Sebastian

Nocoń

Co to jest
immunoterapia?



Postępowanie lekarskie mające na celu
poprawę zdrowia lub likwidacje choroby
poprzez działanie na układ odpornościowy

Typy immunoterapii



Immunoterapia

nieswoista



Immunoterapia swoista

Immunoterapia swoista -
metody



Terapia „szczepionkami” – podawanie

zmodyfikowanych komórek nowotworowych
lub ich antygenów



Terapia adoptywna limfocytami (np. limf.

cytotoksycznymi)



Immunoterapia bierna przeciwciałami

monoklonalnymi

Terapia szczepionkami



Leczenie już istniejącej choroby



Cel – indukcja swoistych mechanizmów odporności



Klasyczna forma – odpowiednio spreparowane

autologiczne bądź allogeniczne komórki
nowotworowe lub ich ekstrakty



Aktualna forma – podawanie antygenów lub

komórek nowotworowych z adiuwantami (np. BCG,
QS

21

, KLH, związki glinu) lub cytokinami IL-2, IL-

12, GM-CSF

Co można stosować jako
szczepionki?



całe komórki nowotworowe



białka/peptydy w tym białka szoku cieplnego

HSP [ang. heat shock proteins]



komórki dendrytyczne [ang. dendritic cells DC]



gangliozydy



DNA/RNA

Przykłady terapii
szczepionkami



Czerniak – Melacine – lizat 2 lini komórkowych

czerniaka z adiuwantem DETOX



Rak okrężnicy – Onco VAX – przygotowywana

z własnych komórek nowotworowych
pacjentów z rakiem okrężnicy i podawana z
BCG



Odmianą immunoterapii szczepionkami jest

podawanie odpowiednio spreparowanych
komórek dendrytycznych



Są to najbardziej reaktywne i najskuteczniejsze

komórki APC



Można je podawać fuzji z komórkami

nowotworowymi lub wprowadzać do nich geny
dla antygenów nowotworowych (np. gen dla
antygenu MART-1 -Czerniak)



Dobre rokowania w badaniach nad czerniakiem,

rakiem prostaty i chłoniakami

Terapia adoptywna



Limfocyty od pacjentów z nowotworem są w stanie

swoiście reagować z komórkami nowotworowymi



Szczególnie efektywne – komórki TIL – limfocyty

naciekające guz, izolowane po jego resekcji i

namnażane w hodowlach z IL-2



Ograniczenia:

-

komórki nowotworowe w większości są

nieimmunogenne lub słabo immunogenne

-

Niewielka liczba TIL trafia do guza po ich podaniu

choremu

Terapia adoptywna c.d.



Wariantem swoistej immunoterapii

adoptywnej jest podanie autologicznych
limfocytów modyfikowanych genetycznie - z
wbudowanymi genami dla TCR rozpoznających
antygeny nowotworowe.



Zachęcające wyniki takiej terapii uzyskano w

próbach leczenia czerniaka

Terapia przeciwciałami



Pierwsze zastosowanie przeciwciał

monoklonalnych – 1982r



PM, skonstruowane indywidualnie dla

pacjenta z chłoniakiem, a skierowane
przeciwko idiotopom komórek chłoniaka.



Terapia ta wiązała się z ograniczeniami;

-

Mutacje i zmiany idiotypów limfocytów
białaczkowych i chłoniakowych – pojawienie się
oporności na przeciwciała

Początki terapii
przeciwciałami –
ograniczenia efektywności



Słaba zdolność aktywowania mechanizmów

cytotoksycznych z udziałem dopełniacza



Krótki okres półtrwania



Powstawanie w organizmie pacjenta

odpowiednich antyprzeciwciał

Poprawienie skuteczności



Modyfikowanie struktury PM – zmniejszenie

immunogenności



Tworzenie wariantów przeciwciał i pochodnych

białek o mniejszej masie



„uzbrajanie” przeciwciał w toksyny, izotopy,

leki cytostatyczne itp..



Stosowano PM sprzężone z cząsteczkami lub

fragmentami toksyn:

-

egzotoksyny Pseudomonas, rycyny i
dyfterotoksyny. Objawy uboczne – nieswoiste
wychwytywanie PM bądź reakcje krzyżowe
immunotoksyn - hepatotoksyczność i
neurotoksyczność.



Inną przeszkodą stało się przechodzenie do

cytoplazmy, po związaniu z powierzchnią
komórki docelowej. Część trafia do lizosomów –
degradacja –brak skuteczności cytotoksycznej



Dotychczas do leczenia nowotworów

zaaprobowano jedną formę immunotoksyny,
preparat o nazwie gemtuzumab ozogamicin.



Wewnątrzkomórkowa degradacja immunotoksyn

nie stanowi przeszkody w wypadku stosowania
PM sprzężonych z radioizotopami



Sprzęganie PM z radioizotopami umożliwia

niszczenie komórek nowotworowych, które nie
związały przeciwciała



2 PM bazujące na radioizotopach - swoistość

anty-CD20

-

131

I tozytumomab

-

90

Y Itrytumomab tiuksetan



Leczenie chłoniaków nieziarniczych

Przeciwciała wiążą się z:



CD20 na limfocytach B



HER2, w dużej ilości na komórkach raka piersi

(stosowanie herceptyny)



CD52 na limfocytach B i T, stosowany u

pacjentów po chemioterapii



EGFR, który występuje na wielu komórkach

nowotworowych, stosowany z chemioterapią
w zaawansowanym raku jelita grubego

Przeciwciała
bispecyficzne



Przeciwciała zawierające fragmenty scFv
(nakierowane na cząsteczki CD19 i CD3) – BiTE
(bispecific T-cell engager) – Leczenie chłoniaków
nieziarniczych



Fragment anty-CD19 identyfikuje kom. nowotworową,
a fragmenty anty-CD3 aktywuje limfocyt Tc



Efekt:

-

bezpośredni (efekt cytotoksyczny, fagocytoza)

-

pośredni – wydzielanie THF, IL-6, G-SCF, zwiekszona
zdolność prezentacji natygenu

Przeciwciała
bispecyficzne

Terapia przeciwciało-enzym-
prolek



PM sprzężony z enzymami katalizującymi

przemiany PROLEKu w formę aktywną.



Jest to połączenie IMMUNOTERAPII i

CHEMIOTERAPII - zmniejszenie toksyczności
chemioterapeutyków.



Proleki podawane co pewien czas po infuzji

PM stają się aktywne i wywierają efekt przede
wszystkim na poziomie guza.

Immunoterapia swoista -
odczulanie



Immunoterapię swoistą wykorzystuje się także

w przypadku leczenia chorób alergicznych



Wpływanie na mechanizmy odporności na

wielu poziomach:

-

Indukcja odpowiedzi immunologicznej

-

Przywrócenie właściwej drogi przemian, w której
główną rolę odgrywają limfocyty Th1, a nie Th2
- warunkujące przebieg reakcji alergicznych.

-

Syntezy przeciwciał IgE

-

Funkcji eozynofilów i kom. tucznych



Alergoidy – rekombinowane i poddane

odpowiedniej obróbce antygeny –
wzmocnienie ich immunogenności oraz
redukcja ryzyka wystąpienia objawów
ubocznych



Polimeryzowanie alergenu pod wpływem

formaldehydu



Stosowania aleregenu w połączeniu z

czynnikami indukującymi rozwój limfocytów
Th1

-

Oligodeoksynukleotydy zawierające
niemetylowaną sekwencję CpG , które próbuje
się podać w formie związanej z alergenem
chwastu (Amb a 1)

-

Podawanie alergenu kota (Fel d 1)
skoniugowanego z fragmentem Fc IgG1



Podawanie fragmentów alergenów



Taka terapia stała się możliwa po identyfikacji

w cząsteczkach alergenów T- i B-reaktywnych
epitopów



W próbach klinicznych:

-

Peptydy pochodne fosfolipazy A

2

-

Jad pszczoły

-

Peptydy alergenu Fel d 1 kota

-

Alergen pyłku chwastu ambrozji

Wskazania do
immunoterapii



Uczulenie na jad owadów - jako leczenie z

wyboru.



Uczulenie na  alergeny powietrznopochodne

(pyłki  roślin, roztocze  kurzu domowego,
sierść  zwierząt )



Atopowe  zapalenie  skóry ( AZS ),

spowodowane  uczuleniem  na  pyłki  roślin,
nie  reagujące  na  klasyczne  leczenie.



Atopowa  astma  oskrzelowa - we wczesnym 

okresie  choroby.

  Przeciwwskazania



brak  współpracy i  świadomej  zgody  ze strony 
pacjenta.



współistnienie  jawnych  chorób autoimunologicznych,
nowotworowych, ciężkich chorób  układu  krążenia
( choroba  wieńcowa, nadciśnienie tętnicze ).



ciąża, - podczas  której  nie  należy rozpoczynać  SIT, 
jednak  możliwe  jest kontynuowanie leczenia 
podtrzymującego.



wiek  poniżej  5 lat.



ciężkie  atopowe  zapalenie  skóry ( AZS).



ciężki  przebieg  astmy.



Immunoterapia ( SIT) zastosowana  we 

wczesnym etapie choroby hamuje  rozwój 
zapalenia alergicznego, zapobiega  astmie 
oskrzelowej, a  także przywraca  prawidłowe
funkcjonowanie  organizmu.



Do prowadzenia  immunoterapii zalecane są

szczepionki  całoroczne, sezonowe -
podawane podskórnie lub doustnie w
kroplach  dla  dzieci.



Immunoterapię można  rozpocząć od  5 roku

życia  i nie ma górnej granicy wieku.



Czas  trwania  odczulania  od 3 do 5 lat.

Kiedy odczulanie przynosi
lepsze efekty?



Lepsze efekty uzyskuje się, gdy pacjent jest

uczulony na niewiele alergenów



W miarę możliwości immunoterapia powinna się

odbywać na początku procesu chorobowego



Efekt można stwierdzić dopiero po dłuższym

czasie - po rocznej kuracji objawy ustępują w ok.
50% , dopiero po zakończeniu 4-5-letniej kuracji
objawy ulegają zdecydowanej redukcji (80-90%),
co często nie uwalnia jednak pacjenta od
przyjmowania niewielkiej ilości leków w sezonie.