorette® przed

rozpoczęciem terapii oraz w 3 i 6 miesiącu

leczenia, ocenianych w skali Kuppermana.

Objawy

przed HTZ

liczba pacjentek (%)

po 3 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

po 6 m-ch terapii

liczba pacjentek (%)

ciężkie

14

56,0

0

0,0

0

0,0

średnie

11

44,0

0

0,0

0

0,0

lekkie

0

0,0

7

28,0

1

4,0

brak

0

0,0

18

72,0

24

96,0

p0,001

p0,005

Wyniki

test Manna-
Whitneya

37

Analiza profilu

lipidowego krwi w

zależności od

stosowanego

preparatu

38

dydrogesteron

progesteron

39

Stężenie cholesterolu całkowitego przed, w czasie 3 i 6 miesięcy hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

140

160

180

200

220

240

260

280

300

p = 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p = 0.0012

p = 0.0103

p < 0.0001

p = 0.0002

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

m

g/

dl

40

Stężenie cholesterolu frakcji HDL przed, w czasie 3 i 6 miesięcy hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

30

40

50

60

70

80

90

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

p = 0.0003

p = 0.0003

p = 0.0244

p = 0.0197

p = 0.0494

n.s.

p < 0.0001

p = 0.0001

m

g/

dl

41

Stężenie cholesterolu frakcji LDL przed, w czasie 3 i 6 miesięcy hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

80

100

120

140

160

180

200

p = 0.0053

p = 0.0127

p < 0.0001

p < 0.0001

p = 0.0353

p = 0.0730

p = 0.0003

p = 0.0047

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

m

g/

dl

42

Stężenie triglicerydów przed, w czasie 3 i 6 miesięcy hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

60

80

100

120

140

160

180

200

220

p = 0.0033

p = 0.0343

p = 0.0445

p = 0.0184

n.s.

n.s.

p = 0.0080

p = 0.0009

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

m

g/

dl

43

Wartość wskaźnika cholesterol całkowity/cholesterol frakcji HDL przed, w czasie 3 i 6

miesięcy hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

p = 0.0332

p = 0.0311

p < 0.0001

p < 0.0001

n.s.

n.s.

p = 0.0006

p = 0.0040

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

44

Wartość wskaźnika triglicerydy/cholesterol frakcji HDL przed, w czasie 3 i 6 miesięcy

hormonalnej terapii zastępczej

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

3 m

6 m

0

1

2

3

4

5

n.s.

n.s.

p = 0.0051

p = 0.0002

n.s.

n.s.

p = 0.0001

p < 0.0001

Kliogest

Femoston

Climen

Cyclo-Menorette

45

Porównanie wyjściowego profilu lipidowego między grupami leczonymi różnymi preparatami

HTZ

0

50

100

150

200

250

300

n.s.

p = 0.0003

p = 0.0003

n.s.

cholesterol całkowity

HDL

LDL

triglicerydy

Kliogest
Femoston
Climen
Cyclo-Menorette

m

g/

dl

46

Porównanie profilu lipidowego między grupami leczonymi różnymi preparatami HTZ po 3

miesiącach terapii

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

n.s.

p < 0.001

n.s.

cholesterol całkowity

HDL

LDL

triglicerydy

n.s.

Kliogest
Femoston
Climen
Cyclo-Menorette

m

g/

dl

47

Porównanie profilu lipidowego między grupami leczonymi różnymi preparatami HTZ po 6

miesiącach terapii

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

p < 0.001

p = 0.012

cholesterol całkowity

HDL

LDL

triglicerydy

n.s.

Kliogest

p = 0.043

Femoston
Climen
Cyclo-Menorette

m

g/

dl

48

Porównanie wyjściowych wartości wskaźników ryzyka rozwoju miażdżycy między grupami

leczonymi różnymi preparatami HTZ

0

1

2

3

4

5

6

p < 0.001

p = 0.001

cholesterol całkowity/HDL

triglicerydy/HDL

Kliogest
Femoston
Climen
Cyclo-Menorette

49

Porównanie wartości wskaźników ryzyka rozwoju miażdżycy między grupami leczonymi

różnymi preparatami HTZ po 3 miesiącach terapii

0

1

2

3

4

5

p < 0.001

p = 0.057

cholesterol całkowity/HDL

triglicerydy/HDL

Kliogest
Femoston
Climen
Cyclo-Menorette

50

Porównanie wartości wskaźników ryzyka rozwoju miażdżycy między grupami leczonymi

różnymi preparatami HTZ po 6 miesiącach terapii

0

1

2

3

4

5

6

p < 0.001

cholesterol całkowity/HDL

triglicerydy/HDL

Kliogest
Femoston

p < 0.001

Climen
Cyclo-Menorette

51

Wnioski:

1. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej w

okresie okołomenopauzalnym u kobiet w oparciu

o preparaty złożone zawierające estradiol

pozwala na skuteczne przeciwdziałanie objawom

zespołu klimakterycznego.

2. Terapia estrogenowo-progestagenna znacznie

obniża stężenia cholesterolu całkowitego, oraz

jego frakcji LDL.

3. Dydrogesteron

stosowany

jako

składnik

kombinowanej

terapii

estrogenowo-

progestagennej w okresie okołomenopauzalnym

wykazuje

najkorzystniejsze

działanie

profilaktyczne dla układu sercowo-naczyniowego

przez wzrost frakcji HDL cholesterolu.

52