Leczenie przewlekłego

Leczenie przewlekłego

zakażenia HCV

zakażenia HCV

w świetle nowych standardów

w świetle nowych standardów

Waldemar Halota

Waldemar Halota

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i

Hepatologii

Hepatologii

Collegium Medicum im. L.Rydygiera w

Collegium Medicum im. L.Rydygiera w

Bydgoszczy

Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

HCV - „cicha epidemia”

Buti i wsp. J.Hepatol. 2000

HCC

HCC

ostre zakażenie C

ostre zakażenie C

zgon

zgon

pzw C

pzw C

marskość wątroby

marskość wątroby

krwotok z

krwotok z

żylaków przełyku

żylaków przełyku

encefalopati

encefalopati

a wątrobowa

a wątrobowa

wodobrzusze

wodobrzusze

~ 80%

20%  20 lat

1,1% /r

0,4% /r

86% /r

40% /r

68% /r

11% /r

1,5% /r

2,5% /r

Modele progresji

choroby

Alberti, London 1998

szybka

szybka

Progresja

Progresja

marskość

marskość

5-10 lat

5-10 lat

15-30 lat

15-30 lat

> 30 lat

> 30 lat

wolna

wolna

pośrednia

pośrednia

HCC

HCC

3% /r

3% /r

niewyrównanie

niewyrównanie

5% - 10% /r

5% - 10% /r

zgon

zgon

2% -

2% -

5% /r

5% /r

włóknienie

włóknienie

0

0

1

1

2

2

3

3

4

4

Cele terapii przeciwwirusowej

•

eradykacja wirusa

eradykacja wirusa

•

zmniejszenie aktywności zakażenia

zmniejszenie aktywności zakażenia

•

zahamowanie lub spowolnienie włóknienia

zahamowanie lub spowolnienie włóknienia

•

zapobieganie nieprawidłowej proliferacji

zapobieganie nieprawidłowej proliferacji

hepatocytów

hepatocytów

•

„

„

ostre” wzw C

ostre” wzw C

•

HCV-RNA(+) / morfologia wątroby /

HCV-RNA(+) / morfologia wątroby /

genotyp

genotyp

•

pozawątrobowe manifestacje zakażenia

pozawątrobowe manifestacje zakażenia

HCV

HCV

•

wyrównana marskość wątroby

wyrównana marskość wątroby

•

koinfekcja HCV/HBV

koinfekcja HCV/HBV

•

koinfekcja HCV/HIV

koinfekcja HCV/HIV

•

hemodializowani

hemodializowani

•

oczekujący na przeszczepienie

oczekujący na przeszczepienie

Motywowane oczekiwanie pacjenta

Motywowane oczekiwanie pacjenta

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Zakażenie HCV

Mondelli M.U.: J.Hepatol.

2005

SAMOOGRANICZAJĄCE SIĘ

PRZEWLEKŁE

0 1 2 3 4 5 6

1 2 3

4

Czas po
ekspozycji

Lat
a

Miesią
ce

C

za

s

anty-
HCV

AlA
T

objawy
+/-

HCV RNA

Core Ag

1 2 3

4

Czas po
ekspozycji

Lat
a

Miesią
ce

C

za

s

anty-
HCV

AlA
T

objawy
+/-

HCV RNA

Core Ag

0 1 2 3 4 5 6

Ostre wzw typu C

•

okres wylęgania

okres wylęgania





5-12 tygodni;średnio 8 tygodni

5-12 tygodni;średnio 8 tygodni

•

czas trwania

czas trwania





2-12 tygodni

2-12 tygodni

•

HCV RNA

HCV RNA





2-14 dni po ekspozycji

2-14 dni po ekspozycji

•

AlAT

AlAT





wkrótce potem

wkrótce potem

•

anty-HCV

anty-HCV





20-150 dni; średnio 60 dni

20-150 dni; średnio 60 dni

•

ustępowanie HCV RNA

ustępowanie HCV RNA





3-6 miesięcy po wzw (lub

3-6 miesięcy po wzw (lub

później)

później)

•

przewlekłość zakażenia

przewlekłość zakażenia





po 6 miesiącach

po 6 miesiącach

(?)

(?)

HCV RNA w teście TMA (5-10 IU) nie HCV core Ag !

HCV RNA w teście TMA (5-10 IU) nie HCV core Ag !

Ostre wzw typu C - leczenie

Ostre wzw typu C - leczenie

rozpoczęcie

rozpoczęcie

leczenia

leczenia

•

w

w

9.

9.

tyg. - gdy wiremia w 8 tyg. obserwacji >800.000

tyg. - gdy wiremia w 8 tyg. obserwacji >800.000

IU/ml

IU/ml

•

w

w

13.

13.

tyg. - gdy jest niższa i utrzymuje się do 12

tyg. - gdy jest niższa i utrzymuje się do 12

tygodnia choroby

tygodnia choroby

•

stosujemy monoterapię

stosujemy monoterapię

interferonami naturalnymi

interferonami naturalnymi

,

,

rekombinowanymi

rekombinowanymi

lub

lub

pegylowanymi

pegylowanymi

Interferony naturalne lub rekombinowane

Interferony naturalne lub rekombinowane

stosujemy

stosujemy

przez pierwsze cztery tygodnie codziennie, a

przez pierwsze cztery tygodnie codziennie, a

następnie przez 20 tygodni 3 razy w tyg.

następnie przez 20 tygodni 3 razy w tyg.

Interferony pegylowane

Interferony pegylowane

stosujemy przez 24 tygodnie,

stosujemy przez 24 tygodnie,

zgodnie z zaleceniami producenta.

zgodnie z zaleceniami producenta.

Przewlekle z

Przewlekle z

akażeni HCV -

kogo leczyć?

Seeff L.B.: Hepatology 2002

PREPARATIONS FOR LIVER

PREPARATIONS FOR LIVER

BIOPSY

BIOPSY

inva

sive

inva

sive

pro

ced

ur

pro

ced

ur

e

e

sam

plin

g

sam

plin

g

err

or

err

or

does

not

does

not

refe

ct

refe

ct

dyna

mic

dyna

mic

matr

ix

matr

ix

turno

ver

turno

ver

Pacjentów, którzy:

Pacjentów, którzy:

•

demonstrują objawy choroby

demonstrują objawy choroby

•

z podwyższonym ryzykiem

z podwyższonym ryzykiem

włóknienia

włóknienia

•

z zaawansowanym włóknieniem

z zaawansowanym włóknieniem

•

„

„

łatwych” do leczenia

łatwych” do leczenia

•

reterapia

reterapia

2002 NIH Consensus Conference:

2002 NIH Consensus Conference:

„

„

Każdy chory na przewlekłe zapalenie

Każdy chory na przewlekłe zapalenie

wątroby typu C jest potencjalnym

wątroby typu C jest potencjalnym

kandydatem do leczenia”

kandydatem do leczenia”

-2

0

d0

d7

d14

kontrola

kontrola

Dynamika HCV RNA

Pawlotsky JM, Neumann AU, et al., 2000 ; Zeuzem et al., 2000

IFN

IFN

PEG-IFN

PEG-IFN

+

+

rybawiryna

rybawiryna

IFN +

IFN +

r

r

y

y

ba

ba

w

w

ir

ir

y

y

n

n

a

a

Poynard. Lancet 2003

5%

5%

5%

5%

20%

20%

20%

20%

15%

15%

15%

15%

40%

40%

40%

40%

35

35

%

%

35

35

%

%

80%

80%

80%

80%

48

48

%

%

48

48

%

%

88%

88%

88%

88%

63

63

%

%

63

63

%

%

94%

94%

94%

94%

0

0

0

0

10

10

10

10

20

20

20

20

30

30

30

30

40

40

40

40

50

50

50

50

60

60

60

60

70

70

70

70

80

80

80

80

90

90

90

90

10

10

0

0

10

10

0

0

IFN 24 tyg.

IFN 24 tyg.

IFN 24 tyg.

IFN 24 tyg.

IFN 48 tyg.

IFN 48 tyg.

IFN 48 tyg.

IFN 48 tyg.

IFN + R

IFN + R

IFN + R

IFN + R

PEG + R

PEG + R

PEG + R

PEG + R

PEG + R > 10,6

PEG + R > 10,6

adherencja

adherencja

PEG + R > 10,6

PEG + R > 10,6

adherencja

adherencja

genotyp 1, 4, 5, 6

genotyp 1, 4, 5, 6

genotyp 1, 4, 5, 6

genotyp 1, 4, 5, 6

genotyp 2, 3

genotyp 2, 3

genotyp 2, 3

genotyp 2, 3

Skuteczność leczenia (SVR) a

genotyp HCV

Wiremia HCV a odpowiedź na

leczenie

Pre-treatment HCV RNA

Pre-treatment HCV RNA

(IU/mL)

(IU/mL)

Estimated probability of

Estimated probability of

SVR

SVR

100,000

100,000

71%

71%

400,000

400,000

51%

51%

600,000

600,000

46%

46%

800,000

800,000

44%

44%

2,000,000

2,000,000

43%

43%

4,000,000

4,000,000

44%

44%

8,000,000

8,000,000

42%

42%

•

podstawą różnicowania LVL i HVL jest

podstawą różnicowania LVL i HVL jest

400.000 IU/mL (?)

400.000 IU/mL (?)

•

podział ten pozostaje w związku z SVR

podział ten pozostaje w związku z SVR

•

szansa osiągnięcia SVR koreluje z obniżaniem

szansa osiągnięcia SVR koreluje z obniżaniem

się HCV RNA

się HCV RNA

•

HVL jest niekorzystnym prognostykiem terapii

HVL jest niekorzystnym prognostykiem terapii

Wiremia HCV a skuteczność

leczenia

0 1 2 3 7 14
T(n)

dni

7

6

5

4

3

2

1

Neumann i wsp., Science 1998

Neumann i wsp., Science 1998

Ładune

k

wirusa

log

IU/ml)

Cutof

faza I

faza

II

•

zależna od dawki interferonu

•

zależna od genotypu (szybsza

2,3 HCV)

•

wolniejsza

•

mało zależna od

dawki

Kinetyka wiremii HCV

0

1

2

3

4

5

6

7

8

-6 0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Weeks

H

C

V

R

N

A

(

lo

g

I

U

/m

L

)

2 log decline

Limit of
detection

PegIFN/RBV

Relapse

Breakthrough

Nonresponse

Brak odpowiedzi, przełom i

nawrót

Definicje

H

C

V

R

N

A

d

e

c

re

a

se

(

IU

/m

L

)

ETR

SVR

72

4

48

Weeks of

therapy

0

12

Undetectab

le HCV RNA

(<50

IU/mL)

0

RVR = undetectable HCV RNA at
week 4

cEVR = no RVR but undetectable
HCV RNA at week 12

>2 log

10

pEVR = no RVR and detectable HCV
RNA, but >2 log

10

drop at week 12

24

RVR = rapid virological response; cEVR = complete early virological
response;
pEVR = partial early virological response; ETR = end of treatment
response

Wk 4

Wk 0

Wk 12

Wk 24

Wk 48 (EOT)

HCV RNA undetectable for 44 weeks

HCV RNA undetectable for 36 weeks

HCV RNA undetectable for 24 weeks

Time to HCV RNA negativity

Negatywizacja wiremii a SVR

Modified from figure by Michael Fried, MD.

Prognozowanie odpowiedzi

terapeutycznej

•

wśród różnych czynników najważniejszy jest

wśród różnych czynników najważniejszy jest

genotyp i wyjściowy ładunek HCV

genotyp i wyjściowy ładunek HCV

•

zachowanie się wiremii HCV w 4 i 12 tygodniu

zachowanie się wiremii HCV w 4 i 12 tygodniu

podstawowym elementem indywidualizacji

podstawowym elementem indywidualizacji

terapii

terapii

(RVR, cEVR, pEVR)

(RVR, cEVR, pEVR)

n=

79/90

156/236

66%

88%

RVR

S

V

R

(

%

)

0

20

40

60

80

100

cEVR

10

30

50

70

90

72%

RVR or cEVR

235/326

48 weeks’ PEGASYS 180 g/wk + COPEGUS

1000–1200

mg/day, G1

Data from 2 studies, n=569

Marcellin P

Marcellin P

, et al.

, et al.

APASL

APASL

200

200

7

7

;

;

Abstract

Abstract

453

453

Czas leczenia

Czas leczenia

•

zakażenie genotypem 1, 4, 5, 6

zakażenie genotypem 1, 4, 5, 6





48 tyg.

48 tyg.

niska wiremia + RVR

niska wiremia + RVR





24 tyg.

24 tyg.

pEVR i negatywizacja w 24 tyg.

pEVR i negatywizacja w 24 tyg.





72 tyg

72 tyg

•

zakażenie genotypem 2, 3

zakażenie genotypem 2, 3





24 tyg.

24 tyg.

pegylowany interferon alfa + rybawiryna

pegylowany interferon alfa + rybawiryna

Standard

POLSKA

POLSKA

1b

1b

~

~

75%

75%

1a

1a

~

~

5%

5%

3a

3a

~

~

17%

17%

4c+d

4c+d

< 1%

< 1%

Dawkowanie leków

•

Peg IFN alfa-2a

Peg IFN alfa-2a

podskórnie 180

podskórnie 180





g 1x/tydz.

g 1x/tydz.

•

Peg IFN alfa-2b

Peg IFN alfa-2b

podskórnie 1,5

podskórnie 1,5





g/kg mc

g/kg mc

•

Rybawiryna

Rybawiryna

w zależności od mc 800-1200 mg

w zależności od mc 800-1200 mg

codziennie

codziennie

Przeciwwskazania do leczenia

Przeciwwskazania do leczenia

IFN alfa

IFN alfa

Bezwzględne

Bezwzględne

•

ciąża

ciąża

•

okres

okres

karmienia

karmienia

•

alergia na lek

alergia na lek

Względne

Względne

•

choroby psychiczne

choroby psychiczne

•

choroba wieńcowa

choroba wieńcowa

•

zaburzenia krążenia

zaburzenia krążenia

mózgowego

mózgowego

•

znaczna leukopenia (<2.500)

znaczna leukopenia (<2.500)

•

znaczna trombocytopenia

znaczna trombocytopenia

(<50.000)

(<50.000)

Przeciwwskazania do leczenia

Przeciwwskazania do leczenia

rybawiryną

rybawiryną

•

końcowy okres niewydolności nerek

końcowy okres niewydolności nerek

•

znaczna niedokrwistość

znaczna niedokrwistość

•

hemoglobinopatie

hemoglobinopatie

•

ciąża

ciąża

•

podeszły wiek

podeszły wiek

•

niewyrównane nadciśnienie tętnicze

niewyrównane nadciśnienie tętnicze

HCV RNA,  AlAT, anty-

HCV

IFN-alfa2a, IFN-alfa2b,

IFN naturalny

4 tyg.: 1xdz.

20 tyg.: 3xtyg.

HCV RNA

8 tyg.

1 tyg.

>800.000 IU/mL

800.000 IU/mL

PegIFN-alfa2a,

PegIFN-alfa2b,

24 tyg.: 1xtyg

1 tyg.

4 tyg.

HCV RNA

(+)

(-)

nie leczyć

Zasady leczenia ostrego wzw typu C

genotyp 2 i 3

0 tyg.

4 tyg.

12 tyg.

24 tyg.

48 tyg.

72 tyg.

genotyp 1

<600.000 IU/mL

600.000 IU/mL

MW

(-)

(+)



2log

 2log

(-)

(+)

(-)

(+)

(+)

?

H

C

V

R

N

A

genotyp 1

Postępowanie w PWZW typu C

konsensusu „Zakopane 2007”

Typy interferonów

Typy interferonów

•

interferon alfa

interferon alfa

– monocyty, makrofagi, limfocyty

– monocyty, makrofagi, limfocyty

–

leukocytarny (Le-IFN

leukocytarny (Le-IFN





)

)

–

limfoblastoidalny (Ly-IFN

limfoblastoidalny (Ly-IFN





)

)

–

rekombinowany (rIFN

rekombinowany (rIFN





)

)

–

pegylowany interferon alfa (Peg-IFN

pegylowany interferon alfa (Peg-IFN





)

)

•

interferon beta

interferon beta

– fibroblasty

– fibroblasty

•

interferon gamma

interferon gamma

– limfocyty T

– limfocyty T

•

interferon omega

interferon omega

przeciwwirusowe, immunomodulacyjne i

przeciwwirusowe, immunomodulacyjne i

antyproliferacyjne

antyproliferacyjne

Mechanizmy działania

Mechanizmy działania

przeciwwirusowego

przeciwwirusowego

i

i

immunomodulacyjnego

immunomodulacyjnego

IFN

IFN

•

replikacja RNA

replikacja RNA

•

translacja i degradacja mRNA

translacja i degradacja mRNA

•

synteza i elongacja białek

synteza i elongacja białek

•

dojrzewanie wirionów

dojrzewanie wirionów

•

dojrzewanie i proliferacja komórek efektorowych

dojrzewanie i proliferacja komórek efektorowych

typu NK i makrofagów oraz cytotoksycznych T

typu NK i makrofagów oraz cytotoksycznych T

•

synteza dopełniacza

synteza dopełniacza

•

proliferacja i dojrzewanie komórek linii B

proliferacja i dojrzewanie komórek linii B

•

ekspresja antygenów zgodności tkankowej klasy

ekspresja antygenów zgodności tkankowej klasy

I i II

I i II

Pegylowane cząsteczki

Pegylowane cząsteczki

•

wydłużony okres półtrwania w

wydłużony okres półtrwania w

surowicy

surowicy

•

obojętne chemicznie

obojętne chemicznie

•

rozpuszczalne w wodzie

rozpuszczalne w wodzie

•

nietoksyczne

nietoksyczne

•

wielkość zależy od ilości

wielkość zależy od ilości

przyłączonych grup oksyetylenowych

przyłączonych grup oksyetylenowych

O

CH

3

-

(OCH

2

CH

2

)

n

-

O

-

C

-

N protein

H

m

Rybawiryna

Rybawiryna

(syntetyczny analog guanozyny)

(syntetyczny analog guanozyny)

•

hamuje aktywność monofosforanu

hamuje aktywność monofosforanu

dehydrogenazy inozyny (IMPDH)

dehydrogenazy inozyny (IMPDH)

•

modyfikuje RdRp

modyfikuje RdRp

•

inhibitor polimerazy NS5B

inhibitor polimerazy NS5B

•

jest mutagenem RNA-HCV (katastrofa z

jest mutagenem RNA-HCV (katastrofa z

nadmiaru błędów)

nadmiaru błędów)

•

przyspiesza klirens komórek zakażonych

przyspiesza klirens komórek zakażonych

•

utrudnia zakażenie de novo

utrudnia zakażenie de novo

•

mediuje równowagę Th1, Th2

mediuje równowagę Th1, Th2