Ostre wirusowe zapalenie

wątroby

(hepatitis viralis acuta)

Obraz histologiczny ostrego

wzw

Ostre wzw z rozległą martwicą

• Dochodzi do dezintegracji blaszek granicznych,

większość komórek rozpływa się

• Obfite nacieki zapalne w przestrzeniach wrotnych i

namnażanie się kanalików żółciowych

• Regeneracja ocalałych fragmentów miąższu wątroby

Ostre wzw z martwicą pojedynczych

hepatocytów

• Martwica ( gł. Skrzepowa ! ) pojedynczych hepatocytów

• Nacieki limfocytarne w przestrzeniach wrotnych i w

miąższu, powiększenie się komórek gwiaździstych

• Wrażenie wzrostu liczby jąder w wątrobie (nacieki

zapalne)

• „roztrzęsienie” miąższu i wrażenie niejednorodności

zmian w wątrobie

• Nie dochodzi do uszkodzenia zrębu retikulinowego

Obraz histopatologiczny

ostrego wzw

Postać cholestatyczna

• Objawia się cechami zastoju żółci w hepatocytach i w kanalikach

żółciowych

• Obraz „jeziorek żółciowych”

• Ryzyko zgonu większe, cięższe leczenie

• Tendencja do rozciągania się w czasiei możliwość przejścia w stan

przewlwkły; postać rokowniczo zła – przebieg cięższy , dłuższy.

Przejście płynne między obu postaciami .

Ostre zapalenie wirusowe z martwicą submasywną

• Martwica obejmuje grupy hepatocytów zlewające się

• Postacią tej martwicy jest martwica pomostowa – bridging necrosis

• Jeśli obszary nekrozy łączą żyły centralne zrazika to nie ma to wpływu

na hemodynamikę, jeśli łączy żyłę centralną z przestrzenią wrotną to

prowadzi do zaburzeń perfuzji

• Jeśli chory przeżyje to częstym objawem makroskopowym jest obraz

wątroby „kartoflowej”

• Jest formą pośrednią pom ostrym a przelekłym agresywnym

• Różnica pomiędzy ostrym zap z martwicą submasywną

a przewlekłym zap- w ostrym naciek na całym obszarze a

w przewlekłym proces zaplany wnika do przestrzeni wrotnych

• Różnica pomiędzy zap z martwicą a marskościa:
-w zapaleniu kawałkowanie miąższu z powodu nacieku,w

marskości choroba wynika z patologicznej regeneracji

-w zapaleniu nie ma patologicznego unaczynienia
-w zapaleniu włóknienie może być odrwacalne (ale gdy w

obrębie blizny pojawi się nowe unaczynienie to włóknienie już

nieodwracalne)

• Różnica między ostrym WZW a hepatitis chronica

agresiva :

- w ostrym WZW naciek zapalny od przestrzeni do przestrzeni ,

od przestrzeni do ż. Wrotnej

- W hepatitis chronica agresiva proces zapalny rozchodzący

się od przestrzeni wrotnej

Wykładniki ostrego

zapalenia

• 1.nacieki limfocytarne rozsiane w całym zraziku (a

nie gromadzenie wokół konkretnych struktur

• 2. Brak włóknienia (wyjątek- gdy na przewlekły

proces zapalny nakłada się ostre zapalenie np..

Długo pijacy zarażony wzw b)

• 3.pozorny obraz roztrzęsienia miąższu- nacieki

zapalne ułożone obwodowo w hepatocycie , obraz

jader limfocytów

• To że w obrazie klinicznym jest ostre wzw nie oznacza że w

biopsji będą ostre wykładniki.

• Pacjent wyleczony z ostrego wzw gdy:
• 1.enzymy wątrobowe w normie
• 2. Brak antygenów wirusa

Etiologia ostrego wzw

Wirus pierwotnie hepatotropowy

• HAV, HBV, HCV, HDV(δ), HEV

• HGV, GB (A, B, C), TTV

Wirusy nie hepatotropowe

• CMV, EBV, HSV-1, HSV-2, VZV, żółtej gorączki ( arbowirusy B)

• Enterowirusy

- zachorowania ostre !!!

- NIE DAJĄ NIGDY PRZEWLEKŁEGO HEPATITIS !!!!!!!!!!!!

- Nie ma przewlekłych zapaleń wątroby spowodowanych CMV (jest

nosicielstwo; może być nawrót ); daje ostry hepatit

< 3miesiące – ostre wzw
3 – 6 miesięcy – ostre wzw przewlekające się
> 6 miesięcy – przewlekłe

Ostre wzw

• Wirus RNA z rodziny Picornaviridae o średnicy 27nm
• Odkryty w 1979 roku
• Jeden genotyp HAV
• Zakażenia ostre objawowe lub bezobjawowe
• Brak przewlekłego wzw
• Wirus ginie w temperaturze 100

0

C po 20 minutach, w

60

0

C po 2h (zwykłe zagotowanie wody nie niszczy)

• Wrażliwy na promienie UV, chlor, formalinę
• Nie jest wrażliwy na kwasy i estry
• Transmisja drogą pokarmową obecnie prawie nie

występuje

Rozmieszczenie zakażenia HAV

na świecie

Epidemiologia zakażeń HAV

• Częstość zachorowań wiąże się ze stanem

sanitarnym ludności i ulega zmianom. W Polsce

zachorowalność na wzw A zależy od miejsca

zamieszkania (miasto-wieś) a także regionu kraju

• Częstość zachorowań zależy od pory roku i

wykazuje sezonową zwyżkę jesienią i zimą – na

półkuli północnej

• Obecnie coraz więcej choruje osób w grupie 1-29

lat, mniej dzieci

• Do zakażenia najczęściej dochodzi drogą

pokarmową w następstwie spożycia zakażonej

wody, produktów spożywczych, a także poprzez

zanieczyszczenie rąk

• Gotowanie wody nie gwarantuje dezynfekcji z

HAV

Epidemiologia zakażeń HAV

• W krajach „wolnych” od HAV obserwowano

epidemie choroby po spożyciu owoców morza

• Zakażeniom sprzyja podróżowanie po krajach

endemicznych, zagęszczenie populacji

(żłobki, przedszkola, internaty i koszary)

• Rzadkie zakażenia wertykalne, hemiodializy,

płciowe

• Okres inkubacji 21- 42 dni. Wirus obecny w

kale w tym czasie i w kilka dni po ujawnieniu

choroby

Przebieg kliniczny

• Przebieg zakażenia jest ostry, nie przechodzi w

postać przewlekła, ale może się przewlekać, dawać

nawroty choroby

• U młodych osób często przebieg zakażenia jest

poronny lub nawet bezobjawowy

• Zdarza się także postać piorunująca zakażenia HAV

(1,5- 19%) z całej puli wzw o piorunującym

przebiegu

• Zazwyczaj choroba przebiega lagodnie, po kilku

tygodniach dochodzi do normalizacji wyników

badań wątrobowych

• Postać cholestatyczna charakteryzuje się dłuższym

okresem obecności objawów (żółtaczka, świąd

powłok), często przebieg dwuszczytowy choroby

Najczęstsze objawy kliniczne wzw typ

A

• Ciemny mocz

94%

• Utrata łaknienia 90%

• Nudności

87%

• Osłabienie

77%

• Gorączka

75%

• Wymioty

71%

• Świąd skóry

42%

• Bóle stawowe

21%

• Biegunki

25%

• Zaparcia

29%

• Ból gardła

10%

• Kaszel

5%

WZW

• Żółtaczka nie występuje po jedzeniu (wywiad!), brak

apetytu (!), nie ma bólu (!)

• Objawy nie są związane z uszkodzeniem hepatocytów tylko

z eliminacją uszkodzonych komórek; Objawy są wynikiem

niszczenia komórek wątroby

• Objawy pojawiają się dopiero przy wzroście Alat

• Aby rozpoznać ostre wzw:
1.wzrost ALAT ( nawet 100 - 200 razy ); FALK, GGTP, bilirubina

– mogą być w normie lub podwyższone

2.objawy kliniczne
• Wzrost intensywności odczynu – wzrost objawów – ostry

przebieg choroby

• Spadek intensywnosci odczynu – spadek objawów –

przewlekły przebieg choroby

Przebieg kliniczny ostrego wzw typ A

Diagnostyka zakażeń HAV

• Badanie kału na obecność wirusa – nie stosowane

powszechnie

• Testy serologiczne ( ELISA, RIA, OWD i inne)
• Najczęściej obecnie testy metodą ELISA anty- HAV

IgM (anty – HAV IgG – badanie epidemiologiczne)

• Oznaczenie wiremii metodą PCR (krew, stolec, ślina)
• Podwyższenie aktywności aminotransferaz (ALAT

musi być podwyższony 100 x, by rozpoznać ostre

wzw typu A), Falk, GGT, bilirubina, żelaza w

surowicy, spadek wskaźnika protrombiny (bo liza

komórek i wypadnięcie ich funkcji sekrecyjnej)–

czuły parametr

Profilaktyka i leczenie zakażeń HAV

• Leczenie dietetyczne i farmakologiczne
• Immunizacja bierna

– Podawanie gammaglobulin osobą z grupy ryzyka zakażenia
– W 1 ml leku jest przeciętnie 160mg gammaglobulin anty HAV
– Obecnie mierna immunizacja jest stopniowo wypierana przez

szczepienia p.HAV

• Immunizacja czynna

– Szczepionka z żywych wirusów
– Są to szczepy atenuowane w wyniku wielokrotnych pasaży na

komórkach nerwowych małp Rhezus i ludzkich fibroblastach

– Szczepionka z martwych wirusów
– Wyhodowanych na ludzkich komórkach diploidalnych
– Szczepionki genowe – w fazie badań klinicznych

Szczepienia przeciw zakażeniu HAV

Zalecane dawki i schemat szczepienia przeciw HAV wg

CDC

*EL.U – Enzyme – linked immunosorbeiiassay (ELISA) units
** Units
Has 2- phenoxyethanol as a preservative

Schedule
Vaccine

Age
Dose

mL

Volum

e

2- Dose

HAVRIX

2-18
>18

720(EL.U*

)
1.440

0,5
1,0

0,6 -12
0,6-12

VAQTA

2-18
>18

25(**)
50

0,5
1,0

0,6-18
0,6-18

Profilaktyka i leczenie zakażeń

HAV

Profilaktyka zakażenia
• Poprawa stanu sanitarnego
• Dostęp do świeżej, czystej wody
• Kanalizacje ścieków komunalnych,

oczyszczalnie ścieków

• Poprawa higieny osobistej (mycie rąk,

produktów spożywczych)

• Izolacja zakażonych i skuteczna

dezynfekcje

Ostre wzw HBV

• Wirus DNA z rodz. Hepadnaviridae; 42 nm
• 8 genotypów ( A - H); w Polsce gł. A i D
• Odkryty w 1968r.
• Opisano mutacje we wszystkich genach wirusa
• Zakażenie ostre objawowe/ bezobjawowe
• Wirus ginie w temp. 160 stopni C po 30 min. W

autoklawie, po 60 min. W cieplarce

• Wrażliwy na środki zawierające chlor

( chloramina, podchloryn sodu ), aldehyd

glutarowy i in.

• Wirus zawiera DNA i RNA, struktura 2 niciowa

Rozmieszczenie zakażenia HBV na

swiecie

Epidemiologia zakażenia

HBV

• Na świecie zakażonych HBV jest około

5%populacji tj. 200 mln osób

• Azja Południowo – Wschodnia, Afryka,

Bliski Wschód, Eskimosi (8-20%!)

• Ameryka Łacińska, były ZSRR, basen

Morza śródziemnego, Bałkany (2-7%)

• Australia, USA, Europa Północna, Kanada –

bez eskimosów <2%

• W Polsce jest około 1-2% osób zakażonych,

ich liczba stopniowo zmniejsza się w

efekcie głównie szczepień profilaktycznych

Nosiciele HBV w krajach Azji i

Pacyfiku

Epidemiologia zakażenia

HBV

• Wirus jest obecny we wszystkich wydzielinach i

wydalinach, szczególnie w wysokim stężeniu we

krwi

• Wirus przenosi się drogą parenteralną (transfuzje,

ingerencje medyczne, kosmetyki, infekcje, IVDU-

narkotyki ), wertykalną, seksualną (hetero i homo)

• Do zakażenia u osoby podatnej wystarczy 0,0001

ml krwi

• W obszarach dużej endemii wydaje się być

szczególnie ważna droga wertykalna

• Do zakażenia dochodzi głównie w okresie

okołoporodowym

Epidemiologia zakażenia

HBV

• Przez łożysko ulega zakażeniu około 12% dzieci

spośród 60-70% zakażonych nie objętych

profilaktyką , urodzonych przez matki HBeAg (+)

• „tylko” 40% dzieci nie jest zakażonych przez

matki HBsAg(+) HBeAg(-)

• Zakażenia grup zawodowych (służba zdrowia,

wojsko), osób żyjących w niskim standardzie

sanitarnym w dużym zagęszczeniu (internaty,

żłobki, przedszkola, ośrodki)

• Nie rozstrzygnięto jednoznacznie czy do zakażenia

HBV może dojść poprzez badania endoskopowe

• U 25% zakażonych nie udaje się określić drogi

zakażenia

Patogeneza zakażenia

• Synteza wirusa w jądrze komórkowym, białka osłonki

syntetyzowane w cytoplazmie hepatocyta

• Wirus produkuje HBsAg w surowicy w nadmiarze w

stosunku do HBcAg

• HBsAg nie jest jednorodny i zawiera liczne podtypy

• HBsAg pojawia się w surowicy przed manifestacją kliniczną

• HBeAg jest produktem degradacji antygenu HBcAg/HBeAg,

jego obecność świadczy o replikacji wirusa

• HBeAg znika z surowicy u osoby zdrowiejącej przed HBsAg

• HBcAg występuje w stanie wolnym tylko na błonie

jądrowej i wewnątrz jądra, w surowicy i cytoplazmie

hepatocyta jest opłaszczony ( HBcAg nie zobaczymy we

krwi obwodowej bo jest otoczony i jest Ag rdzeniowym!!

Zobaczymy tak tylko HBs, Hbe)

• Anty – HBs występują w okresie zdrowienia i po zakażeniu,

a także po szczepieniu p.HBV

• Anty – HBc – występują po kontakcie z „pelnym” wirusem,

utrzymują się zazwyczaj dożywotnio

• Anty – HBcIgM stwierdza się w ostrej fazie zakażenia i przez 6

lub więcej miesięcy po zakażeniu

• Anty- HBe występują po eliminacji zakażenia oraz w fazie

integracyjnej choroby , także u zakażonych mutantem „pre-

core”

• pDNA (polimeraza) świadczy o replikacji wirusa

• HBVDNA jest to obecnie najczulszy marker zakażenia HBV

świadczy o obecności materiału genetycznego wirusa

• HBxAg jest kodowany przez najmniejszy gen HBV, jego funkcja

nie jest znana, anty HBx jest uważany za wczesny marker

zakażenia. Powszechnie występują w przewlekłym zapaleniu

wątroby, marskości pozapalnej i raku pierwotnym

• Antygen HBc nie występuje w krążeniu! Tylko w hepatocycie (jest to

białko rdzenia sprzężone z repilkacją

• Antygen Hbe jest produktem ubocznym antygenu HBc wirusa)

• P/ciała anty HBcIgM- marker ostrego zap, dowód że był wirus,

replikował w wątrobie

• P/ciała HBc utrzymują się całe życie

• Antygeny zawsze prędzej widoczne niż p/ ciała

Przebieg kliniczny

• Okres inkubacji 28 – 160 dni (niektóre źródła 180)
• Zakażenie przebiega ciężej u osób z wyjściowo

uszkodzoną wątrobą i w zakażeniach mieszanych

• 5-10% ostrych wzw przechodzi w przewlekle wzw
• Zakażenie bezobjawowe

– Jest to najczęstsza postać u noworodków, niemowląt i

małych dzieci

– W następstwie zakażenia bezobjawowego (lub częściej

bez żółtaczki, skąpo objawowo) może dojść do całkowitej

eliminacji HBV lub do przejścia w proces przewlekły

– Im młodszy chory tym proces częściej przewleka się
– Noworodki 90-100%, dzieci 20-30%, dorośli 5%

• Nosicielstwo HBs(replikujący i niereplikujący)

Przebieg kliniczny

Wykres

Najpierw antygeny we krwi, później

organizm rozpoznaje obce antygeny,
powstają p/ciała. Później pojawiają
się objawy. Na skutek walki p/ciał
spadek antygenów, najpóźniej
zanikają HBs,

Przebieg kliniczny

ostre wirusowe zapalenie wątroby

• Ciemny mocz

• Utrata łaknienia

• Nudności

• osłabienie

• Gorączka

• wymioty

• Świąd skóry

• zaparcia

• Biegunki

• Bóle stawów

• Ból gardła

• Znaczne miąższowe uszkodzenie wątroby z żółtaczką

a)

Postacie cholestatyczne ze znacznym świądem skóry

b)

Znaczne podwyższenie stężenia bilirubiny, Falk i GGTP

c)

Dłuższe zdrowienie i gorsze rokowanie

Przebieg kliniczny

• Niewielkie i przejściowe obniżenie poziomu białek układu

protrombiny, bez cech skazy

• Przeciętny okres trwania żółtaczki 4- 6 tygodni

• Zapowiedzią poprawy jest nagle zwiększenie diurezy -

poprawa metabolizmu w wątrobie ADH (detoksykacja)

• Okres zdrowienia trwa kolejne 4-8 tygodni

Przewlekające się wirusowe zapalenie wątroby

• Nie ustąpienie objawów klinicznych i brak normalizacji

• Często przebiega z okresowym zaostrzeniem choroby

• Częściej u osób starszych i z zaburzeniami odporności

• Jednoznacznie nie rozstrzygnięto o poprawie eliminacji HBV

po leczeniu interferonem przed upływem 6-12 miesięcy

Przebieg kliniczny

Podostre wirusowe zapalenie wątroby
• Przebiega z rzutami zaostrzeń i poprawy
• Po zaostrzeniu narasta żółtaczka, świąd powłok
• Pojawia się encefalopatia i wodobrzusze
• Choroba trwa nawet przez kilkanaście tygodni
• Zazwyczaj rokowanie niepomyślne

Nadostre wirusowe zapalenie wątroby

(piorunujące)

• Wywołana jest bardzo szybką eliminacja zakażenia

tak, że regeneracja nie nadąża za martwicą,

niedobór IFN alfa

Diagnostyka zakażenia

• Objawy podmiotowe nie są charakterystyczne dla

zakażenia HBV, podobne są jak w zakażeniu HCV

• Podwyższenie poziomu aminotransferaz, bilirubiny,

żelazo w surowicy, Falk, GGTP oraz obniżenie

poziomu białek układu protrombiny – czynnik

korelujący z wyższością choroby

• W ciężkich postaciach wzw wzrost poziomu

amoniaku

• Ocena serologiczna markerów zakażenia HBsAg,

HBeAg, anty – HBcIgM, anty- HBe, anty- HBc, anty –

HBs metodą ELISA, a także RIA – rzadko stosowane

rutynowo

• pDNA i HBVDNA (szczególnie ocena metodą RT PCR)

Leczenie i profilaktyka ostrego

wzw

• Podstawą terapii jest odpoczynek i leczenie

dietetyczne

• Unikanie związków hepatotoksycznych, wlewy

glukozy

• Brak wpływu interferony alfa na wzrost eliminacji HBV

• Nie podawać glikokortykosterydów!!!

Profilaktyka bierna

• Podawanie globulin niskoswoistych i wysokoswoistych

Profilaktyka czynna

• Szczepienia przeciw HBV

• Szczepionki rekombinowane i plazmatyczne

• Nie różnią się istotnie immunogenicznością

• Szczepionki nowej generacji zawierają antygeny

hybrydowe, genowe, roślinne (salata HBsAg(+)??

Ostre wirusowe zapalenie wątroby

HCV

• Wywolane przez odkryty w 1988r wirusa

RNA z rodziny Flaviviridae o wielkości 45
nm, zawierający około 10000 nukleotydów

• W naturze występują liczne „odmiany” –

pseudogatunki tego wirusa

• Do rodziny Flaviviridae zaliczają się wirusy

GBV, HGV i są one z HCV blisko
filogenetycznie spokrewnione

• Do tej pory wyróżniono 6 podtypów wirusa

HCV (genotypy)

Epidemiologia

• Częstość zakażeń HCV jest zmienna na świecie od

blisko 0% - Europa Północna do75% niektóre wyspy

Pacyfiku; Polska 3-5% - dominuje typ 1b, pomorskie-

4

• Transmisja zakażenia

– Drogą parenteralną

– Po przetoczeniu krwi i jej preparatów 5-10%

– Zakażenie HCV było nazywane potransfuzyjnym zapaleniem

wątroby i stanowiło 90% wzw nAnB

– Zakażenia personelu medycznego

– Hemodializowani do 50% , na Zachodzie 10-20%

– Transplantacje narządów

– IVDU 40%!!!

– Zakażenia okołoporodowe

– Poprzez kontakty seksualne 5-10%

– „sporadyczne” 40% - występuje indywidualnie, nie

epidemicznie

Przebieg kliniczny

• Okres wylęgania 6-12 tygodni, przeciętnie 8,4

tygodnia

• Obraz kliniczny i objawy są podobne do wzw

typ B, ale zazwyczaj łagodniej

• Zdarzają się przypadki o przebiegu nadostrym
• Przechodzi w przewlekle wzw w 40 – 80%

przypadków

• Do stwierdzenia ostrego wzw:
• 1.objawy 2.antyHCV 3.RNA (+)

Wzór serologiczny ostrego HCV z

wyzdrowieniem

Diagnostyka zakażenia

•

Pierwsze testy wyprodukowane w 1988 roku , a

wprowadzono do użycia w 1990 roku

•

Testy pierwszej generacji

–

Wykrywały przeciwciała przeciw białku C-100-3

–

Produkty komercyjne – RIA, ELISA

–

Były nie przydatne do diagnostyki ostrego wzw

•

Testy drugiej generacji -1991

–

Oprócz białka C-100-3 zawiera białko niestrukturalne C-

33

–

RIBA II

•

Wyniki obu testów powinny być potwierdzane badaniem

immunoblot (RIBA)

•

Oznaczanie HCV RNA

•

Test immunoenzymatyczny C25 ELISA - test III generacji???

•

Nie robi się p/ciał anty HCV IgG

•

W I fazie robimy PCR bo nie ma p/ciał !!

Leczenie i profilaktyka

• Podobnie jak inne postacie wzw

• Ostatnio „zalecane” podanie interferonu we

wczesnej fazie zakażenia HCV w dawce 5-6MU

codziennie przez 4 tygodnie, a następnie 3x

5-6MU/tydzień przez kolejne 20 tygodni

• Brak swoistych globulin anty – HCV

• Wstępne doniesienia o ochronnym działaniu

globuliny anty – HCV – badania na

szympansach

• Brak szczepionki anty – HCV

• Prace nad szczepionką genową

• Profilaktyka zakażenia taka jak HBV

Ostre wirusowe zapalenie wątroby

HDV

• Jest to wirus RNA odkryty w 19?? Roku,

niekompletny, o średnicy 35-37nm

• Dla swojego rozwoju potrzebuje obecności

HBV i zawiera jego antygen

powierzchniowy HBsAg

• Genom zawiera jednoniciowe RNA,

najkrótsze spośród wirusów zwierzęcych,

zawiera 1700 nukleotydów, jest nieco

podobny do wirusów roślinnych

• Zakażenie nim jest niepatogenne do czasu

nadkażenia HBV

Rozmieszczenie HDV na

świecie

Przebieg kliniczny

Zależy od tego czy do zakażenia dochodzi
• Jednoczasowo

– Przebieg jest dość łagodny, samoograniczający się
– Dwa szczyty zwyżki aminotransferaz
– Rzadko dochodzi do piorunującego zapalenia wątroby

• Nadkażenie osoby przewlekłe zakażonej HBV

– W 85% przechodzi w przewlekle zapalenie wątroby o

cięzkim przebiegu, szybko prowadzące do marskości

– Masywna replikacja HDV może całkowicie zahamować

replikację wirusa HBV

– Histopatologicznie jest to martwica śródzrazikowa i

okołowrotna (mostkowa)

Rozpoznanie, badania diagnostyczne,

leczenie i profilaktyka jak w
zakażeniu HBV