Clinical aspects and molecular diagnostics of skin aging
Streszczenie Wkład ten będzie dotyczyć wpływu starzenia się na funkcji skóry, ze szczególnym naciskiem na przepuszczalność skóry, gojenie się ran, naczyń, lipogenezę, produkcja potu, funkcji układu odpornościowego, a witaminy D syntezy. Dzięki przyspieszeniu wiek, funkcje skóry pogorszeniu ze względu na zmiany strukturalne i morfologiczne. Skóra jest podatna na rozwój wielu chorób, wahając się od łagodnych do złośliwych. Ponieważ liczba osób w wieku 80 i więcej lat ma wzrosnąć w ciągu najbliższych dziesięcioleci, zapobieganie chorobom staje się istotną kwestią. Badania przesiewowe i zapobieganie poprzez edukację społeczną, począwszy od najmłodszych lat w zakresie unikania słońca, stosowanie filtrów przeciwsłonecznych oraz znaczenie zrównoważonego odżywiania to pierwsze kroki do udanego zdrowego starzenia się. Chociaż podstawowe mechanizmy w patogenezie starszej skóry są wciąż słabo poznane, coraz więcej dowodów wskazuje w kierunku zaangażowania wielu ścieżek. Najnowsze dane uzyskane w badaniach profilowania ekspresji i badań progeroid zespołów pokazują, że wśród najważniejszych procesów biologicznych związanych z starzenia się skóry są zmiany w naprawie DNA i stabilności, funkcji mitochondriów, cykl komórkowy i apoptozę, macierzy pozakomórkowej, syntezę lipidów, ubikwityna wywołane proteoliza i metabolizmu komórkowego. Między innymi, głównym czynnikiem, który został zamieszany w rozpoczęciu starzenia jest fizjologiczny spadek hormonów występujących wraz z wiekiem. Jednak hormony na poziomie wiek specyficznych może regulować nie tylko wiekiem, ale także mechanizmy związane supresorowych ścieżek, które wpływają na raka. Zrozumienie molekularnych mechanizmów starzenia mogą otwierać nowe strategie radzenia sobie z różnymi chorobami towarzyszącymi wysoki wiek
wprowadzenie
W naszym rozumieniu estetyki, mamy dokładny obraz tego, co jest piękne a co nie. Obecnie wysiłki, które są wykonane dla zachowania młodego wyglądu wykazać, że młodość jest warunkiem piękna. To nie tylko zjawisko współczesnego społeczeństwa jest jednak.Spojrzenie wstecz w historii ludzkiej cywilizacji pokazuje, że zawsze była fascynacja starzenia przezwyciężenia i ochronę młodzieży wiecznego. Od starożytności do średniowiecza wieki, mity, takie jak fontanny młodości, gdzie starsi ludzie krok do magicznych wód i stopniowy proces odmładzania ma miejsce, były bardzo popularne.
Skóra odzwierciedla pierwsze oznaki naturalnego starzenia, a utrzymanie i poprawa jego jakości zyskały szczególną uwagę. Jak wzrasta długość życia i ludzie są coraz starsi, presja opinii publicznej, aby zachować młody wygląd doprowadziło do szybkiego wzrostu w procedurach odmładzania, bez względu na koszty. Zrozumienie mechanizmów Podstawowym starzenie się skóry ma ogromne znaczenie używać odpowiednich i bezpiecznych sposobów interwencji.
Tabela 1. morfologiczne i funkcjonalne zmiany w wewnętrznie wieku skóry, w tym raka.
Ścieńczenie naskórka o 10%
do 50% atrofią warstwy
spinosum zwiększonej różnorodności w
Wielkość komórek podstawnych Zmniejszenie aktywności mitotycznej, zwiększenie długości cyklu komórkowego i czas Powolny migracja wymiana lipidów Spłaszczenie
dermoepidermal skrzyżowanie
Spadek i heterogeniczność
Zmniejsz melanocyty z komórek Langerhansa
Zmniejszenie grubości skóry właściwej, zmniejszenie atrofii fibroblastów macierzy zewnątrzkomórkowej
Redukcja i rozpad kolagenu i włókien elastycznych, opadów egzogennych substancji (np. P amyloidu) zmniejszenie skórnego mikroprzepływów
Zmniejszenie przydatków skórnych i ich funkcji (np. gruczoły łojowe, gruczoły potowe i gruczoły apokrynowych)
Przerzedzenie podskórnej tkanki tłuszczowej
Redukcja zakończeń nerwowych
Zwiększona wrażliwość, kruchość
Zwiększona wrażliwość, kruchość
Zwiększona wrażliwość, kruchość
Disturbed Zmniejsz funkcja bariery w obszarze styku powierzchni, zwiększone ryzyko separacji przez siły ścinające siwienie włosów, w guttate amelanosis i lentigines zmniejszyły skórną funkcji układu immunologicznego
Zmniejszona wytrzymałość i elastyczność
Zmniejszona wytrzymałość i elastyczność
Uczulenie na deformacyjnych sił porządku powstawania zmarszczek
Redukcja skóry naczyniowej reakcji, zaburzenia termoregulacji i podaży ze składników odżywczych Zmniejszona produkcja lipidów i pot, zakłócony reepithelization głębokich ran skórnych Redukcja izolacji i produkcji energii
Disturbed czucia
Starzenie się skóry-dydaktycznych koncepcje
Podobnie jak wszystkie narządy, skóra cierpi postępujące morfologiczne i fizjologiczne zmniejszeń z time.1, 2 w skórze, to jednak pogorszenie potęguje różnych skumulowanych obelgi środowiskowych fizycznych, chemicznych i urazy mechaniczne. Szczególnie narażone części ciała, np. twarzy, szyi i rąk, cierpią najbardziej przez wpływ czynniki zewnętrzne i prześwietlenie tych regionów może doprowadzić do przedwczesnego wieku skóry. Promieniowania słonecznego w postaci promieniowania ultrafioletowego (UV) radiation3, 4 i tytoniu smoking5 są zdecydowanie najważniejsze czynniki środowiskowe. Starzenie się w obszarach nonexposed przypisuje się głównie wewnętrznych czynników, takich jak genetyka i zmian w środowisku hormonalnego i odzwierciedla procesy degradacji całego organism.2, 6,7
Morfologia i fizjologia skóry w podeszłym wieku
Skóra już dawno zostały uznane chronić organizm przed szkodliwym skutków dla środowiska (fizyczne, chemiczne, mikrobiologiczne) i ma kluczowe znaczenie dla utrzymania temperatury i elektrolitów i bilansu płynów. Ponadto skóra jest narząd sensoryczny, biofactory do syntezy, przetwarzania i metabolizm wielu białek strukturalnych, w glikany i lipidów, 8 i spełnia wymagania klasycznym endokrynologiczne organ.9, 10 Rzeczywiście, człowiek komórki skóry produkują szereg hormonów, w tym czynników wzrostu, hormonów płciowych, a także niezbędnych witamin takich jak witamina D.11, 12 z przyspieszonym skóry wieku traci swoje właściwości strukturalne i morfologiczne, a wszystkie te funkcje pogorszeniu w wyniku. W histologiczne cechy, które towarzyszą nieodłącznie, nonexposed i zewnętrznie w wieku skóra została przedstawiona w tabelach 1 i 2.
Funkcja bariery przepuszczalności
Z czasem naskórek rozwija nieprawidłowości w homeostazie bariery przepuszczalności, które pogłębia dodatkowo w photoaged skin.13 Może to wynikać z powodu globalnej redukcji lipidów w warstwie rogowej naskórka i nieprawidłowości w głębokiej syntezy cholesterolu. W konsekwencji skóra staje się bardziej podatny na urazy mechaniczne i choroby zakaźne. Rozregulowanie cytokin, zwłaszcza interleukiny (IL) -1 rodziny, przyczynia się do tego effect.14 Ponadto, wiele badań wskazuje, że brak równowagi stężenia hormonów płciowych, które naturalnie występują w okresie menopauzy, mogą spowodować zmienionej wrażliwości skóry lub bariery function.15 wpływ miejscowego stosowania hormonów płciowych na odzysku przepuszczalności bariery zostały przetestowane po taśma pozbawiając w bezwłosych samców. Chociaż testosteron lub androsterone odzyskanie opóźnienia barierę, 16 Opóźnienie można przezwyciężyć przez coapplication z ust (-estradiolu. Progesteron może jednak opóźniać odzyskiwanie bariery, jak również, ale opóźnienie w tym przypadku zwiększa się ((-estradiol.17
Gojenie się ran
Przewlekłe rany gojące Zaburzenia częściowo ze względu na współistniejące ubocznych ities są częstym problemem wśród osób starszych, że lekarze mają do konfrontacji. W Stanach Zjednoczonych Ameryki, przewlekłe rany rozwijać w prawie 1 milion osób, co year.18 Choroby związane z opóźnionym gojeniem ran są kosztować służby zdrowia więcej niż USA 25 dolarów mld euro year.19 Wśród wielu czynników, dysregulated ekspresja metaloproteinaz macierzy (MMP) i elektroni ¬ Włączy aktywność proteinazy są zaangażowane w zaburzenia gojenia się ran. Podnoszone rany płyn poziom MMP-2 i MMP-9, zmniejszyła tkankowego inhibitora MMP-1 poziomach 20,21 i produktów rozpadu fibronectin22 zostały opisane w ran przewlekłych.
Hormony odgrywają głęboką rolę w procesie ran healing.23 poziomach zmniejszeniu o estrogenów obserwuje się u kobiet po menopauzie są związane z zaburzeniami wpływ na regenerację tkanek poprzez zaburzenia transdukcji cytokin, zaburzenia równowagi białkowej i zapalenia niekontrolowany. W owariektomizowanych młodych gryzoni kobiet, miejscowe stosowanie estrogenów na skórę może znacznie przyspieszyć proces gojenia rany i towarzyszy mu aktywacja czynnika transformującego wzrostu (TGF)-p sygnalizacja pathway.24
Tabela 2 zmiany morfologiczne w zewnętrznie wieku skóry
Zmniejszona złuszczanie skóry, opóźnione gojenie się ran
• Akumulacja nieprawidłowego elastycznej tkanki w skórze
• Rzadki rozkład włókien kolagenowych, zwiększenie degradacji kolagenu
• gwiaździste fenotyp fibroblastów i zwiększonej aktywności biosyntezy
• zwiększone stężenia dysfunkcyjnych glikozaminoglikanów i
• Zwiększona liczba komórek tucznych i granulocytów
• spłaszczenie dermoepidermal kablowej, zmniejszenie włókien mocujących
Zagęszczanie • z naczyń ściany postcapillary żyłek i żył tętnicza i kapilar, zwiększenie liczby komórek zasłonę i wyraźna regresja i dezorganizacji małych naczyń krwionośnych
• Zaburzenia proliferacji i różnicowania, złuszczanie i apoptoza keratynocytów
• Pogrubienie naskórka
Estrogeny hamują ekspresję migracji makrofagów czynnik hamujący wpływając na zainicjowaną miejscowe zapalenie, 25 i selektywnie indukuje komórkową skóry ekspresję receptora estrogenowego-p w obrębie rany wskazujące na znaczenie receptora estrogenowego-P ran healing.26 leczenia systemowego 10 - tydzień-letni jajniki C57/Bl6 myszy i 10-tygodniowych C57/Bl6 myszy z nienaruszonymi jajników z selektywnej modulatorów receptora estrogenowego tamoksyfenu lub raloksyfenu po urazie może spowodować istotne statystycznie przyspieszenie gojenia, zmniejszenie obszarów ran, i przyspieszone reepithelialization.27 Oba modulatory receptorów estrogenowych hamowania ekspresji ran z cytokin prozapalnych makrofagów migracji inhib ¬ itory czynnik, IL-6 i czynnik martwicy nowotworu (TNF)-a w ranach z usuniętymi jajnikami myszy, wskazując antiinflamma-Tory działalności. U zdrowych starszych kobiet i mężczyzn, miejscowe owrzodzeń skórnych na estrogeny znacznie indukcji ekspresji fibronektyny i obniżać poziom elastazy wtórne do zmniejszenia liczby neutrofili, w wyniku szybkiego postępu gojenia się ran.
Męskie hormony płciowe, jednak szczególnie endogenny testosteron, hamują reakcję gojenia ran skóry w men.16, 28 Smad3 ma kluczowe znaczenie w pośredniczeniu sygnalizację androgenów i jest związana ze zwiększoną reakcją zapalną.
angiogeneza
Angiogeneza w okresie wzrostu woundhealing lub włosy stopniu krytycznym wraz z wiekiem.Wiek-associated zmniejszenie skórnego wielkości naczynia i wyraźny ubytek skóry gęstości naczyń i powierzchni wymiany zostały opisane w obu rodzajach starzenia się skóry. To może wyjaśniać, dlaczego w wieku skóra charakteryzuje się obniżonym skórnej reakcji naczyniowej, zmniejsza rumień wywołany promieniowaniem UV, obniżenie temperatury skóry i zaburzenia odżywcze podaż, co często prowadzi do ulcerations.29 Chociaż poziomy wzór splotów naczyniowych pozostaje bez zmian w skórze niedz chronionej , normalna architektura jest znacznie zakłócony w photoaged skóry. Ponadto szkieletowe uszkodzenie tkanek towa ¬ odwie photoaged skóry mogą dodatkowo przyczynić się do orientacji dis ¬ naczyń. Promieniowanie podczerwone jest również ważna w procesie angiogenezy skóry poprzez regulację równowagi między czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i trombospondyna-2, a to może być częściowo spowodowane wpływem ciepła w ludzkiej skórze w vivo.32
układ odpornościowy
Dzięki zaawansowanym wieku liczba prezentujących antygen komórek Langerhansa (LCS) znacząco zmniejsza się z ok. ¬ pakietu oddziel ok. 1200/mm2 w młodej skórze około 800/mm2 w podeszłym wieku individuals.33, 34 Komórki także przejść Morpho ¬ zmian logicznych składających się z mniej dendrytu formacja, mniej granulki Birbeck i zmniejszenie antygen-pułapek pojemności. W rezultacie, komórki wydają się być funkcjonalnie ograniczona, co może tłumaczyć zmniejszoną skórną funkcji układu immunologicznego w elderly.13 i 14,35 TNF-a jest ważne w nia ¬ mobiliza z LCS z ludzkiego naskórka oraz rozpoczęcie skórny układ odpornościowy odpowiedź. W starszych photoprotected skóry, TNF-indukowana LC migracja wpływa znacząco i LCS nie reaguje na TNF-a stymulacji do tego stopnia, jak zrobić LCS w młodej skórze. Narażenie na TNF-a jest związane z okołonaczyniowe polimorficznej-phonuclear infiltrować u osób młodych, w przeciwieństwie do tego, tylko 50% osób starszych wykazały dowodu takiego response.33 These związanych z wiekiem zmian w częstości występowania LC i funkcji może przyczynić się do zmianie skórną odporność obserwowane w podeszłym wieku, co sprawia, że skóra podatna na infekcje.
Lipogenezę
Komórki gruczołów łojowych, które są odpowiedzialne za produkcję sebum i nawilżenia skóry, tracą morfologiczne i funkcjonalne cechy z wiekiem. Po początkowym przerostu do zrekompensowania utraty funkcji, ich wielkość w końcu spada, a ich moc maleje wydzielnicze dalej, w wyniku spadku poziomu lipidów powierzchniowych i xerosis.36 Efekty te przyczyniają się do rozwoju wielu chorób związanych z wiekiem, takich jak świąd i przewlekłe eczema.1 aktywność gruczołów łojowych, w tym syntezę zróżnicowania i lipidów, jest dotkniętych hormonów i gruczołów łojowych są ważne w biosyntezie i metabolizmie ofhormones w skórze, przypisując itthe rolę tissue.9 hormonalnie czynnych, 10 w eksperymentach in vitro, aktywność komórek ludzkich gruczołów łojowych w trakcie leczenia z mieszaniną hormonów składającego czynniki ofgrowth i hormonów płciowych na poziomie wiek specyficznych została znacząco wpływa na manner.37 zależny od dawki Dodatkowo substytucja hormonalna, takich jak miejscowe i ogólnoustrojowe podawanie estrogenów, może znacząco odwrócić skórę xerosis.38 wyniki te wskazują na hormonozależnego funkcję komórek gruczołów łojowych i potwierdzają hipotezę, że suchość skóry skóra u starych age13 można przypisać braku hormones.39-41
Witamina D synteza
Skóra jest głównym miejscem dla UVB pośrednictwem witaminy D3 oraz 1,25-dihydroksywitamina D3 [1, 25 (OH) 2D3] syntezowego. Bądź ¬ boki jego rola w homeostazie wapnia i integralności kości, 1,25 (OH) 2D3 jest także istotne dla wielu fizjologicznych funk ¬ nych, w tym odpowiedzi immunologicznej, uwalnianie cytokin zapalnych i regulacji wzrostu i różnicowania w prawidłowych i nowotworowych tkankach takich jak piersi, płuc, a colon.11 1,25 (OH) 2D3 chroni ludzkie komórki skóry przed UV-indukowanej śmierci komórkowej i apoptozy, może hamować aktywację kinaz aktywowanych stresem białkowe SAPKs), takich jak c-Jun NH2-terminal kinase i p38, a to może stłumić IL-6 produkcji. Kilka in vitro i in vivo udokumentowano ochronny wpływ 1,25 (OH) 2D3 przed UVB wywołanej skóry damage42 i carcinogenesis.43 Dalsze ¬ bardziej, 1,25 (OH) 2D3 indukuje ekspresję genów antybakteryjnych peptydów w ludzkich skóra i jest mocno zaangażowane w zapobieganiu oportunistyczne infections.44
Wraz z wiekiem, zdolność skóry do produkcji witaminy spadki D3 i co za tym idzie, ochronne działanie tej witaminy są redukowane. Kilka czynników przyczynia się do tego stanu niedoboru, a wśród nich czynniki behawioralne, w tym ograniczonej ekspozycji na słońce i niedożywienia, które mogą być częściowo zmieniony przez modyfikacji zachowań i różnych wewnętrznych czynników, takich jak zmniejszenie wydajności syntezy.Stężenie w skórze 7-dehydrocholesterolu i witamina D3 prekursora, pokazał w przybliżeniu 50% spadek w wieku od 20 do wieku 80 lat, 45 i całkowitą ilość previtamin D3 w skórze młodych osób było co najmniej dwa razy większa niż w osób starszych. Witamina D i suplementacja wapnia jest więc ogromne znaczenie w populacji osób starszych.
Produkcja potu
W wielu badaniach udokumentowano zakłóceń na termoregulacji funkcji skóry z age.46 osób starszych charakteryzują się znaczną zmniejszonej produkcji potu, rdzenia wyższym i temperaturach skóry i spadkiem sensorycznej cieplnej sensitivity.47 zmniejszony thermoreg-ulatory zdolnośćpodeszłym wieku wydaje się odzwierciedlać zmniejszoną odpowiedź gruczołów potowych na bodźce ośrodkowego lub obwodowego lub związany z wiekiem zmian konstrukcyjnych w ekrynowe gruczołów lub otaczających komórek skóry, lub both.48 treningu fizycznego może opóźnić spadek produkcji wydzielniczej potowych i może polepszyć ogólną termoregulacji function.49
Wiek-towarzyszące choroby skóry
Jak ludzie zaliczki w wieku i funkcji skóry pogarsza, skóra staje się bardziej podatny na uszkodzenia i disease.1 Obecnie częstość występowania chorób związanych z wiekiem skóry rośnie na rozmiary epidemii, ponieważ wielkość populacji w wieku gwałtownie rośnie. Rzeczywiście, liczba osób w wieku 80 i więcej lat w Unii Europejskiej oczekuje się niemal trzykrotnie, wzrastając z 18 mln w 2004 do około 50 mln w 2051. Wpływ ten będzie bardziej widoczny od 2025 roku, ze względu na postępujące starzenie się po II wojnie światowej pokoleń dzieci boomu a oczekiwany wzrost średniej długości życia (Eurostat). W kolejnych latach, finansowanie ochrony zdrowia i zapobiegania chorobom będzie ważne kwestie do czynienia ze.
Na szkodliwe skutki kumulacji czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie UV i promieniowania jonizującego na naszej skórze widać w późniejszych latach. Należą do nich zmiany przednowotworowe szyjki rogowacenia słonecznego i lentigo maligna, złośliwe zmiany chorobowe raka podstawnokomórkowego (BCC), rakiem płaskonabłonkowym (SCC) i czerniaka, a także łagodnych zmian skórnych, takich jak łojotokowe słonecznym, suchych, zanikowe nieelastyczny i głęboko pomarszczona skóry, teleangiektazje, w lentigines i różne zmiany pigmentowe
(Tabela 3) .50,51
Tabela 3 Age towarzyszące choroby skóry
• Typowe zmiany skórne (np. suchość skóry, teleangiektazje, starczy plamica, freckling, lentigines, guttate hypomelanosis, pseudoscars gwiaździste, słoneczne zaskórników, koloid prosaki, liszaj twardzinowy i zanikowy)
• Łagodny nowotwory (np. łojotokowe słoneczne, wiśnia naczyniaki)
: • zmiany przednowotworowe nowotwory (np. rogowacenie słoneczne, Morbus Bowen, lentigo maligna)
: • Nowotwory złośliwe (np. rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, czerniak złośliwy, chłoniaki skórne, angiosarcoma Merkel rak, mięsak Kaposiego, nietypowe fibroxanthoma, rak łojowych, skórne przerzuty)
: • Choroby zakaźne (np. dermatophytosis, tkanki łącznej, półpasiec)
: • pęcherzowe dermatozy (np. pemfigoidu, pęcherzyca vulgaris)
: • Choroby autoimmunologiczne (np. kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, bielactwo, łuszczyca, erythematodes lupus)
• chronicus simplex Liszaj
• Świąd nieokreślony
: • odleżyn, niższe owrzodzenia kończyn
• Vulvodynia, glossodynia, zanikowe balanitis
BCC i SCC stanowią najpopularniejszego typu nonmelanocytic raka skóry. Wiele z występowania tych chorób jest znany jako związane z narażeniem na działanie promieniowania słonecznego UV i dalszego ryzyka nonsolar factors.52 Choć najczęstszym miejscem dla BCC jest słońce naświetlone miejsca głowy i szyi, około 20% tego nowotworu mogą pojawić się na ogół miejsc nie-niedz naświetlone. Ponad 1 milion nowych przypadków z BCC zostały wykryte w 2000 roku w USA.53 NIK również zazwyczaj prezentuje na przewlekle słońce naświetlone miejsca u osób starszych, co stanowi 250.000 nowych przypadków w 2000 roku w USA. Badania naukowe potwierdzają, związany z wiekiem spadek nukleotydów naprawy wycięcie in vivo, co wskazuje na dużym ryzykiem UV-associated skóry cancer.54
Zapobieganie starzeniu się skóry i chorób związanych
Ochrona przeciwsłoneczna (fizyczne i chemiczne filtry UV)
Niektóre choroby związane z wiekiem mogą być zwalczane przez miejscowych produktów do pielęgnacji skóry i rozsądnych zachowań dla uniknięcia stresy środowiskowe. Ochrona przeciwsłoneczna jest głównym zapobieganie ¬ tywy środka i mogą być osiągnięte w dużej mierze poprzez zastosowanie filtrów UV. Filtry UV można podzielić na fizyczne filtrów i filtrami organicznymi / chemiczne. Filtry fizyczne zawierają inorgan ¬ micropigments IC z cząstek o średnicach od 10 do 100 nm, i mogą odzwierciedlać szerokie spektrum promieni UV. Organiczne / chemiczne filtry mają zdolność do absorbowania krótkie fotony długości fal UV i przekształcić je w ciepło poprzez emisję długich fotony długości fali (promieniowanie podczerwone) .55 Większość ochrony przeciwsłonecznej zawierają mieszankę obu typów.
Odżywianie i starzenie
Ograniczenie kalorii
Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wskazują, że ograniczenie kalorii diety (DCR) może opóźnić proces starzenia się poprzez wpływ na reakcję stresową i zmiany ekspresji metabolizmu i biosyntezy genes.56 profilaktyce raka z powodu zmian w metabolizmie hormonów, hormon związanych sygnalizacji komórkowej, stan utlenienia , naprawy DNA i apoptozę została również związana z DCR.57 w skórze tkanek ofmice z kontrolą DCR wagi, paleta genów wykazało zróżnicowaną ekspresję w porównaniu z myszy otrzymujących normalną diet.58 DCR mógł wykazać głęboką hamujący wpływ na ekspresję geny istotne dla ryzyka zachorowania na raka, na przykład, neuroblastoma ras onkogenu, neuroblastoma myc związane onkogenu 1, Rab40c, myeloblastosis onkogenu-like 2, raka płuc myc związane onkogenu-1, myeloblastosis Onko-gen, RAB5B, RAP2B i RAB34.
Przeciwutleniacze
Według teorii stresu oksydacyjnego, jeden z największych i najważniejszych wkładów do starzenia się skóry pochodzi z nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu (RFT) 59 i zmniejszoną aktywność antyoksydacyjną z zaawansowanymi age.60 Witaminy i różnych ekstraktów roślinnych zostały udokumentowane posiadanie silne właściwości antyoksydacyjne i były szeroko stosowane do pielęgnacji skóry i skóry ochronnych, jako suplementów odżywczych lub do stosowania miejscowego. Wśród nich witaminy E i C należą do najsilniejszych wygaszacze tlenu singletowego i Ros innych.
Witamina E
Witamina E (tokoferol) jest wymiataczem wolnych rodników, zwłaszcza wysoko reaktywnych form tlenu singletowego. Jest to witamina rozpuszczalna w tłuszczach, że jest zaangażowana w stabilizację błon komórek, hamując utlenianie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych takich jak kwas arachidonowy z fosfolipidów błonowych. Niedobór witaminy E zostało skojarzone z zespołem obrzęku z rumieniem grudkowa lub zmiany łojotokowe, suchość i odbarwieniem w przedwczesnego infants.61 Nadal wiele kontrowersji na temat Antiaging wpływu witaminy E na skórę i jego zastosowania w dermatologii. Octan tokoferolu jest zwykle stosowany w produktach ochrony przeciwsłonecznej w stężeniu od 0,2% do 1,5%.Miejscowe stosowanie witaminy E, a w mniejszym stopniu witaminy C, może dostarczyć UV protection62 poprzez zapobieganie DNA photodamage.63
Witamina C
Witamina C (kwas askorbinowy) jest, w przeciwieństwie do witaminy E, witamina rozpuszczalna w wodzie, który indukuje syntezę kolagenu na poziomie molekularnym. Jest również zaangażowany w syntezę cholesterolu i wchłaniania żelaza i zwiększa biodostępność selenu. Najczęstsze objawy skórne towarzyszące opisane witaminy C deficien ¬ CY są przypisane do upośledzenia syntezy kolagenu. Rozszerzenie i rogowacenie mieszków włosowych, głównie w ramiona i skulił "włoskami korkociąg" są zazwyczaj opisane. Mieszki włosowe stają się krwotoczny w czasie i czasami naśladować namacalny plamica z leukocytoklastyczne vasculitis.64 przejawów jamy ustnej, takich jak martwiczych dziąseł, krwawienie i owrzodzenia aftowe, upośledzenie gojenia ran, krwiomocz i krwawienie z nosa zostały zgłoszone.Stosowanie witaminy C w produktach kosmetycznych jest problematyczne, ponieważ jego zdolność redukcji następuje bardzo szybko, a jej degradacja może occurunderthe obecności tlenu jeszcze przed miejscowego stosowania na skórę.
Karotenoidy
Karotenoidy, takie jak (J-karoten czy likopen są również bardzo skuteczne antyoksydanty i zostały udokumentowane, że posiadają właściwości photoprotective. U zdrowych ochotników, 12-tygodni doustne ((-karoten może spowodować zmniejszenie UV indukowaną erythema65 i podobne efekty zostały opisane w ochotników otrzymujących likopen bogatej diet.66 Ponadto, J-karoten supplementation67 może znacznie zmniejszyć tempo mutacji mitochondrialnego w ludzkich fibroblastów skóry po naświetlaniu promieniowaniem UV.
Botanic przeciwutleniacze
Polifenole Zielonej Herbaty ust GTPs) zyskały uwagę w ostatnich latach ze względu na ich silnym przeciwutleniaczem activities.68 w modelach zwierzęcych, UV-wywołanej obrzękiem skóry i aktywności cyklooksygenazy mogłaby być znacznie hamowana przez karmienie zwierząt GTPs.69 miejscowym zastosowaniu GTPs na skórę myszy przed promieniowanie UV zmniejszyło UV wywołane hiperplastycznego odpowiedź, obrzęk, aktywność mieloperoksydazy, a także wstrzymanie kontakt hypersensitivity.70 epigallokatechiny-3-galusan, składnik zielonej herbaty z polifenolowych, może bezpośrednio hamować ekspresję MMP-2, MMP-9, i MMP-1271 i jest silnym inhibitorem elastazy leukocytów, 72, które odgrywają zasadniczą rolę w inwazji nowotworu i tworzenia przerzutów.
Ponadto GTPs wykazano obniżenie poziomu kilku markerów stresu oksydacyjnego, 73 zapobiec UVB wywołują uszkodzenia DNA, 74 UVB wywołanych immunosupresyjne, 70 i skórę cancer.75 Podobne do GTPs, inne ekstrakty botaniczne zostały opisane na mają silne właściwości przeciwutleniające, w tym kurkuminy, 76 sylimaryny tłumaczy, 77 apigenina, 78 resveratrol79 i genistein.80
Hormonalna terapia zastępcza
Spadający poziom estrogenów wiązało się z różnych zmian skórnych, z których wiele można cofnąć lub poprawić u kobiet po menopauzie przez estrogen supplementation.81 znaczenie śro ¬ dowiska hormonu na rozwój starzenia się skóry został już wyjaśniony w in vitro studies.36 w badaniach na zwierzętach, hormonalne leczenie hormonem wzrostu (GH) oraz melatoniny wydaje się mieć korzystny wpływ przed uszkodzeniem wiek wywołanej w skórze przez molekularnych mechanizmów redukujących stres oksydacyjny i apoptosis.82
W prospektywnym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 40 nonhysterectomized i kobiet po menopauzie otrzymał ustną Leczenie sekwencyjne za pomocą kombinacji 2 mg 17 (-estradiol/10 mg dydrogesteronu na siedem 28-dniowego cycles.83 Po 7 miesiącach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), oznaki starzenia się skóry zostały odwrócone i elastyczność skóry, nawilżenie, a grubość znacznie wzrosły. W pilotażowym badaniu kontrolowanym, skutki trzech różnych schematów HTZ porównano na różnych parametrów starzenia się skóry u kobiet po menopauzie (średnia wieku 54,9 lat) w okresie 6 miesięcy chorzy zostali przydzieleni do czterech grup:. przezskórnie estradiolu sam, przezskórnie estradiolu i 0,4 mg progesteronu pochwy czopek, oral estradiolu i 0,4 mg progesteronu pochwy czopek, a grupa kontrolna bez leczenia. 84 HRT z wymienionych schematów znacznej poprawie para ¬ metry starzenia się skóry, a wyniki te wspierają obserwacją, że wczesna HTZ może przywrócić początkową cechy hormonalnie wywołane starzeniem się skóry.
W kolejnym badaniu pilotażowym, kobiety po menopauzie w średnim wieku 51,3 roku) z braku miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy stosujących doustną lub przezskórnie terapię estrogenową co najmniej 1 roku leczono miejscowo 0,01% mikronizowany 17 (S-estradiolu żel na skórę twarzy raz na dobę przez 16 weeks.85 Po 16-tygodniowym leczeniu, znaczny wzrost grubości nabłonka i skóry oraz w ilości kolagenu została udokumentowana.
Przeciwwskazania do HTZ obejmują historię piersi lub raka endometrium, najnowsze nierozpoznane krwawienia z dróg rodnych, aktywny, ciężka choroba wątroby, lub historii thromboembo-lism. Dalsze badania w celu oceny bezpieczeństwa stosowania HTZ są nadal konieczne
IMolecular aspekty starzenia się skóry
Większość badań klinicznych zmian w wyniku starzenia się skóry od com ¬ bination molekularnych i komórkowych czynników, w tym endog ¬ enous (np. mutacje genów, metabolizmu komórkowego, środowisko hormon) i egzogenne (np. środki chemiczne, toksyny, zanie ¬ czyszczeń, UV i jonizujące promieniowania) factors.86
Pomimo postępu w wyjaśnieniu genetycznych podstaw długowieczności i starzenie w wielu modelach organizmu, od drożdży i nicieni myszy na dużą skalę, systematyczne podejście do eksploracji starzenia się ludzi jest wciąż w beginning.87 tej pory zmiana w genie kodującym apolipoproteiny E (ApoE) 88,89 i forkhead skrzynki O3A genu (FOXO3A) zostały konsekwentnie wiąże się z długowieczności w różnych populations.90, 91 niedawna genów odpowiedzi na stres, zwłaszcza białek szoku cieplnego (HSP70) geny , które są obecne w regionie MHC-III na krótkim ramieniu chromosomu 6,92 i funkcjonalnego EXO1 wariantu promotora zyskały wiele uwagi i okazały się istotnie związane z ludzkiej długowieczności i survival.93
Jeśli chodzi o patogenezie starszej skóry, kilka teorii, które zostały zaproponowane, w tym teorii komórkowej starzenia,94-98 spadek pojemności komórkowej naprawy DNA i utrata telomerów,99-102 punktowe mutacje extranuclear mitochondrialnego DNA, 103 stres oksydacyjny, 104 wzrosła częstość nieprawidłowości chromosomalnych, w 105,106 i pojedynczego genu mutations.107 w ostatniej dekadzie, szybki rozwój genomika, proteomika, metabolomika, i bioinformatyki pozwoliła kompleksowej oceny starzenia się skóry na podstawowych poziomach ekspresji genów i białek, a także ich dalsi metaboliczne procedury i pomógł nam zidentyfikować ważne biomarkerów starzenia się skóry.
Molekularne mechanizmy starzenia się skóry
Mechanizmy, które wydają się być związane ze starzeniem się są complex.108, 109 Badania na modelach, takich jak drożdży Sac-charomyces cerevisiae 110 nicieni Caenorhabditis elegans, 111 fly Drosophila melanogaster,112-114 Mus musculus mysz, 115 i humans116 pokazują, że pojedynczy mutacje genowe mogą przyczynić się do wszczęcia starzenia i wywołać przedwczesne zespoły starzenia. Istnieją jednak, nie ma specjalnych genów, które mogą powodować starzenie związane odszkodowania.Objawem starzenia się jest przede wszystkim z powodu awarii głównego ¬ kabinę i naprawy mechanisms.117, 118
Badania na ludzkich keratynocytów wykazano zmieniony ekspresję cząsteczek regulujące wzrost wraz z wiekiem. Nie ma wzrost ekspresji wyjściowego różnicowania genów związanych z-jak SPR2 i IL-1 antagonisty receptora, 119 i naskórkowego czynnika wzrostu wiązania i fosforylację receptorów jest zmniejszona, a uważa się za wynik związanych z wiekiem zmian w krytycznych downstream sygnalizacyjnych element.120
W starzejących się fibroblastach, geny takie jak c-fos protoonkogenu, 121 helisa-pętla-helisa ID-1 i ID-2 genes122 i składnikami E2F transkrypcji factor91, 123 okazały się być downregulated i negatywnych regulatorów wzrostu są nadekspresji, w tym p21 i p16 inhibitorów białka cykliny zależny kinases.124 Inne zmiany obserwowane u starzejących się fibroblastach skóry obejmują zwiększoną ekspresję IL-1 i naskórkowego czynnika wzrostu-jak heregulin cytokin, który moduluje wzrost i differentia-tion.125 Ponadto, ekspresja genu elastyny jest znacznie zmniejszona po 40 roku życia do 50, jak ustalono z mRNA stacjonarnego levels.126 zwalczaniu tioredoksyna przez krótkich RNA serpentynami, wszechobecny wielofunkcyjny tiolowa białko zaangażowane w kilka odpowiedzi przeciwutleniające, wywołuje przedwczesne starzenie w młodych ludzkie fibroblasty skóry poprzez aktywację p53 / 21 p21Cip1/Waf1 i p16INK4a nowotworowych szlaków supresorowych, wskazując, że tioredoksyna 1 bierze udział w hamowaniu starzenia w normalnych komórkach oprócz swojej funkcji jako protein.121 redoks ochronnym
Ostatnie badania wskazują, że endogenne i egzogenne starzenie może udostępniać kilka podstawowych ścieżek i może mieć pewne wspólne mediatorów (rys. 1). Fotostarzenie jest uważany za superpozycją promieniowania UV ze słońca na wewnętrznej aging.3 Niektóre podobieństwa są zmiany w MAPK szlaków sygnałowych, takich jak spadki ERK zależny od aktywności MAPK oraz zwiększenie stresu aktywowany JNK i p38 kinase128, które powodują ograniczenie komórki pro ¬ liferation, różnicowanie i komórka survival129 i we wzmocnionej zatrzymania wzrostu, apoptozy, a stres responses.129, 130 W związku z aktywowanych stresem ścieżek MAPK, ekspresja c-jun i c-czerwiec N zacisk kinazy przed aktywator OFC-czerwiec, jest podwyższone w stosunku do wieku młodego skin.128 Ponieważ c-czerwiec jest składnikiem czynnika transkrypcyjnego AP-1, AP-1 jest także podwyższony, a następnie, AP-1-regulowane tkanki enzymy rozkładające-MMP-1 (śródmiąższowe kolagenazy), MMP-3 (stromelizyny 1), MMP-9 (żelatynaza B). Równolegle jest obserwowany spadek ekspresji inhibitorów tkankowych MMPs.131-133 Inną wspólną cechą jest zwiększona nierozpuszczalny degradacji kolagenu i redukcja typu I i III prokolagen synteza, które mogą wynikać z zaburzenia TGF-(S / Smad sygnalizacja pathway.134, 135
Czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF) / CCN2, w dół ¬ docelowy strumień TGF-(S / Smad szlaku, jest fizjologicznym regulatorem ekspresji kolagenu. TGF-(S / Smad / CTGF oś jest znacznie zmniejszona w skórę fibroblastów, główne komórki produkujące kolagen w wieku skóry ludzkiej in vivo i tłumienie tej osi może przyczynić się do zmniejszenia zawartości kolagenu obserwowanego w wieku ludzkiego skin.136
Genomika-fundament dla zrozumienia starzenia się skóry
W ostatniej dekadzie, genomowe narzędzia, takie jak chipy genów zostały szeroko rozwinięte. To osiągnięcie dostarczył nam głębsze spojrzenie na molekularne leżące u podstaw wydarzeń skóra aging.137 profilowanie ekspresji genów doprowadziła do identyfikacji dróg dotkniętych starzenia się, i ta informacja doprowadziła do opracowania nowych strategii w celu umożliwienia lepszego naprawę skóry i Antiaging korzyści. 138
Wzorce ekspresji genów badano w słońcu ochrony (pośladki) i słońcem skórą ust prostowników przedramienia) z 10 młodych (w wieku 19 do 20 lat) i 10 starszych kobiet (w wieku 63 do 67 lat) badanie profili ekspresji genów związanych z Chronologiczne starzenie się skóry i fotostarzenia. Chronologiczne i fotostarzenie były zarówno związane z downregulation procesu biologicznej syntezy lipidów. W szczególności, geny zaangażowane w cholesterolu i synteza kwasów tłuszczowych były downregulated, podobnie jak geny związane z naskórka zróżnicowania, w tym keratyny włókna i zrogowaciałe części koperty.Aktywację procesów biologicznych reakcji zapalnej i gojenia ran, molekularne funkcje aktywności cytokin i aktywność proteazy i komórkowej rozrywki składnikiem macierzy pozakomórkowej obserwowano również w obu typach skóry starzenia. Elastyna ekspresję genu została nasila się z wiekiem tylko w photodamaged ramię i pozostał niezmieniony w pośladek niedz chronionej. To odkrycie jest zgodne z histo-patologicznych wyników, które pokazują typowe elastotic zmian, "słoneczna elastosis" w photoaged skin.139
Fot. 1 przegląd schemat głównych przemian biochemicznych i ścieżek sygnalizacyjnych zaangażowanych w wytwarzanie wewnętrznie i zewnętrznie w wieku skóry. (A) Samoistnie i (B) zewnętrznie agedskinobtained fromthe a) stronie wewnętrznej ofthe Ramię ofan 83-latek i (B) twarz kobiety 75-letniej. W (B) próbki niedz.-odsłoniętej skóry, typowe cechy histologiczne z nagromadzenia tkanki sprężystej zdezorientowana (niebieskie strzałki) w skórze właściwej mogą być wizualizowane po barwieniu Elastica. Natomiast () niedz chronione skóra pokazuje tylko umiarkowane zmiany histologiczne. W starszej skóry, mitogenem aktywowanego białka (MAP) ścieżki sygnału kinazy transdukcji są ważne w regulacji różnych funkcji komórkowych. Dalsi efektorami kinaz MAP obejmują szereg czynników transkrypcyjnych, w tym c-Jun i c-fos, które heterodimerize tworząc białko aktywatora 1 (AP-1) skomplikowana. AP-1 jest kluczowym starzenie ofskin regulator, ponieważ indukuje ekspresję rodziny MMP ofthe i hamuje ekspresję genu typu I prokolagenu poprzez ingerencję w TGF-(S szlaku sygnałowego. Postuluje się, że kinaz MAP mogą być aktywowane przez nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu (RFT), które występuje w zaawansowanym wieku i może być nałożony przez czynniki zewnętrzne, takie jak promieniowania ultrafioletowego. nadmierna produkcja ROS prowadzi do gromadzenia się uszkodzeniem komórek, który obejmuje utleniania DNA, w wyniku mutacji, utlenianie białek, prowadzących do zmniejszenia funkcji, . i utlenianie lipidów błon prowadzi do obniżenia sprawności transportu oraz zmienionej sygnalizacji transmembranowym IL, interleukin, NF-kB, nuclear factor-kB, TGF-(S, transformującego czynnika-(wzrost S; TSP-1, trombospondyna-1; TSP-2, trombospondyna-2; VEGF, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń.
Dalsze badania prowadzone w celu zbadania zmian w ekspresji genów podczas starzenia się skóry zostały wykonane na naturalnie w wieku ludzkiego napletka uzyskanych od dzieci i mężczyzn w podeszłym wieku. Niektóre z mechanizmów proponowanych do udziału w indukcji starzenia obejmują zaburzenia metabolizmu lipidów, zmiany insuliny i sygnalizacji STAT3 i upregula-nia genów apoptotycznych częściowo ze względu na deregulacji FOXO1 i downregulation członków jun i rodziny FOS, ekspresji różnicowej białek cytoszkieletu (np. keratyna 2A, 6A, i 16A) i składników macierzy pozakomórkowej (np. PI3, S100A2, A7, A9, SPRR2B) oraz białek uczestniczących w regulacji cyklu komórkowego (np. CDK, GOS2) .140 Podobne wyniki zostały przedstawione w badaniach związanych z starzenia szkieletowych muscle.141
W poprzednim badaniu, zaproponowaliśmy, że jeden z czynników znacząco zaangażowanych w rozpoczęciu starzenia może być fizjologiczny spadek hormonów występujących wraz z wiekiem. Ludzkie SZ95 sebocytes in vitro poddane działaniu hormonów, które można znaleźć w 60-letnich kobiet produkują mniej tłuszczów niż sebocytes traktowanych z mieszaniną hormonów reprezentujący że znaleziony w surowicy 20-letni women.6 A ekspresji genów różnicy między SZ95 sebocytes pod 20 i 60 lat-stary mieszanki hormonów wykryte wyrażonych genów, które są zaangażowane w procesach biologicznych, takich jak naprawy DNA i stabilności, funkcji mitochondriów, stres oksydacyjny, cykl komórkowy i apoptozę, ubikwityny wywołanej proteolizy i transkrypcji regulation.139, 140 porównania tych wyników z danymi uzyskanymi z wieku kidney142 zidentyfikowanych genów kluczowych, które mogą mieć duże znaczenie dla globalnego starzenia się. Najbardziej znacząco zmienione ścieżki sygnalizacyjnej, że TGF-(. Zakłócony funkcja tej kaskady został również związane z nowotworowych, takich jak trzustki, prostaty, jelita grubego, piersi i macicy.
Geny wyrażone w szlaków sygnałowych operacyjnych w wieku towarzyszących chorób, takich jak choroba Huntingtona, w dentatoru-Bral-pallidoluysian atrofią i zanikowego bocznego sclero ¬ sis, zostały również zidentyfikowane. Dane te pokazują, że hormony współdziałają w złożonym modzie, a sebocytes może mieć wpływ w dużej mierze ze zmian w ich poziomu krążącej krwi z age.6
Ocena mRNA w fibroblastów wyizolowanych z młodych, w średnim wieku i starszych pacjentów z progeria zasiał że patologie chromosomowe mogą prowadzić do misregulation kluczowych strukturalnych, sygnalizacji i metaboliczne genów związanych z phenotype.106 starzenia Ponadto dowody przedstawione w ludzi, że izolowany niedobór GH, stwardnienie niedobór hormonu przysadki mózgowej, w tym GH, jak i pierwotnym insulinopodobny czynnik wzrostu-I niedoboru (odporność GH, zespół Laron), obecne objawy wczesnego starzenia się skóry, takie jak suchość skóry, cienkie i pomarszczone , otyłość, hiperglikemia, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, osteopenia, obniżony dostępu żylnego, wzrost stężenia cholesterolu, skłonności do chorób układu krążenia oraz kolejnych przedwczesnych death.145-148 tych badań ilustrują znaczenie środowiska hormonalnego dla pogorszenia ludzkiego organizmu i proces starzenia.
wnioski
Skóra śledzi ścieżkę starzenia, natomiast oprócz czynników wewnętrznych, kilka z nich środowiskowe przyczyniają się do tego procesu i czasem przyspieszyć początek starzenia się skóry. Funkcje skóry pogarsza, a to powoduje rozwój palety chorób, które czasami zagrozić jakości życia lub nawet samego życia. Świadomość patofizjologii chorób związanych ze starzeniem się skóry, jak i profilaktycznych pomiarów, aby uniknąć uszkodzenia skóry jest pierwszym krokiem do sukcesu, starzenie się zdrowe. Genomowe technologie, takie jak chipy genów zidentyfikowali podpisów ekspresji genów związanych z procesem starzenia się skóry i stały fundament, pomagając rozwijać nowe produkty naprawcze skóry. Proteomika i metabolomika może zakończyć poszerzania wiedzy w tej dziedzinie. Badania zrozumieć zjawisko naturalne, takie jak starzenie nie powinno być traktowane jako przywilej nowoczesnym społeczeństwie zachodnim, ale także jako najlepszy profilaktyce chorób związanych wiekowych, w tym raka.
10