Zestaw 83

1.Czynniki wpływające na metabolizm leków.

2.Metabolizm tkanki tłuszczowej.

3.Polimerazy RNA u Eucariota.

Ad.1

Do czynników wpływających na procesy biotransformacji leków zaliczamy:

- czynniki genetyczne (gatunek, rasa, szczep)

- czynniki fizjologiczne (wiek, płeć, stan zdrowia ,dieta)

- czynniki fizyczne - np. wzrost temperatury obniża szybkość metabolizmu leków

- czynniki środowiskowe - zanieczyszczenia przemysłowe, środki ochrony roślin, środki konserwujące oraz leki

Związki chemiczne mają zróżnicowany wpływ na aktywność enzymów. Można je podzielić:

I. Substancje przyspieszające metabolizm:

1)Aktywatory - związki podwyższające aktywność enzymów

- jony metali dwuwartościowych (działają prawdopodobnie przez zmianę struktury błon mikrosomalnych, ułatwiając w ten sposób interakcję substratu z cytochromem P-450)

- hemoglobina

- aceton w niskim stężeniu

- lotne anastetyki ( halotan)

- poliamidy (spermina, spermidyna, putrescyna)

-czynniki cytoplazmatyczne ( ułatwiają tworzenie kompleksu cytochromu P-450 z lekiem)

2)Induktory - związki, które powodują wzrost ilości enzymów poprzez podwyższenie ich syntezy lub obniżenie procesów degradacji

- policykliczne węglowodory aromatyczne (3-metylocholantren, B-naftoflawon, TCDD)

- pochodne kwasu barbiturowego, np. fenobarbital

- sterydy, np. deksametazon

- etanol i aceton

- leki hipolipidemiczne, np. klofibrat

- antybiotyki makrolidowe, np. erytromycyna

Związki te różnią się między sobą nie tylko właściwościami fizyko-chemicznymi, lecz też zdolnością indukowania enzymów biorących udział w biotransformacji leków oraz różnych form molekularnych cyt P-450

Ze zdolnością indukującą ksenobiotyków korelują ich właściwości:

- rozpuszczalność w lipidach - im większa tym związek indukujący może może łatwiej przeniknąć do wnętrza komórki

- akumulacja - dla wywołania indukcji konieczne jest utrzymywanie przez dłuższy czas odpowiedniego poziomu w komórce

- zdolność do reagowania z cytochromem P-450

Istnieje kilka przyczyn zwiększonego poziomu enzymów metabolizujących leki w warunkach indukcji. Należy tutaj wymienić wzrost szybkości transkrypcji genów strukturalnych oraz procesów translacji. Istotnąrolę mogą jeszcze odgrywać: szybkość transportu mRNA do cytoplazmy, większa stabilność mRNA, oraz obniżenie szybkości procesów degradacji białek.

II. Substancje zmniejszające szybkość metabolizmu

1)Inhibitory - związki obniżające aktywność enzymu (cytochromu P-450)

- tlenek węgla-łączy się ze zredukowanym cyt P-450)

- metyrapon - hamuje prawdopodobnie inkorporacje „aktywnego atomu tlenu” do cząsteczki substratu

- inhibitory metaboliczne - związki, które łącząc się z cytochromem P-450 ulegają przekształceniu do intermediatów wykazujące silne powinowactwo do cytochromu P-450. Powstają tak stabilne kompleksy, że uniemożliwiają dalszy udział cyt P-450 w reakcjach utlenienie innych substratów. Kompleksy te tworzą się w obecności NADPH i tlenu. Są to m.in. pochodne amfetaminy, sulfanilamidu, pochodne nitrozowe.

2) Represory - związki obniżające ilość enzymów poprzez hamowanie ich syntezy lub przyspieszenie degradacji

- CCl4,CS2 - obniżają poziom cyt P-450

- obniżenie zawartości cyt P-450 wywołują związki przyspieszające degradacje hemu, np. 2-allilo-2-izopropyloacetamid lub kwas allilobarbiturowy. Za efekt działania tej grupy związków odpowiedzialne są ich aktywne metabolity - epoksydy.

- inaktywacja do cyt P-420 ( detergenty, czynniki reagujące z grupami -SH)

Do czynników obniżających szybkość metabolizowania leków zalicza się też czynniki działające niszcząco na układ NADP i NADPH+H oraz inhibitory oksydoreduktazy NADPH:cytochrom P-450 ( chloramfenikol, nialamid, morfina).

Ad.2 (Harper str. 347-352)

Tkanka tłuszczowa

- substratem energetycznym są triacyloglicerole ( w skrócie TG )

-stężenie glukozy jest głównym czynnikiem o uwalnianiu do krwi kwasów tłuszczowych

Tkanka tłuszczowa jest głównym magazynem triacylogliceroli w organizmie. Zapasy TG w tkance tłuszczowej ulegają ciągłej lipolizie (hydrolizie) i reestryfikacji. Te dwa procesy nie są prostym odwróceniem tej samej reakcji. Dzięki temu wiele czynników żywieniowych, metabolicznych i hormonalnych, które regulują przemianę tkanki tłuszczowej, wpływa albo na proces estryfikacji, albo na lipolizę. Wypadkową tych dwóch procesów jest wielkość puli wolnych kw. tłuszczowych w tkance tłuszczowej, która z kolei jest źródłem i determinantem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu.

Dostępność glicerolo-3- fosforanu reguluje estryfikację: lipoliza

jest kontrolowana przez lipazę wrażliwą na hormon.

W tkance tłuszczowej TG jest syntetyzowany z acylo-CoA i glicerolo-3-fosforanu. Ponieważ w tkance tłuszczowej aktywność enzymu kinazy glicerolowej jest mała, glicerol nie może być wykorzystany w większym stopniu do estryfikacji acylo-CoA. Dlatego pod względem dostarczania glicerolo-3-fosforanu tkanka tłuszczowa jest zależna od glikolizy i od dostępności glukozy dostarczanej przez transportery GLUT 1 i GLUT 4.

TG jest hydrolizowany pod wpływem lipazy wrażliwej na hormony. Produktem są wolne kw. tłuszczowe i glicerol. Ponieważ glicerol nie może być wykorzystany przez tkankę tłuszczową, przenika do osocza krwi, skąd jest wychwytywany i zużytkowany przez takie narządy, jak wątroba i nerki, które mają aktywną kinazę glicerolową. Wolne kw. tłuszczowe powstające w procesie lipolizy mogą być ponownie przekształcane w tkance w acylo-CoA pod wpływem syntetazy acylo-CoA i mogą być reestryfikowane z glicerolo-3-fosforu, tworząc triacyloglicerol (TG).Istniej zatem ciągły cykl lipolizy i reestryfikacji w tkance. Gdy szybkość reestryfikacji nie jest dostatecznie duża, aby zrównoważyć szybkość lipolizy to dochodzi do nagromadzenia wolnych kw. tłuszczowych ,które przenikają do osocza, gdzie wiążą się z albuminą i są przyczyną wzrostu wolnych kw. tłuszczowych w osoczu. Są one najważniejszym źródłem energetycznym dla wielu tkanek.

Zwiększony metabolizm glukozy zmniejsza uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych.

Glukoza w tkance tłuszczowej może wchodzić w wiele szlaków metabolicznych, łącznie z utlenieniem do CO2 poprzez cykl kw. cytrynowego, z utlenieniem poprzez szlak pentozofosforanowy, przekształceniem w długołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz wytworzeniem acyloglicerolu poprzez glicerolo-6-fosforan. Gdy zużycie glukozy jest duże, wówczas większa część pobranej glukozy jest utleniana do CO2 i przetwarzana w kw. tłuszczowe. Jeżeli jednak zużycie glukozy zmniejsza się, większość jej jest przekształcana w glicerolo-3-fosforan,wykorzystywany do estryfikacji z acylo-CoA. Proces ten pomaga zminimalizować wypływ wolnych kw. tłuszczowych z tkanki tłuszczowej.

Hormony regulują mobilizację tłuszczu:

- insulina- zmniejsza wydzielanie wolnych kw. tłuszczowych (zasadniczym jej działaniem jest hamowanie aktywności lipazy wrażliwej na hormon), odgrywa ona pierwszoplanową rolę w regulacji metabolizmu tkanki tłuszczowej.

-do hormonów, które przyspieszają uwalnianie wolnych kw. tłuszczowych z tkanki tłuszczowej i zwiększają stężenie wolnych kw. tłuszczowych w osoczu dzięki temu, że zwiększają szybkość lipolizy zapasów TG, zaliczamy:

*adrenalina, noradrenalina

*glukagon

*kortykotropina

*@ oraz beta-melanotrofina

*tyreotropina

*hormon wzrostu

*wazopresyna

Te hormony, które szybko pobudzają lipolizę, np. aminy katecholowe, czynią to pobudzając aktywność cyklazy adenylowej, enzymu przekształcającego ATP w cAMP.

Ad.3

Inaczej niż w komórkach prokariotycznych, w których wszystkie rodzaje DNA są syntetyzowane z udziałem tej samej polimerazy RNA, w jądrze komórek eukariotycznych występują 3 polimerazy RNA, które odpowiedzialne są za transkrypcję różnych typów RNA.

-Polimeraza RNA I zlokalizowana w jąderku; transkrybuje geny 28S, 18S i 5,8S rRNA.

-Polimeraza RNA II zlokalizowana w nukleoplazmie; transkrybuje geny kodujące białka ( syntetyzuje mRNA) i większość genów kodujących małe jądrowe RNA (snRNA), które uczestniczą w procesach dojrzewania mRNA, z wyjątkiem U6 snRNA.

-Polimeraza RNA III zlokalizowana także w nukleoplazmie. Enzym ten transkrybuje geny tRNA, 5S rRNA, jeden z genów snRNA (U6-snRNA) oraz gen 7S RNA.7S RNA jest składnikiem cząstki (SRP) rozpoznającej peptyd sygnałowy,który uczestniczy w translokacji białek przez błonę retikulum endoplazmatycznego.

Każda z trzech eukariotycznych polimeraz RNA zbudowana jest z 12 lub nawet większej liczby podjednostek, są to więc olbrzymie, złożone enzymy.

---