Zestaw 101
1.Molekularny mechanizm utlenienia leków z udziałem cytochromu P-450.
2.Integracja metabolizmu.
3.Katabolizm nukleotydów purynowych.
Ad.1
Mechanizm działania cytochromu P-450:
1)Utleniona forma cytochromu P-450 (Fe3+)reaguje odwracalnie z cząsteczką substratu np. lekiem tworząc kompleks cytochrom P-450-lek;
2)Powstały kompleks ulega jednoelektrodowej redukcji przy u dziale oksydoreduktazy NADPH:cytochrom P-450
3)Do zredukowanego kompleksu P-450-lek przyłącza się cząsteczka tlenu, tworząc potrójny kompleks ”oksycytochrom” P-450-lek
4)Następuje przeniesienie elektronu z Fe2+ na cząsteczkę tlenu przekształcając ją w rodnik ponadtlenkowy (rodnik ten może oddysocjować od kompleksu i w wyniku dysmutacji przekształcić się w nadtlenek wodoru).
5)Powstały w ten sposób kompleks ulega powtórnej redukcji. Elektron może pochodzić z oksydoreduktazy NADPH:cytochrom P-450 lub z cytochromu b5. Z powstałego „peroksycytochromu” może uwolnić się jon ponadtlenkowy, który po protonacji przekształca się w nadtlenek wodoru.
6)Jon ponadtlenkowy ulega dysocjacji na tlen atomowy oraz jon tlenkowy, który po protonacji tworzy cząsteczkę wody. Drugi atom tlenu tzw. „aktywny tlen” zostaje połączony z cytochromem P-450.
7)Powstaje wolny rodnik substratu i reaktywna forma tlenu.
8)”Aktywny atom tlenu” zostaje przeniesiony na cząsteczkę substratu.
9)Kompleks utlenionej formy cytochromu P-450 z utlenionym substratem ulega spontanicznemu rozpadowi a utleniona forma cytochromu P-450 może wejść do następnego cyklu reakcji.
Ad.2 (na podst. Stryer'a)
Zasadnicza strategia metabolizmu sprowadza się do wytworzenia ATP, potencjału redukcyjnego oraz elementów budulcowych niezbędnych do różnego rodzaju biosyntez. Kontrola skomplikowanej sieci reakcji, jaką jest metabolizm, polega na interakcjach allosterycznych, odwracalnych modyfikacjach kowalencyjnych, zmianach ilości enzymów, kompartmentacji i wzajemnych oddziaływaniach organów o różnych funkcjach metabolicznych. Najważniejszym miejscem kontroli szlaku metabolicznego jest zwykle enzym, katalizujący kluczowy decydujący etap tego szlaku, czego przykładem może być fosfofruktokinaza glikolizie lub karboksylaza acetylo-CoA podczas syntezy kwasów tłuszczowych. Przeciwstawne szlaki takie jak glukoneogeneza i glikoliza, są przeciwstawnie regulowane, dzięki czemu zablokowaniu pierwszego z nich towarzyszy duża aktywność drugiego i na odwrót. Inna para przeciwstawnych reakcji - synteza i degradacjia glikogenu- jest kontrolowana w skoordynowany sposób przez sygnały hormonalne. Sygnały te wzmocnione odpowiednią kaskadą reakcji, prowadzą do fosforylacji syntazy glikogenowej i fosforylazy. Rola kompartmentacji można zilustrować przeciwieństwem losu kwasów tłuszczowych w cytozolu i mitochondriach.
Bardzo różni się obraz metabolizmu w mózgu, mięśniach, tkance tłuszczowej i w wątrobie. Dla mózgu osób dobrze odżywionych jedynym paliwem jest glukoza, natomiast w okresie głodowania dominującym rodzajem paliwa są ciała ketonowe (acetooctan i 3-hydroksymaślan). Mięśnie wykorzystują jako paliwo glukozę, kw. tłuszczowe i ciała ketonowe, a ponadto syntetyzują glikogen jako rezerwę paliwa na własne potrzeby. Tkanka tłuszczowa jest wyspecjalizowana w syntezie, magazynowaniu i mobilizacji triacylogliceroli. Funkcja wątroby polega na wspieraniu aktywnością metaboliczną innych organów. Aby sprostać zapotrzebowaniu innych organów na glukozę, wątroba może w krótkim czasie zmobilizować zapasy energetyczne zgromadzone w formie glikogenu lub przeprowadzić glukoneogenezę. Wątroba pełni też centralną funkcję w regulacji metabolizmu lipidów. W warunkach dostatku materiałów energetycznych w organizmie wątroba syntetyzuje, estryfikuje i wysyła do tkanki tłuszczowej kwasy tłuszczowe w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości(VLDL). W okresie postu natomiast przekształca kwasy tłuszczowe w ciałą ketonowe. Aktywność metaboliczną różnych organów integrują hormony. Stan sytości sygnalizuje insulina - stymuluje ona syntezę glikogenu, triacylogliceroli i białek. Małe stężenie glukozy we krwi sygnalizuje natomiast glukagon; stymuluje on rozkład glikogenu i gluoneogenezę w wątrobie i hydrolizę triacylogliceroli w tkance tłuszczowej. Wpływ adrenaliny i noradrenaliny na metabolizm substratów energetycznych jest podobny do efektu glukagonu, lecz hormony te działają raczej na mięśnie niż na wątrobę.
Ad.3
Kwasy nukleinowe wyzwolone ze strawionych nukleoprotein przez proteolize w przewodzie pokarmowym są degradowane do mononukleotydów prze rybonukleazy, deoksyrybonukleazy i polinukleazy.
Nukleotydazy i fosfatazy hydrolizuja mononukleotydy do nukleozydów , które sa adsorbowane albo dalej degradowane do zasad purynowych i pirymidynowych przez fosforylazy jelitowe.
Zasady purynowe są utlenianie do kwasu moczowego.
Adenozyna - ulega dezaminacji do inozyny (dezaminaza adenozydowa) która w wyniku fosforolitycznego odszczepienia rybozy daje hipoksantyne (fosforylaza nukleozydowa puryn) , a potem przez utlenienie ksantynę (oksydaza ksantynowa)
Guanozyna- najpierw odszczepia się ryboza (dziala fosforylaza nukleozydowa puryn) a nastepnie guanina ulega dezaminacji do ksantyny (guanaza)
Ksantyna ulega nastepnie utlenieniu przez oksydazę ksantynowa do kwasu moczowego ** , który jest adsorbowany i wydalany z moczem(w prawidłowym organizmie człowieka wydalanie netto całkowitego kw. moczowego wynosi średnio 400-600mg/24h).
**który może być hydrolizowany pod wpływem urykazy do alantoiny lub kwasu alantoinowego (niższe naczelne i ssaki)