Contents lists available at ScienceDirect

Experimental Gerontology

journal homepage: www.elsevier.com/locate/expgero

Review

Skin and brain age together: The role of hormones in the ageing process

Evgenia Makrantonaki^a,b, Peter Schönknecht^c, Amir M. Hossini^a, Elmar Kaiser ^d, Myrto-Maria Katsouli^a,b, James Adjaye^e, Johannes Schröder^d, Christos C. Zouboulis^a,b*

^a Departments of Dermatology, Venereology, Allergology and Immunology, Dessau Medical Center, Auenweg 38, 06847 Dessau, Germany

^b Laboratory for Biogerontology, Dermato-Pharmacology and Dermato-Endocrinology, Institute of Clinical Pharmacology and Toxicology, Charité Universitaetsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Garystrasse 5, 14195 Berlin, Germany

^c Department of Psychiatry and Psychotherapy, University Hospital Leipzig, Semmelweisstrasse 10, 04103 Leipzig, Germany

^d Section of Geriatric Psychiatry, Department of Psychiatry, Ruprecht Karls University of Heidelberg, Vossstrasse 4, 69115 Heidelberg, Germany

^e Max Planck Institute for Molecular Genetics, Molecular Embryology and Aging Group, Ihnestrasse 63-73, 14195 Berlin, Germany

ARTICLE INFO

ABSTRACT

Article history:

Received 20 March 2010

Received in revised form 10 August 2010

Accepted 10 August 2010

Available online 16 August 2010

Keywords:

Ageing

Sex steroids Growth factors Skin

Central nervous system Alzheimer's disease

The importance of the endocrine environment in the initiation of the ageing process has been elucidated in several in vivo and in vitro studies. Changes in endocrine pathways accompany healthy ageing, these include the growth hormone/insulin-like growth factor-I axis (somatopause) and that of sexual hormones, namely estradiol (menopause), testosterone (andropause), and dehydroepiandrosterone and its sulphate (adrenopause).

Znaczenie środowiska hormonalnego w inicjacji procesu starzenia został wyjaśniony w
kilka in vivo i in vitro. Zmiany w szlakach endokrynologicznych towarzyszyć zdrowego starzenia się, obejmują one
hormon wzrostu / insulinopodobnego czynnika wzrostu-I osi (somatopause) i hormonów płciowych, czyli estradiolu
(menopauza), testosteronu (andropauza) i dehydroepiandrosteronu i jego siarczanu (adrenopause).

The clinical significance of these changes is variable and results in morphological and functional alterations of all organ systems including the skin and the central nervous system. Moreover, the pathogenesis of age-associated diseases such as epithelial skin cancer and neurodegenerative diseases has been partly attributed to the lack of hormones.

Znaczenie kliniczne tych zmian jest zmienna i skutkuje morfologicznych i czynnościowych zmian wszystkich narządów, w tym skóry i centralnego układu nerwowego. Ponadto w patogenezie chorób związanych z wiekiem, takich jak nabłonkowego raka skóry i chorób neurodegeneracyjnych została częściowo przypisać braku hormonów.

Several studies have been conducted in an attempt to reverse the ageing process and clinical signs by substitution of the serum hormone levels in older individuals, however the benefits of hormone replacement therapy, if any, are still controversial. On the other hand, recent data suggest that skin is a window to the human organism and represents an adequate model for ageing research, also implying the use of skin samples for evaluating the ageing status of the central nervous system.

Liczne badania zostały przeprowadzone w próbie odwrócenia procesu starzenia i objawów klinicznych przez podstawienie w surowicy poziomu hormonów u osób starszych, jednak korzyści z hormonalnej terapii zastępczej, jeżeli istnieją, są nadal kontrowersyjne. Z drugiej strony, ostatnie dane sugerują, że skóra jest oknem do ludzkiego organizmu i stanowi odpowiedni model do badań nad starzeniem się, a także sugeruje korzystanie z próbki skóry do oceny starzenia się stan centralnego układu nerwowego.

© 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.

1. Introduction

Despite the progress in elucidating the genetic basis of longevity and ageing in many model organisms ranging from yeast and nematodes to mice, a large-scale, systematic approach for the exploration of ageing in humans is still at its infancy. So far, a variation in the gene apolipoprotein E (APOE)(Blanche et al., 2001; Christensen et al., 2006) Pomimo postępu w wyjaśnieniu genetycznych podstaw długowieczności i starzenia się w wielu organizmów modelowych, od drożdży i nicieni myszy na dużą skalę, systematyczne podejście do eksploracji starzenia się ludzi jest wciąż w powijakach. Jak dotąd, zmienność genu apolipoproteiny and forkhead box O3A gene (FOXO3A) have been found to be consistently associated with longevity in various populations (Flachsbart et al., 2009; Willcox et al., 2008). i forkhead pudełko O3A gen (FOXO3A) okazały się być konsekwentnie związane z długowieczności w różnych populacjach

Recently, stress response genes, particularly the heat shock protein HSP70 genes which are present within the MHC-III region on the short arm of chromosome 6 (Singh et al., 2007) and a functional EXO1 promoter variant have gained a lot of attention and have been shown to be significantly associated with human longevity and survival (Nebel

et al., 2009).

Ostatnio genów odpowiedzi na stres, szczególnie ciepła amortyzatory białka Hsp70 geny, które są obecne w regionie MHC-III na krótkim ramieniu chromosomu 6 i funkcjonalną EXO1 wariantu promotora zyskały wiele uwagi i okazały się być istotnie związane z ludzkiej długowieczności i przetrwania

With healthy ageing there are changes in endocrine pathways, including the growth hormone (GH)/insulin-like growth factor-I (IGF-

I) axis (somatopause) and that of sexual hormones, namely estradiol (menopause), testosterone (andropause), and dehydroepiandroster­one (DHEA) and its sulphate (DHEA-S) (adrenopause). Z zdrowego starzenia są zmiany w szlakach endokrynologicznych, w tym hormonu wzrostu (GH) / insulinopodobny czynnik wzrostu-I (IGF-
I) osi (somatopause) i że z hormonów płciowych, czyli estradiolu (menopauza), testosteronu (andropauza) oraz dehydroepiandroster ¬ jedno (DHEA) i jego siarczanu (DHEA-S) (adrenopause). GH is produced by somatotroph cells in the anterior pituitary. GH secretion is pulsatile, principally under the stimulatory influence of the hypothalamus via GH-releasing hormone, and is inhibited by somatostatin also produced in hypothalamus podwzgórze. GH secretion is relatively stable during childhood, increases during adolescence and decreases gradually during adulthood. GH jest produkowany przez somatotropowych komórek przedniego płata przysadki. Wydzielanie GH jest pulsacyjne, głównie pod wpływem stymulującego podwzgórze poprzez hormon uwalniający GH i jest hamowany przez somatostatyny również produkowanego w podwzgórzu podwzgórze. Wydzielanie GH jest stosunkowo stabilna w okresie dzieciństwa, zwiększa w okresie dojrzewania i zmniejsza się stopniowo w okresie dorosłości.

This age-related decline in GH secretion involves a number of changes in the GH axis, including decreased serum levels of IGF-I and decreased secretion of GH-releasing hormone from the hypothalamus. Ten związany z wiekiem spadek wydzielania GH obejmuje szereg zmian w GH osi, w tym spadły stężenia IGF-I oraz zmniejszenie wydzielania GH hormon uwalniający od podwzgórza.

The cause of the normal age-related decrease in GH secretion is not well understood, but is thought to result in part from increased secretion ofsomatostatin, the GH-inhibiting hormone, or from an age-related decrease in the number and size ofsomatotrophs. Moreover, the GH response to GH-releasing hormone is attenuated with advancing age (Corpas et al.,

1993). Przyczyną normalnego związanego z wiekiem spadku wydzielania GH nie jest dobrze poznany, ale to wynika po części z większej ofsomatostatin wydzielania, GH-hamując hormonów, czy z wiekiem spadku liczby i ofsomatotrophs wielkości. Ponadto GH reakcja na hormon uwalniający GH jest osłabione z wiekiem

IGF-I is produced primarily by hepatocytes, but also by many other cells including chondrocytes, osteoblasts, epithelial breast cells, granulosa cells, melanocytes and dermal fibroblasts (Adashi et al., 1985; D'Ercole et al., 1984; Han et al., 1987; Tavakkol et al., 1992), where it may act in an autocrine or paracrine manner. IGF-I jest produkowany głównie przez hepatocytów, ale także przez wiele innych komórek, w tym chondrocytów i osteoblastów, komórek nabłonkowych piersi, komórek ziarnistych, melanocyty i fibroblasty skóry, gdzie może działać w sposób autokrynny lub parakrynnej.

Serum levels of

1GF-1 have been reported to increase from birth to puberty, followed by a slow decline through adulthood. This reduction is correlated with the progressive decline of GH with advancing age (Bennett et al., 1984).

Stężenie1GF-1 zostały zgłoszone do zwiększenia od narodzin do okresu dojrzewania, a następnie powolny spadek, poprzez dorosłość. Redukcja ta jest skorelowana z postępującego spadku GH wraz z wiekiem

Steroidogenic organs include the adrenal cortex, the gonads and the placenta. All these tissues use cholesterol as the precursor for the formation of characteristic steroid hormones. Cholesterol synthesis and steroid hormone synthesis from cholesterol has been confirmed that also occur in the epidermis and the sebaceous glands (Menon et al., 1985; Smythe et al., 1998). Steroidogenowe narządy zawierać kory nadnerczy, gonad i łożysko. Wszystkie te tkanki używać cholesterolu jako prekursora do powstawania charakterystycznych hormonów steroidowych. Synteza cholesterolu i syntezę hormonów steroidowych z cholesterolu zostało potwierdzone, że występują również w naskórku i gruczołów łojowych Sex steroid secretion is under the stimulatory influence of luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH), both derived from the pituitary and regulated by a decapeptide, the gonadotropin-releasing hormone (GnRH), synthesised in the hypothalamus. Sex steryd wydzielina jest pod wpływem stymulującego hormonu luteinizującego (LH) i folitropiny (FSH), zarówno pochodzące z przysadki mózgowej i regulowany przez dekapeptydu i hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH), syntetyzowane w podwzgórzu.

DHEA and DHEA-S are the most abundant steroids in the human plasma having serum concentrations in the order of10^-8 and 10^-6 M, respectively. In adult men and women, serum DHEA-S levels are 100 to 500 times higher than that of testosterone and are 1000 to 10,000 times higher than that of estradiol (Labrie et al., 1998). DHEA i DHEA-S są najbardziej obfite sterydy w ludzkim osoczu o stężenia w kolejności of10-8 i 10-6 M, odpowiednio. W dorosłych mężczyzn i kobiet, w surowicy stężenia DHEA-S są od 100 do 500 razy wyższe niż testosteronu i są 1000 do 10.000 razy większa niż estradiolu The DHEA/ DHEA-S concentrations in serum reach a peak between the ages of 25 and 30 years and thereafter decline steadily, so that by the age of 60, serum concentrations are only 5-10% of corresponding values in young adults (Orentreich et al., 1984). This decline in women appears to be primarily a function of age and seems to be unrelated to menopause status (Burger et al., 2000). W DHEA / DHEA-S stężenia w surowicy osiąga swój szczyt w wieku od 25 do 30 lat, a następnie systematycznie zmniejszać, tak że w wieku 60 lat, stężenia są tylko 5-10% odpowiednich wartości w młodych dorosłych (Orentreich et al., 1984). Ten spadek kobiet wydaje się być przede wszystkim funkcją wieku i wydaje się być związane ze statusem menopauzy

In males, over 95% of the testosterone is secreted by the testicular Leydig cells; the remainder is derived from the adrenals. In addition to testosterone, the testes secrete small amounts of the potent androgen 5a-dihydrotestosterone (5a-DHT). U mężczyzn, ponad 95% testosteronu jest wydzielane przez jądra komórek Leydiga, reszta pochodzi z nadnercza. Oprócz testosteron, jądra wydzielają małe ilości silny androgen 5a-dihydrotestosteron (5a-DHT). In females, small amounts of testosterone are also produced by the ovaries and are released into the circulation as precursors of estrogen synthesis as well as to act on peripheral tissues. The secretion of testosterone displays a diurnal rhythm (Faiman and Winter, 1971). U kobiet niewielkie ilości testosteronu są również wytwarzane przez jajniki i są uwalniane do krwiobiegu jako prekursory syntezy estrogenów, jak i do działania w tkankach obwodowych.Wydzielanie testosteronu wyświetla rytm dobowy Serum testosterone levels in men decrease with age (Gray et al., 1991; Harman et al., 2001). It has been shown that 20% of healthy men in their sixties and 30% of men in their seventies have lower testosterone levels than 97.5% of healthy 20- to 45-year old men (Harman et al., 2001). Stężenie testosteronu u mężczyzn maleje z wiekiem Wykazano, że 20% zdrowych mężczyzn w latach sześćdziesiątych i 30% mężczyzn po siedemdziesiątce mają niższy poziom testosteronu niż 97,5% zdrowych 20 - do 45-letnich mężczyzn. Feldman et al. found that total testosterone levels decreased by 0.8% per year while bioavailable testosterone fell by 2% per year and sex hormone binding globulin levels increased by 1.6% per year (Feldman et al., 2002). These changes are due in part to a reduction in the number of Leydig cells in the testes that produce testosterone. Feldman et al. uznał, że całkowity poziom testosteronu spadł o 0,8% rocznie, podczas gdy biodostępny testosteronu spadł o 2% rocznie i wiążących hormony płciowe poziom globuliny wzrosły o 1,6% rocznie. Zmiany te są po części z powodu zmniejszenia liczby komórek Leydiga w jądrach, które produkują testosteron.

The ovary is normally the major source of estrogens, although the conversion of androgen precursors to estrogens in other tissues such as skin is clinically important after the menopause. In males, small quantities of estrogens such as estradiol, estrone and progesterone are produced by the Leydig cells of the testes. Jajnik jest zazwyczaj głównym źródłem estrogenów, jednak konwersja androgenów do estrogenów prekursorów w innych tkankach, takich jak skóra jest istotny klinicznie po menopauzie. U mężczyzn, małe ilości estrogenów, takie jak estradiol, estron i progesteron wytwarzane są przez komórki Leydiga w jądrach. However, estradiol is not only derived by direct secretion from the testes but also by conversion in peripheral tissues of estrogen precursors secreted both by the testes and the adrenals. Thus, about 80% of the circulating concentra­tions of estradiol is derived from peripheral conversion. Jednak estradiolu nie tylko uzyskiwane przez bezpośredniego wydzielania z jąder, ale także konwersję w tkankach obwodowych prekursorów estrogenów wydzielanych zarówno przez jądra i nadnercza. Tak więc ok. 80% krążących stężeniach nych ¬ estradiolu jest pochodną obwodowej konwersji. In women, estrogen levels decline rapidly at menopause as a result of the loss of ovarian follicles (Smyth et al., 1994), whereas in men the levels of estrogens remain unchanged. U kobiet poziom estrogenów szybko maleje w okresie menopauzy w wyniku utraty pęcherzyków jajnikowych, podczas gdy u mężczyzn poziom estrogenów pozostają niezmienione.

The effects of the observed hormone decline are gradually reflected on our skin, however internal organs such as the central nervous system (CNS) are also affected by the changing endocrine conditions (Bishop and Simpkins, 1995; Fernandez-Tresguerres Hernandez, 2004; Hollis et al., 2009; Lustig, 1994). Skutki obserwowanego spadku hormonów stopniowo odzwierciedlenie na naszej skórze, jednak narządy wewnętrzne takie jak ośrodkowy układ nerwowy (CNS) mają także wpływ zmieniających się warunków dokrewnych. Dementia — a hallmark of the ageing CNS has been partially attributed in several studies to the lack of circulating hormones. It is estimated that worldwide 24 million people suffer from dementia. By 2040, this number is projected to increase to 81 million people (Ferri et al., 2005). Demencja - cechą starzenia się OUN została częściowo nadana w kilku badaniach na brak krążących hormonów. Szacuje się, że na całym świecie 24 milionów ludzi cierpi na demencję. W 2040 roku, liczba ta wzrośnie do 81 milionów ludzi . The most frequent cause of dementia is Alzheimer's disease (AD) (more than 60%) (Qiu et al., 2007). Associated with these numbers is not only human suffering but also enormous costs which go towards the maintenance of a certain level of life quality and the treatment of comorbidities. Najczęstszą przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera (AD) (ponad 60%) (Qiu et al., 2007). Związany z tych liczb jest nie tylko ludzkie cierpienie, ale także ogromne koszty, które idą w kierunku utrzymania określonego poziomu jakości życia i leczenia chorób towarzyszących.

This review article attempts to delineate some aspects of the interaction between the regulation of endocrine function and the ageing process and explores the age-related changes in hormone metabolism and production, with their clinical consequences on the physiology oftwo tissues with common embryology, the skin and the CNS. Ten artykuł przegląd próbuje nakreślić pewne aspekty interakcji pomiędzy regulacji funkcji wydzielania wewnętrznego i procesu starzenia się i analizuje związane z wiekiem zmiany w metabolizmie hormonów i produkcji wraz z ich następstwami klinicznymi nad fizjologią tkanki oftwo ze wspólnym embriologii, skóry i OUN.The pathogenesis of age-associated disorders such as skin and neurodegenerative diseases, particularly with a focus on AD, and their connection with hormones will be discussed. In addition, evidence will be provided that skin may be used as a valuable in vitro model for studies on AD and for development of potential therapies.

Patogeneza zaburzeń związanych z wiekiem, takich jak skóry i chorób neurodegeneracyjnych, szczególnie z naciskiem na AD oraz ich związek z hormonami zostaną omówione. Ponadto, dowody będą pod warunkiem, że skóra może być stosowany jako cenny modelu in vitro do badań nad AD i rozwoju potencjalnych terapii.

2. Skin ageing

Regarding the pathogenesis of aged skin, several theories have been proposed including the theory of cellular senescence (Dimri et al., 1995; Gilchrest, 1983; Hayflick, 1965; Schneider and Mitsui, 1976; Tresini et al., 2007), decrease in cellular DNA repair capacity and loss of telomeres (Allsoppetal., 1992; Bodnaretal., 1998; Kosmadaki and Gilchrest, 2004; Smith and Pereira-Smith, 1996), point mutations of extranuclear mtDNA (Michikawa et al., 1999), oxidative stress (Miquel, 1998), increased frequency of chromosomal abnormalities (Benn, 1976; Ly et al., 2000), single gene mutations (Makrantonaki and Zouboulis, 2007a) and hormones (Makrantonaki et al., 2008; Makrantonaki and

Zouboulis, 2009; Zouboulis et al., 2007; Zouboulis Ch, 2003). Jeśli chodzi o patogenezie starszej skóry, kilka teorii, które zostały zaproponowane w tym teorii komórkowej starzenia, zmniejszenie pojemności komórkowej naprawy DNA i utrata telomerów, mutacje punktowe extranuclear mtDNA, stres oksydacyjny, częstsze nieprawidłowości chromosomalnych, pojedyncze mutacje genów i hormonów

In contrast to extrinsic skin ageing, which is an organ specific event influenced by environmental factors [e.g. ultraviolet (UV)/infrared radiation] mostly affecting sun-exposed areas of the body, such as face, neck, arms and hands, intrinsic skin ageing is influenced by the individual genetic predisposition and affects both exposed and non-exposed areas of the body (e.g. inner side of the upper arm). W przeciwieństwie do zewnątrzpochodną starzenia się skóry, która jest organem konkretne zdarzenie pod wpływem czynników środowiskowych [np. ultrafioletowe (UV) / promieniowanie podczerwone] głównie wpływ słońca odsłoniętych częściach ciała, np. twarzy, szyi, ramion i rąk, wewnętrzne starzenie się skóry pod wpływem indywidualnych predyspozycji genetycznych i dotyczy obu naświetlonych i nie naświetlonych obszarów ciała (np. wewnętrzna strona ramienia).Intrinsically aged skin is characterised by smoothness, dryness, pale color and fine wrinkling (Gilchrest, 1982), whereas extrinsically aged skin shows specific histological changes and is clinically characterised by deep wrinkles and multiple pigmentary changes (reviewed in Makrantonaki and Zouboulis, 2007c). Samoistnie w wieku skóra charakteryzuje gładkość, suchość, koloru jasnego i dokładnego marszczenie ust Gilchrest, 1982), natomiast zewnętrznie w wieku skóra wykazuje określone zmiany histologiczne i klinicznie charakteryzuje się głębokimi zmarszczkami i wielu zmian pigmentowych

During the last decade, the rapid development of genomics, proteomics, metabolomics and bioinformatics has enabled a compre­hensive assessment of skin ageing at the fundamental levels of gene and protein expression as well as their downstream metabolic processes has helped us to identify important biomarkers of skin ageing. W ciągu ostatniej dekady, szybki rozwój genomika, proteomika, metabolomika i bioinformatyki pozwoliła kom ¬ stronną oceny starzenia się skóry na podstawowych poziomach ekspresji genów i białek, a także ich dalszych procesów metabolicznych pomógł nam zidentyfikować ważne biomarkerów starzenie się skóry.

Gene expression patterns compatible with mitotic dysregula-tion and alterations in intracellular transport and metabolism were identified in fibroblasts of ageing humans and afflicted with progeria (Ly et al., 2000). Lener et al. investigated the gene expression profiles of young and aged human foreskin via cDNA microarrays. Wzorce ekspresji genów kompatybilne z mitotycznego dysregula-nia i zmiany w wewnątrzkomórkowym transporcie i metabolizmie zostały zidentyfikowane w fibroblastach związane ze starzeniem się ludzi i cierpiących z progeria ust Ly et al., 2000). Lener et al. Zbadano profile ekspresji genów młodych i starszych ludzi napletka za pomocą mikromacierzy cDNA. The mechanisms proposed to be involved in the induction of skin ageing comprise disturbed lipid metabolism, altered insulin and STAT3 signalling, upregulation of apoptotic genes partially due to the dysregulation of FOXO1, downregulation of members of the jun and fos family, differential expression of cytoskeletal proteins (e.g., keratin 2A, 6A, and 16A), Mechanizmy zaproponowane brać udział w indukcji starzenia się skóry obejmują zaburzenia metabolizmu lipidów, zmiany insuliny i STAT3 sygnalizacji, aktywację genów apoptotycznych częściowo ze względu na rozregulowaniem FOXO1 i downregulation członków jun i rodziny fos, ekspresję białek cytoszkieletu różnicy (np. keratyna 2A, 6A i 16A), extracellular matrix components (e.g., P13, S100A2, A7, A9, and SPRR2B), and proteins involved in cell cycle control (e.g., CDKs and GOS2) (Lener et al., 2006). Gene expression profiling was also examined in sun-protected (buttocks) and sun-exposed skin (extensor forearm) from 10 young (age 19 to 20 years) and 10 aged women (age 63 to 67 years) in order to examine gene expression profiles associated with chronological skin ageing and photoageing. składników macierzy pozakomórkowej (np. P13, S100A2, A7, A9, a SPRR2B) oraz białek uczestniczących w regulacji cyklu komórkowego (np. CDK i GOS2) (Lener et al., 2006). Profilowanie ekspresji genów zbadano również w słońcu ochrony (pośladki) i słońcem skórą ust prostowników przedramienia) z 10 młodych (w wieku 19 do 20 lat) i 10 starszych kobiet (w wieku 63 do 67 lat) w celu zbadania profilu ekspresji genów związane z chronologiczne starzenie się skóry i fotostarzeniu. Both chronologic ageing and photoageing were associated with downregulation of the biological process of lipid synthesis. 1n particular, genes that were downregulated involved in the cholesterol and fatty acid synthesis. A global reduction in skin surface lipids and a profound abnormality in cholesterol synthesis have been already described in aged skin and correspond to the above results Zarówno Chronologiczne starzenie i fotostarzeniu były związane z downregulation biologicznego procesu syntezy lipidów. 1N szczególne, geny, które zostały downregulated udział w syntezie cholesterolu i kwasów tłuszczowych z kwasem.Globalnej redukcji lipidów powierzchniowych skóry i głębokie zaburzenia w syntezie cholesterolu zostały już opisane w wieku skóry i odpowiadają powyższych wyników

(Elias and Ghadially, 2002). 1n addition, genes associated with epidermal differentiation, including keratin filaments and cornified envelop components were downregulated. An upregulation of the biological processes of inflammatory response and wound healing, the molec­ular functions of cytokine activity and protease activity and the cellular component theme of extracellular matrix was also observed in both skin ageing types. Ponadto, geny związane z naskórka zróżnicowania, w tym keratyny włókna i zrogowaciałe części otaczają były downregulated.Aktywację procesów biologicznych w odpowiedzi zapalnej i gojenia rany, Molec ¬ ular funkcji aktywności cytokin i aktywność proteazy i komórkowej tematu składników macierzy pozakomórkowej obserwowano również w obu typach skóry starzenia. The elastin gene expression was upregulated with ageing only in the photodamaged arm and remained unchanged in the sun-protected buttock. This finding corresponds to the histopathological findings which show typical elastotic changes the so called 'solar elastosis' in photoaged skin Ekspresja genu elastyny ​​został nasila się z wiekiem tylko w photodamaged ramię i pozostał niezmieniony w pośladek niedz chronionej. Wynik ten odpowiada histopatologicznych, które wykazują typowe elastotic zmienia tzw "słonecznej elastosis 'w photoaged skóry

(Robinson et al., 2009).

Advanced age is associated with a hyper-inflammatory state, referred to as inflamm-ageing (Franceschi et al., 2000). The immune system of aged animals and humans undergoes alterations that may account for an increased susceptibility to certain infections, autoim­mune diseases, and malignancies (Linton and Dorshkind, 2004; Plackett et al., 2004; Plowden et al., 2004). Zaawansowany wiek wiąże się ze stanu hiper-zapalnej, dalej inflamm-aging. Układ odpornościowy starszych ludzi i zwierząt przechodzi zmiany, które mogą stanowić dla zwiększonej podatności na niektórych infekcji, autoim ¬ gmina chorób i nowotworów. The number or function of T cells and B cells deteriorate (Effros, 2001; Gardner and Murasko, 2002; Grubeck-Loebenstein and Wick, 2002) while the effects of age on innate immune cells, such as macrophages have been widely investigated (Plackett et al., 2004). 1n human skin, cytokine dysregulation, particularly of the interleukin (1L)-1 family has been described to contribute to ageing (Ye et al., 2002) and disturbed skin barrier function. Numer lub funkcji limfocytów T i B pogorszeniu natomiast skutki życia na wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak makrofagi były szeroko badane 1n ludzka skóra, rozregulowanie cytokin, zwłaszcza interleukiny (1L) -1 rodzina została opisana przyczynić się do starzenia oraz zaburzeń funkcji bariery skórnej. The microinflammatory model of skin ageing postulates that every stimulus able to induce the synthesis of intercellular adhesion molecule-1 (1CAM-1) in the endothelium is a factor of skin ageing. 1CAM-1 favours the diapedesis and the recruitment in the dermis of circulating immune cells, which in turn release reactive oxygen species and proteolytic enzymes which digest structural fibers and provoke damages to resident cells (Giacomoniand Rein, 2004; Goyarts et al., 2007). Microinflammatory model starzenia się skóry zakłada, że ​​każdy bodziec może wywołać syntezę molekuł adhezji międzykomórkowej-1 (1CAM-1) w śródbłonku jest czynnikiem starzenia się skóry. 1CAM-1 sprzyja diapedesis i rekrutacji w skórze właściwej krążących komórek odpornościowych, które z kolei wydania gatunków reaktywnych form tlenu i enzymów proteolitycznych, które digest włókna strukturalne i sprowokować uszkodzenia rezydentami komórek

2.1. Effects of hormones on skin ageing

Ageing is associated with physiological changes of the endocrine glands as a result of programmed cell death, autoimmune-mediated destruction of the gland or neoplastic transformation of glandular tissue. Consequently, hormone secretion is reduced and secondary physiological changes in circadian and seasonal rhythms or in the frequency or the height of hormone pulses are observed (Mooradian, 1993b). Starzenie się jest związane z fizjologicznych zmian gruczołów wydzielania wewnętrznego w wyniku programowanej śmierci komórek, autoimmunologiczne pośredniczy zniszczenia gruczołu lub transformacji nowotworowej tkanki gruczołowej. W konsekwencji zmniejsza się wydzielanie hormonów i wtórne zmiany fizjologiczne w rytmach dobowych i sezonowych lub częstotliwości i wysokości impulsów hormonów obserwuje. In a recent study, the age-related decline of progenitor cell activity of mice could be reversed by exposure to young serum and the cells could retain much of their intrinsic proliferative potential even when they become old, underlining the great importance of the systemic environment (Conboy et al., 2005). Hence, the importance of the endocrine system and the circulating hormones has currently begun to gain more attention. W niedawnym badaniu, związanych z wiekiem spadek aktywności komórek macierzystych myszy może zostać odwrócony przez działanie młodego surowicy i komórki może zachować wiele ze swojego potencjału wewnętrznej proliferacyjnej nawet wtedy, gdy stają się stare, podkreślając wielkie znaczenie systemowej środowiska Stąd znaczenie układu hormonalnego i hormonów krążących jest obecnie zaczęła zyskać więcej uwagi.

2.1.1. Sex steroids

Among the multiple functions of the skin, synthesis of sex steroids has been elucidated in several studies in vitro. The production of sex steroids depends upon the expression of the androgen- and estrogen-synthesising enzymes in each cell type, with sebaceous glands and sweat glands being the major contributors. Skin has the ability to use cholesterol for the formation of epidermal barrier and, in extreme hormone insufficiency, also sebum. Wśród wielu funkcji skóry, synteza hormonów płciowych zostało wyjaśnione w kilku badaniach in vitro.Produkcja hormonów płciowych zależy od ekspresji androgenów i estrogenów syntetycznych enzymów w każdego rodzaju komórek, z gruczołów gruczołów łojowych i potowych jest głównym Dostawcy. Skóra ma możliwość korzystania z cholesterolu do tworzenia bariery naskórkowej, aw skrajnych niewydolności hormonalnej, także sebum. One of the key enzymes, cyto-chrome P450c17, which is necessary for synthesis of dehydroepian-drosterone and androstenedione, has been documented to be expressed in human sebocytes. These androgenic pro-hormones can be further converted by sebocytes and sweat glands, and probably also by dermal papilla hair cells, into more potent androgens, such as testosterone and 5a-DHT (Makrantonaki and Zouboulis, 2009; Zouboulis et al., 2007). Jednym z kluczowych enzymów cyto-chrom P450c17, który jest niezbędny do syntezy dehydroepian-drosterone i androstendionu, została udokumentowana być wyrażone w człowieka sebocytes. Te androgenne pro-hormonów może być dalej przekształcane przez sebocytes i gruczoły potowe, a prawdopodobnie również przez skórę komórek słuchowych brodawki, do bardziej silnych androgenów, takich jak testosteron i 5a-DHT In addition, the enzyme aromatase may convert testosterone and androstenedione to estrogens in sebaceous glands, outer as well as inner root sheath cells of anagen terminal hair follicles, and dermal papilla cells (Fritsch et al., 2001; Thornton et al., 2006). Ponadto aromatazy enzymu może konwertować testosteronu i androstendionu do estrogenów w gruczoły łojowe, zewnętrzna jak i wewnętrzna powłoka komórki korzenia pęcherzyków anagenowych włosów terminali i skórnych komórek brodawki

During the decline of the circulating hormones with age, the skin partially overtakes the function of the gonads, regarding the synthesis of sex hormones, however, for a definite period of time only. The imbalances between androgen and estrogen levels that occur may be responsible for the observed skin alterations and indirectly for several age-associated diseases (Zouboulis, 2000)[Fig. 1]. During the decline of the circulating hormones with age, the skin partially overtakes the function of the gonads, regarding the synthesis of sex hormones, however, for a definite period of time only. The imbalances between androgen and estrogen levels that occur may be responsible for the observed skin alterations and indirectly for several age-associated diseases Podczas spadku hormonów krążących wraz z wiekiem, skóra częściowo przejmuje funkcje gonad, w odniesieniu do syntezy hormonów płciowych, jednak na czas określony tylko. Nierówności pomiędzy androgenów i poziom estrogenów, które występują mogą być odpowiedzialne za obserwowane zmiany skórne i pośrednio wielu chorób związanych z wiekiem The typical skin phenotype accompanying menopause has been attributed to hypoes-trogenism in several studies. Brincat et al. demonstrated a significant decrease in skin thickness and the amount of dermal collagen in the initial postmenopausal years and this reduction correlated to a reduction in bone mineral density (Brincat, 2000). Typowy fenotyp skóry towarzyszące menopauzie została nadana hypoes-trogenism w wielu badaniach. Brincat et al. wykazały znaczne zmniejszenie grubości skóry i ilości kolagenu skóry w pierwszych latach po menopauzie i zmniejszenie to skorelowane do zmniejszenia gęstości mineralnej kości This observation has been confirmed in further studies showing that collagen content in the dermis and especially the production of types 1 and 111 collagen as well as the type 111/1 ratio decrease with age (Affinito et al., 1999). 1n addition, postmenopausal women not receiving replacement therapy are more likely to experience dry skin and develop wrinkles in comparison with those under estrogen substitution (Dunn et al., 1997). Obserwacja ta została potwierdzona w dalszych badaniach pokazujących, że zawartość kolagenu w skórze właściwej, a zwłaszcza produkcja typu 1 i 111 kolagenu, a także rodzaju 111/1, współczynnik spada wraz z wiekiem. Ponadto, kobiety po menopauzie nie otrzymujących terapię zastępczą są bardziej narażone na suchą skórę i rozwój zmarszczek w porównaniu z tymi pod substytucji estrogenowej Skin elasticity is also decreased and changes in the number and morphology of elastic fibers have been observed in women after menopause (Punnonen et al., 1987; Sumino et al., 2004). Elastyczność skóry jest także zmniejszenie i zmiany liczby i morfologii włókien sprężystych obserwowano u kobiet po menopauzie

In an animal study, the skin phenotypes of aromatase-knockout hairless (ArKO) mice and wild-type hairless (WT) mice were documented and they were compared with those of ovariectomised (OVX) and control (Sham) mice. ArKO and OVX mice similarly ex­hibited a deterioration of skin properties as compared to their re­spective controls illustrating the importance of estrogens for maintaining skin homeostasis. This deterioration was amplified by chronic UVB irradiation. W badaniu zwierząt, fenotypy skórne aromatazy-pucharowej bezwłosych w ARKO) myszy i typu dzikiego bezwłosych (WT) myszy zostały udokumentowane i porównano je z tymi z jajników (OVX) i kontroli (Sham) myszy. ARKO i myszy OVX podobnie ex ¬ hibited pogorszenie właściwości skóry, w porównaniu do ich re ¬ perspektywy kontrole ilustrujące znaczenie estrogenów dla utrzymania homeostazy skóry. To pogorszenie było wzmacniane przez przewlekłego napromieniowania UVB.

Furthermore, while the skin of ArKO mice showed no reaction after an acute UVB irradiation at dose intensities which could cause sunburn, a follow-up observation revealed delayed reactions associated with brownish skin color and swelling only in this type of mice. This finding demonstrates the role of extragonadal estrogens in the protection of skin Ponadto, podczas gdy skóra myszy Arko nie wykazały reakcja po ostrym napromieniowaniu UVB w intensywności dawki, które mogłyby spowodować oparzenia, Dalsza obserwacja wykazała opóźnione reakcje związane z brązowawym kolorze skóry i obrzęk tylko w tego typu myszy. To odkrycie dowodzi roli extragonadal estrogenów w ochronie skóry (Tsukahara et al., 2008).

In in vivo studies, topical or oral application of estrogens has been correlated with beneficial effects on skin parameters in postmeno-pausal women. Amongst them improvement ofskin dryness, wrinkles and increase of epidermal thickness have been described (Schmidt, 2005). 1nterestingly, local 17(3-estradiol can only induce procollagen 1 and 111 and collagen 1 in light-protected but not in light exposed skin (Rittie et al., 2008). W badaniach in vivo, miejscowe lub doustne stosowanie estrogenów został skorelowany z korzystnego wpływu na parametry skóry u kobiet postmeno-pausal. Wśród nich poprawa ofskin suchość, zmarszczki i wzrost grubości naskórka zostały opisane. 1nterestingly, lokalny 17 (3-estradiol może tylko wywołać prokolagenu 1 i 111 oraz kolagen 1 w światło chroniony, ale nie w świetle odsłoniętej skóry In in vitro experiments, 17(3-estradiol can significantly induce the proliferation of human dermal fibroblasts (Makrantonaki et al., 2008) and the production of collagen and this effect has been attributed to regulation oftransforming growth factor (TGF)-(3 (Ashcroft et al., 1997; Chau et al., 1998). Furthermore, estradiol induces the proliferation and DNAsynthesis ofkeratinocytes. Apart from the known estrogen receptors (ER) a and (3, new described estrogen-binding entities, e.g. in the plasma membrane or the endoplasmic reticulum may contribute to this action (Kanda and Watanabe, 2005). W eksperymentach in vitro, 17 (3-estradiol może znacząco pobudza proliferację fibroblastów skóry ludzkiej w Makrantonaki et al, 2008) i do produkcji kolagenu i efekt ten został przypisany do regulacji oftransforming czynnik wzrostu (TGF) -. (3. Ponadto estradiol indukuje proliferację i ofkeratinocytes DNAsynthesis. Oprócz znanych receptorów estrogenowych (ER) i (3, nowy opisane estrogenów wiążące podmioty, np. w błonie komórkowej lub siateczki śródplazmatycznej może przyczynić się do tej akcji Even the existence of a third ER, ER-y, is being discussed (Hawkins et al., 2000). Recently, we demonstrated that fibroblasts are more susceptible to 17(3-estradiol in contrast to human sebocytes and the observed effects of estrogens in vivo may be implemented through an interaction with the 1GF-1 signalling pathway (Makrantonaki et al., 2008) in human skin cells. Nawet istnienie trzeciego ER, ER-y, jest obecnie przedmiotem dyskusji. Niedawno wykazano, że fibroblasty są bardziej podatne na 17 (3-estradiolu w przeciwieństwie do człowieka sebocytes i obserwowanych efektów estrogenów in vivo mogą być realizowane poprzez interakcję ze 1GF-1 ścieżki sygnalizacyjnej w ludzkich komórek skóry.

Furthermore, estrogens have been shown to act as anti-inflamma­tory agents. Reduced levels of estrogens observed in postmenopausal women have been associated with disturbed effects on tissue regeneration through impaired cytokine transduction, altered protein balance and uncontrolled inflammation. 1n in vitro studies estrogens downregulate the production of the neutrophil, type 1 T cell and macrophage-attracting chemokines, CXCL8, CXCL10, CCL5, by kerati-nocytes, and suppresses 1L-12, TNFa production and antigen-present­ing capacity while enhancing anti-inflammatory 1L-10 production by dendritic cells reviewed in (Kanda and Watanabe, 2005). Ponadto estrogeny okazały się działać jako anty-zapalenie ¬ agentów telefonicznej. Zmniejszone stężenie estrogenów obserwuje się u kobiet po menopauzie są związane z zaburzeniami wpływ na regenerację tkanek poprzez zaburzenia transdukcji cytokin, zaburzenia równowagi białkowej i zapalenia niekontrolowany. 1n w badaniach in vitro estrogenów downregulate produkcję neutrofili, limfocytów T typu 1 i makrofagów przyciągających chemokin, CXCL8 i CXCL10 i CCL5, przez kerati ubocznych nocytes i tłumi 1L-12, produkcji TNFa i antygen-obecnie ¬ zdolności ing przy jednoczesnym zwiększeniu przeciwzapalne 1L-10 produkcji przez komórki dendrytyczne przeglądowi 1n ovar-iectomised young female rodents, topical application of estrogens on skin can significantly accelerate the wound healing process and is

accompanied by an activation of the TGF(3 signalling pathway (Ashcroft et al., 1997). W Ovar-iectomised młodych gryzoni kobiet, miejscowe stosowanie estrogenów na skórę może znacznie przyspieszyć proces gojenia się ran i jest
 towarzyszy aktywacji TGF (3 szlaku sygnalizacyjnego Estrogens inhibit the expression of the macrophage migration inhibitory factor influencing the initiated local inflammation (Ashcroft and Ashworth, 2003) and they prefer­entially induce dermal cellular expression of ER3 within the wound indicating the importance of ER3 in wound healing (Gilliver and Ashcroft, 2007). Estrogeny hamują ekspresję migracji makrofagów czynnik hamujący wpływając na zainicjowaną miejscowe zapalenie i wolą ¬ preferencyjnie wywoływać skórne komórkową ekspresję ER3 obrębie rany wskazujące na znaczenie ER3 w procesie gojenia ran. Systemic treatment of 10-week old ovariectomised C57/Bl6 mice and of 10-week C57/Bl6 mice with intact ovaries with selective estrogen receptor modulators (SERMs), e.g. tamoxifen or raloxifene, after injury may result in a statistically significant acceleration of healing, reduced wound areas, and accelerated reepithelialisation Leczenie systemowe 10-tygodniowych jajników C57/Bl6 myszy i 10-tygodniowych C57/Bl6 myszy z nienaruszonymi jajników z selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERMs), np. tamoksyfen lub raloksyfen, po urazie może spowodować istotne statystycznie przyspieszenie gojenia, zmniejszenie obszarów ran, i przyspieszone reepithelialisation (Hardman et al., 2007). Both SERMs inhibit wound expression of the proinflammatory cytokines MIF, IL6 and TNF in wounds from ovariectomised mice, indicating anti-inflamma­tory activity. In healthy elderly men and women topical estrogens significantly induce the expression of fibronectin on cutaneous ulcera­tions and decrease elastase levels secondary to reduced neutrophil numbers resulting in a rapid progress of wound healing. In contrast, male sex hormones especially endogenous testosterone inhibit skin wound healing response in males (Gilliver etal., 2007). Oba SERM hamowania ekspresji ran z cytokin prozapalnych MIF, IL6 i TNF w ranach z jajników myszy, wskazując anty-zapalenie ¬ aktywności telefonicznej. U zdrowych starszych kobiet i mężczyzn miejscowo estrogeny znacznie indukcji ekspresji fibronektyny na skórnych úlcera ¬ nych i zmniejszać stężenia elastazy wtórne do zmniejszenia liczby neutrofili w wyniku szybkiego postępu gojenia się ran. W przeciwieństwie do męskich hormonów płciowych, zwłaszcza testosteronu endogennego hamują reakcję skóry gojenia ran u mężczyzn Smad3 plays a crucial role in mediating androgen signalling (Ashcroft et al., 2003) and is associated with an enhanced inflammatory response. It is not by coincidence that elderly males show a slower healing process in comparison with their age-matched female counterparts (Makranto­naki and Zouboulis, 2009). Smad3 odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu androgenów sygnalizacji i jest związana ze zwiększoną reakcją zapalną. Nie jest przypadkiem, że starsi mężczyźni wykazują wolniejszy proces gojenia w porównaniu z ich wiekowych odpowiedników żeńskich

Dehydroepiandrosterone (DHEA) seems to play a key role in the synthesis of extracellular matrix and its decline with age may lead to a decrease in procollagen synthesis and enhancement of collagen degradation by increasing matrix metalloproteinases (MMP)-1 and collagenase synthesis whilsts decreasing tissue inhibitor of matrix metalloprotease (TIMP)-1 and stromelysin-1 production (Lee et al., 2000; Shin et al., 2005). Dehydroepiandrosteron (DHEA) wydaje się odgrywać kluczową rolę w syntezie macierzy zewnątrzkomórkowej i jego upadku wraz z wiekiem może prowadzić do spadku syntezy prokolagenu i poprawy stanu degradacji kolagenu przez metaloproteinazy macierzy (MMP rosnących) -1 i kolagenazy whilsts syntezy malejących tkankowego inhibitora z macierzy metaloproteazy (TIMP) -1 i stromelizyny-1 produkcji In a double-blind, placebo-controlled study conducted with 280 elderly healthy individuals, 50 mg DHEA was given orally daily over one year. Apart from several benefits described, e.g. in bone turnover and increase in libido parameters, the skin status was significantly improved particularly in women, in terms of hydration, epidermal thickness, sebum production, and pigmentation (Baulieu et al., 2000). However, this study did not include an effective long-term evaluation. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym na 280 starszych osób zdrowych, 50 mg DHEA doustnie dziennie przez okres jednego roku. Oprócz wielu korzyści opisane, np. w kostnej i zwiększenie parametrów libido, stan skóry uległ znacznej poprawie szczególnie u kobiet, w zakresie nawodnienia, grubości naskórka, produkcji sebum i pigmentacji. Jednak to badanie nie obejmuje skuteczną długoterminową ocenę.

Androgens are a major stimulus of sebaceous gland differentiation and sebum production, while estrogens directly suppress human sebum secretion (Guy et al., 1996; Pochi et al., 1979). However, despite clinical evidence that androgens stimulate sebaceous lipid synthesis, experiments in vitro could not confirm a direct androgen effect on sebocyte lipogenesis. Current studies could elucidate this discrepancy: the lipogenic effect of testosterone in vivo is regulated by co-factors such as peroxisome-proliferator activated receptor (PPAR) ligands. Androgeny są głównym bodźcem zróżnicowania gruczołów łojowych i sebum produkcji, podczas gdy estrogeny bezpośrednio tłumią ludzką wydzielanie sebum (Guy i wsp., 1996;.. Burek i wsp., 1979). Jednak mimo dowodów klinicznych, że androgeny stymulują syntezę lipidów łojowych, eksperymenty in vitro nie może potwierdzić bezpośredni androgenów wpływ na sebocyte lipogenezę. Aktualne badania mogą wyjaśnić tę rozbieżność: lipogenic efekt testosteronu in vivo jest regulowane przez współpracowników czynników, takich jak peroksysomów-receptor aktywowany przez proliferatory (PPAR) ligandów. PPARs regulate multiple lipid metabolic genes in mitochon­dria, peroxisomes and microsomes, all prominent in the cytoplasma of sebocytes (Chen et al., 2003; Rosenfield et al., 1998). In human sebocytes the combination of testosterone and the natural PPAR-a/6 ligand linoleic acid, an essential fatty acid, exhibits a synergistic effect on lipid synthesis and 5a-DHT levels in cultured sebocytes. Furthermore, the 5a-reductase type I inhibitor LY191704 may only unfold its action under concurrent cell exposure to both compounds. PPARs regulować wiele genów metabolizmu lipidów w mitochon ¬ dria i peroksysomów i mikrosomach,, Wszystkie widocznym w cytoplazmy sebocytes w ludzkich sebocytes Połączenie testosteronu i naturalnego PPAR-/ 6 ligandów kwas linolowy, niezbędny kwas tłuszczowy wykazuje efekt synergistyczny na poziomie syntezy i 5a-DHT lipidów w hodowlach sebocytes. Ponadto, 5a-reduktazy typu inhibitor I LY191704 mogą rozwijać swoje działania pod jednoczesnej ekspozycji komórek na działanie obu związków. These data suggest a catalytic PPAR effect on cellular testosterone activation and discover a new mode of androgen involvement in sebum production (Makrantonaki and Zouboulis, 2007b). Further studies are needed to elucidate whether the expression of PPARs is altered in advanced age. Dane te sugerują efekt katalityczny na PPAR komórkowej aktywacji testosteronu i odkryć nowy tryb androgenów udział w produkcji sebum. Potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia, czy ekspresja PPARs zmienia się w zaawansowanym wieku.

Hormone replacement therapy has been correlated with enhance­ment of collagen production, increase in skin thickness, surface lipids, hydration, vascularisation and increase of the hair follicle life cycle (Brincat, 2000; Callens et al., 1996; Fuchs et al., 2003; Patriarca et al., 2007; Sator et al., 2007, 2001) leading to an improvement ofskin tone and appearance. Hormone replacement may only improve the skin quality in female patients treated during the first 24 months after menopause (Phillips et al., 2008)(Table 1). Hormonalna terapia zastępcza została skorelowana z poprawy ¬ nia produkcji kolagenu, wzrost grubości skóry, lipidów powierzchniowych, nawodnienie, ukrwienia i wzrost mieszków włosowych cyklu życia prowadzącej do tonu ofskin poprawy i wygląd. HTZ może tylko poprawić jakość skóry u pacjentek leczonych w ciągu pierwszych 24 miesięcy po menopauzie

However, further investigations are warranted to determine the appropriate timing of treatment and the effective concentrations of estrogens that can be used without the reported systemic risks (Beral, 2003): In a study consisting of two parallel randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of hormone therapy to determine whether conjugated equine estrogen alone or in combination with progestin would have any beneficial effects, increased risks of breast cancer, coronary heart disease, stroke and pulmonary embolism were documented in the estrogen/progestin group (Rossouw et al., 2002). Jednakże, dalsze badania są uzasadnione w celu określenia właściwego rozplanowania leczenia i skuteczne stężenia estrogenów, które mogą być używane bez zgłoszonych zagrożeń systemowych: W badaniu składający się z dwóch równoległych randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych terapii hormonalnej celu ustalenia, czy skoniugowane estrogeny końskie w monoterapii lub w połączeniu z progesteronu miałoby żadnych korzystnych efektów, zwiększone ryzyko raka piersi, choroba niedokrwienna serca, udar mózgu i zatorowość płucna zostały udokumentowane w estrogen / progestagen grupy

2.1.2. Growth factors

The GH/IGF-I axis is considered to be one of the most important signalling pathways associated with ageing. Its relevance to the skin can be observed in patients with isolated GH deficiency, multiple pituitary hormone deficiency including GH, as well as primary IGF-I deficiency (GH resistance and Laron syndrome) which present signs of early skin ageing, such as dry, thin and wrinkled skin. GH / IGF-I oś uważany jest za jeden z najważniejszych szlaków sygnalizacyjnych związanych z procesem starzenia. Jego przydatność do skóry można zaobserwować u pacjentów z izolowanym niedoborem GH, stwardnieniu niedoborem hormonu przysadki w tym GH, jak i pierwotnym niedoborem IGF-I (odporność GH i zespołem Laron) które przedstawiają oznaki wczesnego starzenia się skóry, takich jak suche, cienkie i pomarszczona skóra. Other resulting characteristics of GH/IGF-I deficiency are obesity,

Inne wynikające z tego właściwości GH / IGF-I niedoboru są: otyłość,

Table 1

Effects of hormone replacement therapy (HRT) in skin. Hormone treatment

Skin effects

Authors

21 men 61 to 81 years old with serum IGF-I concentrations less than 350 U/lt participated in a vehicle-controlled clinical study with ca. 0.03 mg/kg BW recombinant biosynthetic human growth hormone per kilogram subcutaneously three times a week treatment. 65 patients applied a creme containing 0.01% estradiol or 15% glycolic acid alone or in combination to one side of the face and a vehicle creme to the opposite side. 21 mężczyzn od 61 do 81 lat stare z stężenie IGF-I stężeniach poniżej 350 U / l udział w pojazd kontrolowanym badaniu klinicznym z ok. 0,03 mg / kg mc rekombinowany ludzki hormon wzrostu biosyntezy za kilogram podskórnie trzy razy leczenia tygodni. 65 pacjentów stosowała krem zawierający 0,01% estradiol lub 15% kwas glikolowy w monoterapii lub w połączeniu z boku twarzy i pojazdu Creme się po przeciwnej stronie.

40 postmenopausal women and 30 age-matched men (mean age of both 75 years) with photodamaged skin underwent estradiol and vehicle extern treatment on light-protected hip or photodamaged forearm skin (0.01%-2.5%, 3 times, and every other day). 5 males and 5 females were treated with 0.2% estradiol creme 2 times per day on the face. Postmenopausal women (mean age 51.3 years) with no menses for at least 12 months using oral or transdermal estrogen therapy for at least 1 year were treated with topical 0.01% micronized 17(3-estradiol gel on the facial skin once a day for 16 weeks. 1n a pilot study, the effects of three different HRT regimes were compared on different parameters of skin ageing in postmenopausal women (mean age 54.9 years) over a period of 6 months. The patients were assigned to four groups: group 1, estrogen (estradiol) alone (Estraderm TTS® 50); group 2, estrogen (estradiol) transdermally and progesterone (Estraderm TTS® 50 and 0.4 mg progesterone vaginal suppository); group 3, estrogen (estradiol) orally and progesterone (2 mg Progynova® and 0.4 mg progesterone vaginal suppository); and group 4, without therapy, as a control group. 1n a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study forty non-hysterectomised, postmenopausal women received an oral sequential treatment with a combination of 2 mg 17(3-estradiol/10 mg dydrogesterone (Femoston®) for seven 28-day cycles.

17(3-estradiol treatment at age-specific levels of human fibroblasts in vitro GH and 1GF-1 treatment at age-specific levels of human sebocytes in vitro

• After 12 months treatment period skin thickness increased. Rudman et al.

(1990)

• After 6 months estradiol treatment 23% increase of Fuchs et al.
epidermal skin thickness was documented in contrast to (2003)
control. The combination of estradiol and glycolic acid

treatment resulted in 38% increase of epidermal skin thickness. estradiolu leczenie 23% wzrost naskórka grubości skóry została udokumentowana w przeciwieństwie do (2003)
kontrolować.Połączenie kwasu glikolowego i estradiolu
leczenie spowodowało 38% wzrost naskórka grubości skóry.

• After 2 weeks treatment induction of procollagen I Rittie et al.
and III mRNA and collagen I protein only in light- (2008)
protected hip skin, but not in photoaged forearm

and face skin.

• 
  After a 16-week treatment a significant increase in Patriarca et al. the epithelial and dermal thickness and in the (2007) amount of collagen was documented.

• After 6-months hormone treatment parameters of Sator et al. skin ageing were significantly improved. (2001)

• indukcja leczenie prokolagenu I Rittie et al.
  i mRNA III i kolagenu I białko tylko w świetle-(2008)
  chronione skórę hop, ale nie w photoaged przedramienia
  i skóry twarzy.
  Sator et al. (2007)
  • Po 16-tygodniowym leczeniu znaczący wzrost Patriarca et al.nabłonka i skóry grubość i na (2007) ilość kolagenu została udokumentowana.
  • Po 6 miesięcy parametrów obróbki hormonów u satopy et al. starzenie się skóry znacznie poprawiły się

• 
  After 7 months of HRT, skin ageing signs were reversed and skin elasticity, hydration and thickness showed to be significantly increased.

• Dose-dependent induction of cell proliferation

• Dose-dependent induction of lipid synthesis

• Po 7 miesiącach stosowania HTZ, objawy starzenia się skóry zostały odwrócone i elastyczność skóry, nawilżenie i grubość okazał się znacznie wzrosły.
• Dawka zależna indukcja proliferacji komórek
• Dawka zależna indukcja syntezy lipidów

hyperglycemia, reduced body lean mass, osteopenia, lowered venous access, hypercholesterolemia, cardiovascular diseases and, subse­quently, premature mortality (Carroll et al., 1998; Laron, 2005; Tomlinson et al., 2001; Zouboulis et al., 2007)(Table 2). These features can be reversed by long-term hormone replacement therapy with recombinant human GH (Carroll et al., 1998). This has led to the suggestion that the elderly with low levels of GH would benefit from the GH treatment. hiperglikemia, zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała, osteopenia, obniżony dostępu żylnego, hipercholesterolemia, choroby układu krążenia i, pó niejszymi ¬ idzie, przedwczesnym zgonom. Funkcje te mogą być odwrócone przez długoterminowej hormonalnej terapii zastępczej z rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu. Doprowadziło to do sugestii, że w podeszłym wieku z niskim poziomem hormonu wzrostu skorzystałyby z leczenia GH.

On the other hand, the increased serum GH levels in acromegaly has been associated with enhanced sebum secretion (Burton et al., 1972) an observation that could be confirmed by GH treatment of human SZ95 sebocytes in vitro (Makrantonaki et al., 2008). 1n Mini rats, suppression of GH gene expression by an antisense transgene resulted in thinner skin with less collagen, increase of subcutaneous adipose tissue and small-sized sebaceous glands (1kawa et al., 2002). Z drugiej strony, zwiększenie stężenia GH poziomów w akromegalii wiązało się ze zwiększoną wydzielania sebum obserwacji, które mogą być potwierdzone przez GH leczenia ludzkich SZ95 sebocytes in vitro (Makrantonaki et al., 2008). 1N Mini szczury, hamowanie ekspresji genu hormonu wzrostu przez antysensowny transgenu spowodowało cieńszą skórę mniej kolagenu, wzrost tkanki podskórnej tłuszczowej i małej wielkości gruczołów łojowych

Moreover, 1GF-1 has been shown to stimulate sebocyte differen­tiation in vitro especially in combination with GH (Deplewski and Rosenfield, 1999), while in human keratinocytes it acts as a mitogen (Tavakkol et al., 1999). 1n acne vulgaris, increased sebum production peaks in mid-adolescence at a time that GH and 1GF-1 reach their highest serum levels (Deplewski and Rosenfield, 1999). Ponadto 1GF-1 wykazano, aby stymulować sebocyte tiation różnicowego ¬ in vitro, zwłaszcza w połączeniu z GH (Deplewski i Rosenfield, 1999), podczas gdy w ludzkich keratynocytach działa jako mitogen ust Tavakkol et al., 1999). 1n trądzik, wzrost szczyty produkcję sebum w połowie okresu dojrzewania jednocześnie, że GH i 1GF-1 osiągają najwyższe stężenia1GF-1 amplified lipid synthesis in SZ95 sebocytes and fibroblasts as well as fibroblast proliferation, all in a dose-dependent manner underlining the fact that the declining 1GF-1 levels with increasing age may play a significant role in the reduction of skin surface lipids and thickness (Makrantonaki et al., 2008). Furthermore, it has been shown that there is diminished 1GF-1 expression in aged skin and this correlates with an inappropriate UVB response in elderly volunteers. 1GF-1 wzmocniony syntezę lipidów w SZ95 sebocytes i fibroblastów dodał proliferacja fibroblastów, wszystko w W sposób zależny OD dawki i podkreślając Faktu ZE upadające 1GF-1 Poziom z wiekiem Moga odegrać znaczącą rolę w redukcji lipidów powierzchniowych Skory i grubość Ponadto wykazano, Ze zmniejsza sIĘ 1GF-1 wyraz w Wieku Skory i Odpowiada do niewłaściwa reakcja UVB u Starszych wolontariuszy. The appropriate UVB response can be restored in aged skin in vivo through pre-treatment with exogenous 1GF-1. These results imply that reduced expression of 1GF-1 in aged skin could be an important component in the development of ageing-related non-melanoma skin cancer (Lewis et al., 2009). Właściwa odpowiedź UVB mogą być przywrócone w starszej skóry in vivo dzięki obróbce wstępnej z egzogenny 1GF-1. Wyniki te sugerują, że zmniejszenie ekspresji 1GF-1 w starszej skóry może być ważnym elementem w rozwoju związanym z procesami starzenia nie czerniaka rak skóry

Treatment of normal elderly males with GH has been documented to ameliorate and reverse the ageing signs and symptoms. After 6 months treatment of recombinant GH in 12 healthy 61- to 81-year-old men who exhibited serum 1GF-1 concentrations below those of young men resulted in increased lean body mass, decreased adipose tissue mass, increased average lumbar vertebral bone density and increased skin thickness (Rudman et al., 1990). Leczenie normalnych starszych mężczyzn z GH zostało udokumentowane na rzecz poprawy i odwrócenia starzenia się oznaki i objawy. Po leczeniu 6 miesięcy rekombinowanego GH u 12 zdrowych 61 - do 81-letnich mężczyzn, którzy wystawionych serum 1GF-1 w surowicy poniżej tych młodych mężczyzn spowodowało zwiększenie beztłuszczowej masy ciała, zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej, wzrost średni lędźwiowego kręgosłupa gęstość kości i wzrost grubości skóry However, the study was not double-blind and lacked assessment of muscle strength, exercise endurance or quality of life (Vance, 2003). 1n addition, the observed increase in lean body mass and skin thickness may be due to increased body water (Marcus and Hoffman, 1998). On the other hand, GH supplementation did not result in the improvement of functional parameters (Papadakis et al., 1996). Jednak badanie nie było podwójnie ślepej próby i brakowało oceny siły mięśniowej, wytrzymałości fizycznej i jakość życia (Vance, 2003). 1n Ponadto Obserwowany wzrost beztłuszczowej masy ciała i grubości skóry może być spowodowane zwiększoną wody w organizmie (Marcus i Hoffman, 1998). Z drugiej strony, suplementacja GH nie spowodowało poprawy parametrów funkcjonalnych Co-administration of low dose GH with testosterone resulted in more beneficial changes amongst them increased lean body mass, midthigh muscle, muscle strength, aerobic capacity and decreased body fat (Giannoulis et al., 2006). Recent reports of an association of GH substitution with increased risk of prostate, lung, colon and breast cancer as well as a possible improvement of insulin insensitivity make further investiga­tions necessary regarding safety and efficacy of GH substitution in the ageing population (Riedl et al., 2001). Jednoczesne stosowanie małej dawki GH z testosteronem spowodowało bardziej korzystne zmiany wśród nich wzrost beztłuszczowej masy ciała, mięśni midthigh, siłę mięśni, wydolność tlenową i zmniejszenie tkanki tłuszczowej. Ostatnie doniesienia o stowarzyszeniu GH substytucji ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty, płuc, jelita grubego i raka piersi, a także możliwości poprawy wrażliwości na insulinę zrobić dalej docho ¬ nych niezbędne dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności GH zastąpienia starzejącego się społeczeństwa

Injectable recombinant human 1GF-1 (mecasermin) has been available for nearly 20 years for treatment of the rare instances of GH insensitivity caused by GH receptor defects or GH-inhibiting antibodies. Other applications that have been considered or are under investigation are based on the beneficial effects of 1GF-1 on burns, wound healing, Werner syndrome, Alzheimer's disease (Carro et al., 2006), bone mass, muscular dystrophy (Boonen et al., 2002), amyotrophic lateral sclerosis, spinal cord injury (Hollis et al., 2009), cardiovascular protection and diabetes (Rosenbloom, 2009). Wstrzykiwania rekombinowany ludzki 1GF-1 (Mekasermina) jest dostępny od prawie 20 lat w leczeniu tych rzadkich przypadków GH niewrażliwości spowodowane przez wady receptora GH lub GH-hamowanie przeciwciał. Inne aplikacje, które zostały uznane lub są przedmiotem badań są oparte na korzystnych efektów 1GF-1 na oparzenia, gojenie ran, zespół Wernera, choroby Alzheimera, masy kostnej, dystrofia mięśniowa stwardnienie zanikowe boczne, uszkodzenie rdzenia kręgowego ochrony układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy Howev­er, side effects such as hypoglycemia, hyperplasia of lymphoid tissue accumulation of body fat and coarsening of the face have been described after 1GF-1 application (Chernausek et al., 2007; Guevara-Aguirre et al., 1997, 1995). 1n addition, the anti-apoptotic effects of 1GF-1 are also a concern for long-term therapy as it may result in cancer induction (Samani et al., 2007). Howev ¬ er, skutki uboczne, takie jak hipoglikemii, przerost tkanki limfatycznej nagromadzenie tkanki tłuszczowej w organizmie i brutalizacji życia na twarzy zostały opisane po 1GF-1 wniosku 1N Ponadto anty-apoptotyczne działanie 1GF-1 jest również troska o długo-termin terapia, ponieważ może to doprowadzić do indukcji raka

Recently, clinical studies have documented that sex steroid hormones can regulate GH and 1GF-1 secretions. Supplementation of middle-aged and older men with high-dose testosterone attenuated 1GF-1 feedback-dependent inhibition of GH secretion (Veldhuis et al., 2004), whereas the acute administration ofestradiol accentuated 1GF- Ostatnio badania kliniczne potwierdzają, że seks hormony steroidowe mogą regulować GH i 1GF-1 wydzieliny. Uzupełnienie w średnim wieku i starszych mężczyzn z dużą dawką testosteronu atenuowanym 1GF-1 sprzężenia zwrotnego zależy hamowanie wydzielania GH (Veldhuis et al., 2004), natomiast ostre administracja ofestradiol podkreślona 1GF-

Table 2

Effects of growth factors decline.

Reduction of skin thickness Loss of dermal collagen, wrinkles Increase of subcutaneous adipose tissue

Small-sized sebaceous glands, reduction of sebum production, and skin dryness

Development of ageing-related non-melanoma skin cancer

Obesity

Osteopenia

Decrease of muscle strength Lowered venous access Cardiovascular diseases Hypercholesterolemia p-amyloid accumulation in animal models AD phenotype in patients with Swedish amyloid precursor protein (APP) mutation Premature mortality

Wpływ czynników wzrostu upadku.
Zmniejszenie strat grubości skóry skórę kolagenu, wzrost zmarszczki z tkanki podskórnej tłuszczowej
Małe i średnie gruczołów łojowych, zmniejszenie produkcji sebum, suchość skóry
Rozwój związanym z procesami starzenia nie czerniaka rak skóry
otyłość
osteopenia
Zmniejszenie siły mięśniowej Obniżona żylnego dostępu sercowo hipercholesterolemii chorób p-amyloidu akumulację w zwierzęcych modelach fenotypu pacjentów z AD w szwedzką białka prekursora amyloidu (APP) mutacji przedwczesnej umieralności

I-induced inhibition of GH secretion (Veldhuis et al., 2004). The reduction of circulating sex steroids, which occurs with advancing age, can therefore lead to a defective regulation of both growth factors.

I wywołane hamowanie wydzielania GH (Veldhuis et al., 2004).Redukcja sterydów płciowych krążących, który występuje wraz z wiekiem, może prowadzić do wadliwej regulacji obu czynników wzrostowych.

3. CNS and ageing — cerebral and molecular changes in neurodegenerative diseases OUN i starzenie - mózgu i molekularne zmiany w chorobach neurodegeneracyjnych

AD is a progressive neurodegenerative disorder with gradual onset and deterioration of cognitive functions such as memory, language and visuo-spatial skills (Schonknecht et al., 2005). The clinical diagnosis of AD necessitates exclusion of other forms of dementia such as vascular dementia or dementia due to cerebral neoplasm, inflammation or other pathologies. Histopathologically, AD is associ­ated with neurofibrillary tangle formation and deposition of amyloid plaques in susceptible brain regions. AD jest postępującą zaburzenia neurodegeneracyjne ze stopniowym początku i pogorszenie funkcji poznawczych, takich jak pamięci, języka i wzrokowo-przestrzennych Umiejętności (Schonknecht et al., 2005).Diagnostyka kliniczna AD wymaga wykluczenia innych form demencji, takich jak demencja lub otępienia naczyniowego z powodu nowotworu mózgu, zapalenie lub inne patologie. Histopatologicznie, AD wią ¬ zane z neurofibrylarnych formacji gąszczu i osadzania płytek amyloidowych u podatnych obszarach mózgu.Tau protein, a microtubule-associated protein, seems to be released into the cerebrospinal fluid (CSF) during neurofibrillary tangle formation and has been found to be increased in patients with manifest AD (Schonknecht et al., 2003) as well as in mild cognitive impairment or incipient AD (Schonknecht

et al., 2007). Białko tau, mikrotubul-associated protein, wydaje się być uwalniane do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) podczas neurofibrylarnych formacji gąszczu i okazało się być zwiększone u pacjentów z AD oczywistego ust Schonknecht et al., 2003), a także w łagodnym poznawczych nerek lub w początkowym stadium AD

A major feature of AD is the presence of amyloid plaques in the brain. Amyloid plaques are extracellular deposits of fibrillar aggre­gates mostly composed of a 4 kDa peptide, p-amyloid 1-42 (Ap42), which is derived along with the peptide p-amyloid 1-40 (Ap40) from the larger amyloid precursor protein (APP) by proteolytic cleavage (Jensen et al., 1999). Several studies have indicated that the de­position of Ap42 constitutes an important process in the aetiology of neuronal degeneration, and CSF Ap42 concentrations have been shown to be a sensitive marker of AD pathology (Ida et al., 1996). Główną cechą AZS jest obecność blaszek amyloidu w mózgu. Płytek amyloidowych są zewnątrzkomórkowe złogi Fibrillar aggre ¬ bram głównie składające się z 4 kDa peptydów, p-amyloidu 1-42 ust Ap42), który pochodzi wraz z peptydów amyloidu 1-40 p-ust AP40) z większej białko prekursorowe amyloidu (APP) przez proteolityczne cięcie. Liczne badania wykazały, że de ¬ pozycja z Ap42 stanowi ważny proces w etiologii degeneracji neuronów, a CSF Ap42 stężenia okazały się być czułym markerem patologii AD

Neuroimaging studies have demonstrated that cerebral changes characteristic of AD primarily strike the temporal lobe with a parti­cular focus on medial temporal substructures. These cerebral changes may be reliably assessed using quantitative magnetic resonance imaging (Pantel et al., 1999). Badania wykazały, że neuroobrazowania mózgu zmiany charakterystyczne dla AD przede wszystkim uderzyć płata skroniowego z parti ¬ gólności ostrości na przyśrodkowej doczesnych podbudowy. Te mózgu zmiany mogą być wiarygodnie ocenić za pomocą ilościowej rezonansu magnetycznego

Several studies have indicated that both genetically determined disturbances in APP metabolism with consecutive overexpression of the protein and a pathological enzymatic processing of APP to Ap are essentially involved in the production of amyloid plaques. The Ap release, however, has been proposed to be modified by several co-factors such as metals (copper and zinc), apolipoprotein E, cholesterol and oestrogens. Liczne badania wykazały, że zarówno genetycznie uwarunkowanej zaburzenia w metabolizmie APP z rzędu nadekspresji białka i patologicznego enzymatycznej obróbki APP do AP są głównie zaangażowane w produkcję płytek amyloidowych.Wersja Ap jednak zaproponowano być modyfikowane przez kilka kofaktorami takie jak metale, miedź i cynk), apolipoproteiny E, cholesterolu i estrogenów.

In order to identify age-associated changes of the cholesterol metabolism, healthy elderly were compared with patients with AD with respect to serum and CSF levels of cholesterol and its major metabolites (Schonknecht et al., 2002). Experiments in cell cultures indicated earlier, that accumulation of cholesterol in hippocampal neurons results in an accelerated cleavage of amyloid precursor protein into amyloidogenic components which leads to formation of amyloid plaques in susceptible brain regions of AD patients. W celu określenia wieku związane zmian w metabolizm cholesterolu, zdrowe osoby starsze były w porównaniu z pacjentami z chorobą Alzheimera w odniesieniu do surowicy i CSF poziom cholesterolu i jego głównych metabolitów. Eksperymenty w hodowlach komórkowych wskazano wcześniej, że akumulacja cholesterolu w hipokampa neuronów prowadzi do przyspieszonego rozkładu białka prekursora amyloidu w amyloidogennych komponentów, co prowadzi do powstawania blaszek amyloidu u podatnych obszarach mózgu pacjentów z AD.

Cholesterol is converted to 24S-hydroxycholesterol by cholesterol 24S-hydroxylase prior to be eliminated from the brain. Since plasma 24S-hydroxycholesterol levels are strongly influenced by hepatic clearance it was hypothesized that only CSF 24S-hydroxycholesterol may be an appropriate indicator of cholesterol turnover of the brain than its plasma concentration, differentiating it from age-associated changes. Since epidemiological evidence indicated that serum cholesterol levels are altered in AD and in studies on 24S-hydro-xycholesterol this presents a potential bias, CSF 24S-hydroxycholes-terol levels in AD patients and controls were investigated in subjects with plasma cholesterol levels in a normal range (Schonknecht et al., 2002). Cholesterol jest konwertowany do 24S-hydroxycholesterol przez cholesterol 24S-hydroksylazy przed muszą zostać wyeliminowane z mózgu. Od osoczu 24S-hydroxycholesterol poziomy są silnie uzależnione od klirensu wątrobowego Założono, że tylko CSF 24S-hydroxycholesterol może być odpowiednim wskaźnikiem cholesterolu obrotów mózgu niż jego stężenia w osoczu, odróżniając go od zmian związanych z wiekiem. Od epidemiologiczne wykazały, że stężenie cholesterolu są zmieniane w AD oraz w badaniach nad 24S-hydro-xycholesterol ten stanowi potencjalne uprzedzenia, CSF 24S-hydroxycholes-lesterolu poziom u pacjentów z AD i kontroli badano u pacjentów ze stężeniem cholesterolu w osoczu w normalny zakres CSF and plasma samples were obtained from twenty-five patients with probable AD as part of the routine diagnostic procedure and nineteen patients without cognitive deficits or psychiatric or neurological disorders who received lumbar anesthesia for surgery. 14 samples from AD patients and 10 from controls with plasma cholesterol levels in the normal range between 150 and 230 mg/dl were selected. CSF samples were drawn in the morning before noon, immediately aliquoted and frozen at — 80 °C. CSF i osocza uzyskano od dwudziestu pięciu pacjentów z prawdopodobną AD jako część rutynowego postępowania diagnostycznego i dziewiętnastu chorych bez deficytów poznawczych i zaburzeń psychiatrycznych lub neurologicznych, którzy otrzymali lędźwiowego znieczulenie do zabiegu. 14 próbek od pacjentów z AD i 10 z grupy kontrolnej stężenia cholesterolu w normalnym zakresie od 150 do 230 mg / dl zostały wybrane. Próbki CSF zostały sporządzone rano przed południem, od razu dzielić na równe objętości i zamrożono w temperaturze - 80 ° C. Light microscopy was performed to exclude any probes contaminated with erythrocytes. CSF and plasma 24S-hydroxycholesterol and CSF cholesterol levels were measured using combined gas chromatography and mass spectrometry. In the AD patients, CSF 24S-hydroxycholesterol — but not plasma levels — were significantly increased compared to the controls. Neither total CSF cholesterol nor total plasma cholesterol levels differed significantly between groups. Repeated analyses with BMI entered as a covariate revealed consistent results. Mikroskopie świetlnym wykonano, aby wykluczyć wszystkie sondy zanieczyszczone erytrocytów. CSF i osocze 24S-hydroxycholesterol i poziom cholesterolu CSF były mierzone za łączną chromatografii gazowej i spektrometrii masowej. U pacjentów z AD, CSF 24S-hydroxycholesterol - ale nie w osoczu - znacznie wzrosły w porównaniu z grupą kontrolną. Ani cholesterolu całkowitego CSF ani stężenia cholesterolu całkowitego w osoczu różniły się istotnie pomiędzy grupami. Powtórnej analizy z BMI wprowadzić jako zmienną wykazały spójnych wyników. Within the AD group, no significant correlation between 24S-hydroxycholesterol CSF levels and age, age of onset, severity of dementia, BMI nor plasma cholesterol nor significant differences with respect to medication status arose. To address potential effects of the ApoE genotype, a two-way analysis of variance with diagnosis and ApoE genotype as main factors was calculated. Again, a significant effect of diagnosis with significantly increased CSF 24S-hydroxycholesterol values in the AD patients emerged. W grupie AD, brak wyraźnej korelacji pomiędzy 24S-hydroxycholesterol poziomie CSF i wiek, wiek chorego, nasilenie otępienia, BMI ani osocza cholesterolu, ani znaczące różnice w zakresie statusu leków powstało. Aby rozwiązać potencjalny wpływ genotypu ApoE dwukierunkowej analizy wariancji z rozpoznaniem i genotypu ApoE jako główne czynniki została obliczona. Ponownie istotny wpływ diagnozy o znacznie zwiększonej CSF 24S-hydroxycholesterol wartości w grupie pacjentów z AD pojawiły. Based on these findings it may be summarized that an increase of CSF 24S-hydroxycholesterol levels is rather due to AD pathology and that this effect is not triggered by plasma cholesterol which may be normal in the patients as in the healthy elderly. However, a significant correlation between CSF tau protein concen­trations and CSF 24S-hydroxycholesterol levels did not arise indicat­ing that changes in the cholesterol metabolism in AD may not fully parallel AD pathology. Na podstawie tych wyników można podsumować, że wzrost CSF 24S-hydroxycholesterol poziomach wynika raczej z AD patologii i że efekt ten nie jest wywołany przez cholesterolu w osoczu, które może być normalne u pacjentów jak w zdrowy starszych. Jednak istotną korelację pomiędzy PWW tau protein ¬ stężeniach koncentratu i płynu mózgowo-rdzeniowego 24S-hydroxycholesterol poziomie nie pojawiają indicat ¬ ing, że zmiany w metabolizmie cholesterolu w AD nie może w pełni równolegle AD patologia.

As in skin ageing, inflammatory processes have been also discussed in the pathophysiology of AD (Tan and Seshadri, 2010). This has recently been investigated in a study by van Exel et al. (2009) who used known risk factors of AD to identify high- and low-risk samples in whom they compared levels of inflammatory risk factors (van Exel et al., 2009). In contrast to blood-borne ions, molecules, and cells, only peripheral blood monocytes and macrophages may actively cross the blood-brain barrier and hence better reflect CNS inflammation. Podobnie jak w starzeniu się skóry, procesy zapalne zostały również omówione w patofizjologii AD (Tan i Seshadri, 2010). Ten niedawno zbadano w badaniu przeprowadzonym przez Van Exel et al. (2009), którzy używali znanych czynników ryzyka choroby Alzheimera należy wskazać obszary wysokiego i niskiego ryzyka próbek w którego porównaniu poziomów zapalnych czynników ryzyka (van Exel et al., 2009). W przeciwieństwie do przenoszonych przez krew jonów, cząsteczek i komórek, tylko monocytach krwi obwodowej i makrofagi mogą aktywnie przejść przez barierę krew-mózg i dlatego lepiej odzwierciedlały stan zapalny ośrodkowego układu nerwowego. This might explain why large population-based studies failed to relate circulating levels of inflammatory markers such as CRP to risk of AD. Nevertheless, the Framingham Study reported an association between increased cytokines (IL-1 and tumor necrosis factor-alpha) in pe­ripheral blood monocytes and an approximately twofold increase in risk of incident AD (Tan et al., 2007). This finding is in accordance with van Exel et al. (2009) who demonstrated that middle-aged persons with a parental history of late onset AD show adverse levels of vas­cular risk factors such as higher blood pressures and a lower ankle-brachial index, as well as an increase of proinflammatory cytokines in lipopolysaccharide-stimulated whole blood samples when compared with middle-aged subjects without a parental history of AD. Interestingly, this association was independent of the APOE genotype. To może wyjaśniać, dlaczego duże populacyjnych badań nie odnoszą się stężenia krążących markerów zapalnych, takich jak CRP z ryzykiem choroby Alzheimera. Niemniej jednak badania Framingham stwierdził związek między wzrostem cytokin (IL-1 i czynnik martwicy nowotworu-alfa) w pe ¬ ripheral monocytach krwi i około dwukrotny wzrost ryzyka wystąpienia AD incydentu. Stwierdzenie to jest zgodne z Van Exel et al. (2009), którzy wykazali, że osoby w średnim wieku z rodziców historii późnego AD zachorowania wykazują niekorzystne poziomy vas ¬ naczyniowych czynników ryzyka, takich jak wyższe ciśnienie krwi i niższy wskaźnik kostka-ramię, a także jako zwiększenie cytokin prozapalnych w lipopolisacharyd stymulowane całych próbek krwi w porównaniu z średnim wieku osób bez rodzicielskiego historii naszej ery. Co ciekawe, ten związek był niezależny od genotypu APOE.

The mechanisms how cytokine dysregulation may injure neurons include an altered neurotransmission, apoptosis, and activation of microglia and astrocytes, followed by an increase of free radicals, complement factors, glutamate, or nitric oxide (Wilson et al., 2002). This has been emphasized by postmortem studies of AD brains which demonstrated CRP, proinflammatory cytokines, and activated com­plement cascade proteins in plaques and neurofibrillary tangles (Duong et al., 1997; Iwamoto et al., 1994). In addition to p-amyloid, IL-1 has been demonstrated to increase neuronal tau phosphorylation (Li et al., 2003). To date, it remains unclear whether these proin-flammatory cytokines are etiopathologically involved in or merely are a result of the AD cascade. The present findings, however, emphasize, at least, that inflammation may amplify the disease process of AD. Mechanizmy jak rozregulowanie cytokin może uszkodzić neurony zawierać zmienioną neurotransmisję, apoptoza, aktywację mikrogleju i astrocyty, nastąpił wzrost wolnych rodników, czynników dopełniacza, glutaminian lub tlenku azotu. Kwestia ta została podkreślona w badaniach pośmiertnych mózgach AD, które wykazały, CRP, cytokin prozapalnych oraz COM aktywowanego białka kaskady plement ¬ w blaszek i splotów neurofibrylarnych. Oprócz p-amyloidu, IL-1 wykazano wzrost neuronów fosforylację tau (Li et al., 2003). Do tej pory nie jest jasne, czy te proin-zapalnego cytokiny etiopathologically zaangażowany w lub po prostu są wynikiem kaskady AD. Obecne wyniki jednak podkreślić, co najmniej, że zapalenie może wzmocnić proces chorobowy AD.

Based on this assumption, therapeutic effects of anti-inflammatory drugs have been expected in AD. However, a recent meta-analysis failed to observe any association of either the serum-amyloid lowering (SALA) or the non-SALA NSAIDs with a lower risk of AD as did randomized placebo-controlled clinical trials (for review see Tan and Seshadri, 2010). Again, the recent finding by van Exeletal. (2009) indicates the possibility of a therapeutic impact of any longer anti-inflammatory intervention than those investigated (van Exel et al., 2009). This is in accordance with the observation that higher blood pressures may act together with increased inflammation to enhance the risk for AD. One may conclude by the present findings that future studies of anti-inflammatory interventions should be undertaken in high risk populations of AD, such as positive family history, at least one APOE s4 allele, or progressive MCI (Schonknecht et al., 2005). Na podstawie tego założenia, efekty terapeutyczne leków przeciwzapalnych się było spodziewać w AD. Jednak niedawno metaanaliza uchybił każde stowarzyszenie albo serum-amyloidu obniżenie (SALA) lub nie-Sala NLPZ z niższym ryzykiem choroby Alzheimera, jak zrobił randomizowane kontrolowane placebo badaniach klinicznych (patrz przegląd opaleniznę i Seshadri, 2010). Ponownie, niedawne odkrycie przez van Exeletal. (2009) wskazuje na możliwość terapeutycznego oddziaływania każdej dłuższej przeciwzapalne interwencji niż badane. Jest to zgodne z obserwacją, że wyższe ciśnienie krwi może działać wraz z nasilonym stanem zapalnym w celu zwiększenia ryzyka AD. Można stwierdzić przez obecne ustalenia, że przyszłe badania interwencji przeciwzapalne powinny być podejmowane w populacjach wysokiego ryzyka AD, takich jak dodatnim wywiadem rodzinnym, co najmniej jednego allelu APOE S4 lub stopniowego MCI

3.1. Effects of hormones on CNS and JS-amyloid metabolism

Although the fundamental mechanisms are still poorly under­stood, a growing body of evidence points towards age-related hormone decline as one of the primary determinants of the initiation of AD. Among other potential benefits of long-term hormone replacement therapy such as the prevention of osteoporosis, athero­sclerotic cardiovascular diseases and amelioration of the skin phenotype, there has been considerable interest in the potential of estrogens to be protective against the risk of developing neurode-generative diseases, e.g. AD (Tang et al., 1996; Yaffe et al., 1998) Wpływ hormonów na OUN i JS-amyloidu metabolizm
Choć podstawowe mechanizmy są wciąż słabo pod ¬ stał, coraz więcej dowodów wskazuje w kierunku związanego z wiekiem spadku hormonów jako jeden z podstawowych wyznaczników rozpoczęciu roku. Wśród innych potencjalnych korzyści płynących z długoterminowej hormonalnej terapii zastępczej, takie jak zapobieganie osteoporozie, miażdżycy ¬ sklerotycznego chorób układu krążenia i Polepszenie fenotypu skóry, nie było duże zainteresowanie w potencjał estrogenów za ochronne przed ryzykiem wystąpienia Neurode-generatywnych choroby, np. AD

(Table 3).

3.1.1. Sex steroids

Estrogens can readily pass the blood-brain barrier and have several effects on the CNS (Henderson, 1997). They enhance the outgrowth of neurites and promote the formation of dendrite spines and synapses (Lustig, 1994; Woolley and McEwen, 1994). In the brain, estrogens increase cerebral blood flow and glucose metabolism and modulate acetylcholine metabolism (Bishop and Simpkins, 1995; Luine, 1985; Ohkura et al., 1995). Furthermore, the beneficial effect of estrogens on the CNS may be mediated by cholesterol and apo E metabolism since estrogens have been found to decrease serum cholesterol and apo E levels (Urabe et al., 1996) in postmenopausal women. In addition, oestrogens have been characterised as having an important impact on Ap formation in the CNS, a hallmark of AD. Estrogeny mogą łatwo przejść barierę krew-mózg i mają kilka wpływ na OUN. One zwiększyć następstwem neurites i promować tworzenie kolców dendrytów i synaps. W mózgu, estrogeny zwiększają przepływ mózgowy krwi oraz metabolizm glukozy i modulować metabolizm acetylocholiny. Ponadto, korzystny wpływ estrogenów na OUN może pośredniczyć cholesterolu i apo metabolizmu E ponieważ estrogeny okazały się zmniejszyć poziom cholesterolu w surowicy i apo poziom E u kobiet po menopauzie. Ponadto estrogeny zostały scharakteryzowane jako mające istotny wpływ na kształtowanie AP w OUN, cechą charakterystyczną AD. Experiments in cell cultures revealed that physiological concentra­tions of 17p-estradiol increase the production of soluble APP at the expense of Ap40 and Ap42 production. Jaffe et al. demonstrated in vitro that physiological concentrations of 17p-estradiol may modulate APP metabolism by increasing the cellular release of the soluble, non-amyloidogenic components (Jaffe et al., 1994). Xu et al. investigated the effect of physiological concentrations of 17p-estradiol on the APP metabolism of neurites and not only found an increase of soluble APP components but also significantly reduced Ap42 and Ap40 concen­trations Eksperymenty w hodowlach komórkowych wykazały, że fizjologiczne stężenie ¬ nia w 17p-estradiolu wzrost produkcji rozpuszczalnego APP kosztem AP40 i Ap42 produkcji. Jaffe et al. wykazano in vitro, że fizjologiczne stężenie może 17p-estradiolu modulują metabolizm APP poprzez zwiększenie komórkową uwalniania rozpuszczalnych, nie amyloidogennych komponentów Xu et al. zbadano wpływ fizjologicznych stężeń 17p-estradiolu na metabolizm APP neurites i nie tylko znaleźć wzrost rozpuszczalnych komponentów app, ale również znacznie zmniejszyć Ap42 i AP40 koncentrację ¬ stężeniach (Xuet al., 1998).

Moreover, animal studies have shown that prolonged ovariectomy results in uterine atrophy and decreased serum 17p-estradiol levels, and is associated with increased cerebral Ap levels (Petanceska et al., 2000). In the same study, 17p-estradiol treatment significantly reversed the ovariectomy-induced increase in brain Ap levels. Ponadto badania na zwierzętach wykazały, że długotrwałe wyniki usunięciu jajników w macicy atrofii i zmniejsza się stężenie 17p-estradiolu, i wiąże się ze zwiększonymi poziomami mózgu AP. W tym samym badaniu, 17p-estradiolu leczenie znacząco odwrócił owariektomia wywołanej wzrost mózgu poziomach Ap.

The effect of estrogens on Ap metabolism may be mediated by a morphological modification of the intracellular trans-Golgi compart­ments where maturated APP is processed to Ap. Furthermore, es­trogens support neuronal APP transport and act against the apparent dysregulation which leads to increased Ap production (Xu et al., 1998). The protective effects of estrogens may also be mediated by interactions not directly related to APP processing such as modulation of neural functioning or prevention of oxidative toxicity due to glutamate, free radicals, and Ap40 or Ap42 (Mooradian, 1993a). Behl et al. showed that 17p-estradiol can prevent intracellular peroxide accumulation and, ultimately, the degeneration of hippocampal neurons Wpływ estrogenów na metabolizm Ap może być pośredniczy morfologicznej zmian wewnątrzkomórkowych trans-Golgiego przedziału nych ¬ gdzie maturated APP są przetwarzane do AP. Ponadto, es ¬ trogens wspierać neuronów transportu APP i przeciwdziałania pozornej rozregulowaniem co prowadzi do zwiększonej produkcji AP. Ochronny wpływ estrogenów może być zależna również od interakcji nie bezpośrednio związanych z przetwarzaniem APP np. modulacji neuronowej funkcjonowania i profilaktyki oksydacyjnego toksyczności ze względu na glutaminian, wolnych rodników i AP40 lub Ap42 ust Mooradian, 1993a). Behl et al. wykazały, że 17p-estradiol może zapobiec wewnątrzkomórkową kumulację nadtlenku i, ostatecznie, degeneracja neuronów hipokampa (Behl et al., 1997). To date, little is known about potential differential effects of the various estrogens on the CNS. The majority of studies have focused on 17p-estradiol, which is generally considered to be the most potent estrogen. While some studies also addressed estrone, other estrogens, such as estriol or progestagens, such as progesterone have not been studied. Do tej pory niewiele wiadomo o potencjalnych skutkach różniczkowych różnych estrogenów na OUN.Większość badań koncentruje się na 17p-estradiol, który jest powszechnie uważany za najsilniejszy estrogen. Choć niektóre badania również skierowana estron, innych estrogenów, takich jak estriol lub progestagenów, takie jak progesteron nie były badane.

Taken together, data from studies investigating the potential role of estrogens as a beneficial agent for the cause and progression of AD in women appear rather conflicting. The Women's Health Initiative study for instance showed that estrogen therapy alone or in combination with progestin treatment increased the risk of both dementia and mild cognitive impairment (Shumaker et al., 2004). Since basic studies of the mechanisms of neurodegenerative disorders suggest at least two phases in their pathogenesis namely as initiation and propagation it was hypothesized that estrogens may interact differentially in each phase Wzięte razem, dane z badań dotyczących potencjalnej roli estrogenów jako korzystny czynnik dla sprawy i progresji choroby Alzheimera u kobiet pojawiają się dość sprzeczne. Badanie Kobiet Health Initiative na przykład wykazały, że terapia estrogenami monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem progestyny ​​zwiększa ryzyko zarówno demencji i łagodnych zaburzeń poznawczych (Shumaker et al., 2004). Ponieważ podstawowe badania mechanizmów chorób neurodegeneracyjnych sugerować co najmniej dwa etapy w ich patogenezie mianowicie inicjacji i propagacji Założono, że estrogeny mogą oddziaływać w różny sposób w każdej fazie (Johnson et al., 1998). Dosage form, or doses required and specific type of estrogen may influence hormone substitution treatment effects on initiation and propagation of AD. Nevertheless, the impact of age, early onset and severity of dementia, and of longer-term treatment on the potential beneficial effects of hormone substitution treatment has still to be addressed. Dawkowanie formularza lub dawki wymagane i specyficzny rodzaj estrogenu może wpływać hormonów efekty leczenia substytucyjnego na inicjacji i propagacji AD. Niemniej jednak wpływ wieku, wczesne wystąpienie i nasilenie otępienia i długoterminowego leczenia na potencjalne korzystne efekty leczenia substytucyjnego hormonem wciąż musi się zająć.

3.1.2. Growth factors

It has been speculated that neuropeptides also play an important role in the development of AD due to their action as neuromodulators in the CNS (Guroff, 1993). Among them insulin-like growth factors (IGFs) are produced in the brain and act as trophic factors in the CNS. More specifically, IGF-I and IGF-II are known to play an important role in the regulation, differentiation and proliferation of numerous peripheral and central tissues (Masters and Raizada, 1993). Secretion of IGF-I is mainly regulated by GH but also by other hormones, such as glucocorticoids (Tham et al., 1988). Spekulowano, że neuropeptydy odgrywają również ważną rolę w rozwoju choroby Alzheimera ze względu na ich działania jako neuromodulatorów w OUN ust Guroff, 1993). Wśród nich insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF) są wytwarzane w mózgu i działają jako czynników troficznych w OUN. Dokładniej, IGF-I i IGF-II są znane odgrywają ważną rolę w regulacji, różnicowania i proliferacji licznych peryferyjnych i centralny tkankach (Mistrzowie i Raizada, 1993). Wydzielanie IGF-I jest przede wszystkim regulowana przez hormon wzrostu, ale także innych hormonów, takich jak glikokortykosteroidy

Interestingly, in AD, neurofibrillary tangles accumulate in hypo­thalamic regions which are associated with the regulation of pituitary hormones (Thienhaus et al., 1987). A number of authors have pro­posed that neurocognitive decline might be promoted by a dysreg-ulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis with menopause and andropause (Atwood et al., 2005), since dysreg-ulation of the axis leads to alterations in the concentrations of all serum HPG hormones (decreased neuronal sex steroid signalling, but increased neuronal gonadotropin-releasing hormone, luteinizing hormone, and activin signalling). Co ciekawe, w AD, sploty neurofibrylarnych gromadzić w hipo ¬ wzgórzowych regionów, które są związane z regulacją hormonów przysadkowych w Thienhaus et al., 1987).Liczba autorów pro ¬ stawiane że spadek neuropoznawczych może być promowany przez dysreg-ulation na podwzgórze-przysadka-jajnik ust HPG) osi z menopauzy i andropauzy ust Atwood et al., 2005), ponieważ dysreg-ulation osi prowadzi do zmian w stężeniu wszystkich surowicy hormonów HPG (zmniejszenie sygnalizacji neuronalnej płeć steryd, ale wzrosła neuronów hormon uwalniający gonadotropiny, hormonu luteinizującego i aktywiny sygnalizacja).

Mustafa et al. determined plasma IGF-I levels in family members carrying the Swedish amyloid precursor protein (APP) 670/671 mutation with or without AD and in age-matched controls from the same family. They only found a significant reduction in the family members with AD compared to age-matched controls. Levels of GH and prolactin did not differ significantly between the mutation carriers with or without AD and their respective age-matched controls (Mullan et al., 1992; Mustafa et al., 1999). Mustafa et al. określona w osoczu stężenia IGF-I u członków rodziny posiadających szwedzkiego białko prekursorowe amyloidu (APP) 670/671 mutacji z lub bez AD i wiekowych kontroli z tej samej rodziny. Oni tylko znaleźli znaczne zmniejszenie członków rodziny z AD w porównaniu do wieku grupy kontrolnej. Poziom hormonu wzrostu i prolaktyny nie różniły się istotnie między nosicieli mutacji z lub bez AD oraz ich odpowiednie wiekowych kontroli

High levels of p-amyloid have been found at an early stage in mutant mice with low circulating IGF-I, and p-amyloid burden can be reduced in ageing rats by increasing serum IGF-I. IGF-I seems to induce clearance of brain p-amyloid, probably by enhancing transport of p-amyloid carrier proteins like albumin and transthyretin into the

Wysoki poziom p-amyloidu zostały znalezione na wczesnym etapie w zmutowanych myszy z niskim krążącego IGF-I oraz P-amyloidu ciężar może być zmniejszona w starzejących się szczurów, zwiększając stężenie IGF-I. IGF-I zdaje się wywoływać klirens mózgu p-amyloidu, prawdopodobnie poprzez zwiększenie transportu p-amyloidu białka transportowe, jak albuminy i transthyretin do

Table 3

Effects of hormone replacement therapy in CNS.

Hormone treatment

CNS effects

Authors

• Postmenopausal woman were treated with ERT (estrogen replacement therapy), which was arranged as follows: days 0 to 21, 0.625 to 1.25 mg/day conjugated estrogen (CE); days 22 to 28, no hormone treatment. 2.5 mg/day medroxyprogesterone acetate (MPA) was also given or not on days 11 to 21 of ERT.

• Serum samples were measured within 6 days after finished ERT.

• Women's Health 1nitiative Memory Study (WH1MS): randomized, double-blind and placebo-controlled clinicaltrials in 65 to 79years old postmenopausalwomen treated with conjugated equine estrogens 0.626 mg/d (CEE) with medroxyprogesteron acetate 2.5 mg/d (MPA) for 7 years or CEE with medroxyprogesteron acetate 2.5 mg/d (MPA)for 7 years or CEE alone for 9 years.

• 1n a doubled-blind, multicenter, placebo-controlled study 563 male and female patients with mild to moderate AD at age of at least 50 years received 25 mg of the growth hormone secretagogue MK-677 (ibutamoren mesylate) for 12 months.

• ZR-75-1 cells (human breast carcinoma cell line) were preincubated with complete medium containing 1.8 x10^-9 M17(3-estradiol (comparable concentration with that expressed at the peak of the human menstrual cycle).

• After 9 days the medium was replaced with serum-free medium containing 1.8 x10^-9 M 173-estradiol and the cells were incubated for additional 40 h.

• N2a cells (mouse neuroblastoma cell line) were treated with 173-estradiol in various concentrations for 7 days.

• 173-estradiol treatment in rat and mouse (200 nM for 7-10 and 5 days) and human (several concentrations for 7-10 days) embryonic primary neuronal cells.

• Ovariectomised female guinea pigs received soy-free food supplemented with either 1or 5 mg/1 kg BW/day 173-estradiol for 10 days

• Rat primary hippocampal neurons and mouse clonal hippocampal HT22 cells incubated as follows: Pre-treatment for 20 h with 10 |jM 17-3-estradiol, estriol, or estrone and 17-a-estradiol and treatment with A325 -35 (2 |iM) for 24 h or H2O2 (30 |iMor60 |jM) and BSO (500 | M)

• Mouse primary cortical neurons and HT22 cells were pretreated for 20 h with 1 | M and 10 |iM 17-a-Estradiol, ethinyl estradiol, quinestrol, mestranol, 2-OH-estradiol and 4-OH-estradiol and then treated with 500 |jM BSO and 30 |jM H2O2 or 1000 |iM glutamate and 60 |jM H2O2 respectively.

• Postnatal rats organotypic hippocampal slice cultures were pretreated with either 10 |iM mestranol, quinestrol, or ethinyl estradiol. After 20 h followed a challenge with 250 |M H2O2 for 24 h.

• Aging Wistar rats were chronic subcutaneously injected with 1GF-1 (50 mg/kg).

• Liver-specific 1GF-1-deficient (L1D) mice with decreased serum 1GF-1 levels of 60%.

• Tg2576 mice overexpressing human APP695 were treated with 1GF-1 for a month.

• Biotinylated A31 _- 40 (60 nM) was injected in the cerebral cortex of young adult rats two days after pretreated with 1GF-1 (10 | g/rat) intracarotid injection.

• 1GF-1 (1 x 10^-7 M) was added in rat choroid plexus cultures, which is a doubled chamber, imitates the blood-cerebrospinal fluid interface.

• Young (6 months old) and old (18 months old) L1-1GF-1^-/- mice, with inactivation ofthe liver-specific, inducible production of 1GF-1, via the Cre-LoxP conditional knockout system.

• Reduction of hepatic triglyceride lipase, total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and especially apolipoprotein E serum levels.

• Apolipoprotein E serum level were higher in cases with <20 pg/ml of serum 17 ^-estradiol

• No significant effect on post heparin plasma lipases and lipid levels after MPA addition.

• Increased risk of both dementia and mild cognitive impairment

• Treatment did not show a significant clinical effect on the AD progression

• 1GF-1 serum levels were strong increased.

• 1nduction of soluble Alzheimer amyloid precursor protein (sAPP).

• No significant effect on intracellular immature or mature APP.

• Reduction of A(3-amyloid release (f.e. A31-40,1-42, and 11-40)

• 1ncrease of total brain A3 levels in non treated ovariectomised animals and reversal after 173-estradiol treatment.

• No significant differences between low and high concentration.

• Estrogens and estrogen derivatives with an intact 3-OH group on the A ring elucidated a neuroprotective antioxidant role in an estrogen receptor independent way.

• Reduced A3 burdens in the brain tissue after IGF-I treatment.

• IGF-I stimulated clearance of brain A3 probably via carrier proteins (albumin and transthyretin). TNF-a blockaded this induction.

• Decline of about 80% of serum IGF-I levels in LI-IGF-I^-/— mice compared to control mice.

• Reduction of spatial working and reference memory in old LI-IGF-I^-/— mice.

• Increased enkephalin and dynorphin immunoreactivity and decreased mRNA levels in hippocampus, elevated astrocytosis and metabotropic glutamate receptor 7a-immunoreactivity in old LI-IGF-I^-/— mice compared to control mice.

Urabe et al. (1996)

Shumaker et al. (2004)

Sevigny et al. (2008) Jaffe et al. (1994)

Xu et al. (1998) Petanceska et al. (2000)

Behl et al. (1997)

Carro et al. (2002)

Svensson et al. (2006)

brain (Carro et al., 2002). Tumor necrosis factor-a, a proinflammatory cytokine possibly related to neurodegeneration and ageing, can antagonise this effect. 1n another important study, endocrine, liver-derived 1GF-1 improved spatial learning and memory functions in old mice (Svensson et al., 2006). mózgu (Carro et al., 2002). Tumor necrosis factor-, cytokiną prozapalną prawdopodobnie związane z neurodegeneracji i starzenia się, może antagonizować ten efekt. 1n kolejnym ważnym badaniu, hormonalnego, wątroby pochodzącej 1GF-1 poprawa przestrzennej uczenie się i pamięć funkcjonuje w starych myszy

Since clearance of CNS ((-amyloid by 1GF-1 has been shown to be effective in a mouse model, clinical trials in humans seemed promising (Carro and Torres-Aleman, 2004, 2006). However, appli­cation of the GH secretagogue MK-677, which is a potent inducer of 1GF-1 secretion, did not show a clinical effect on the disease progression in patients with AD in a randomized trial (Sevigny et al., 2008). More and detailed data is warranted from ongoing trials, which plan to finally evaluate the efficacy of 1GF-1 variants as potential AD modifying agents.

4. Skin and CNS — is there a connection? Od odprawy OUN ((-amyloidu przez 1GF-1 wykazano, że skuteczne w mysim modelu, badania kliniczne u ludzi wydawało się obiecujące (Carro i Torres-Aleman, 2004, 2006). Jednak stoso ¬ wania z GH wydzielanie MK-677, która jest silnym induktorem 1GF-1 wydzieliny, nie wykazują klinicznych wpływ na progresję choroby u pacjentów z AD w randomizowanym badaniu w Sevigny et al., 2008). Więcej szczegółowych danych jest uzasadnione z toku kliniczne, które zamierzają ostatecznie ocenić skuteczność 1GF-1 wariantach jako potencjalny AD modyfikacji agentów
4. Skóra i CNS - czy istnieje związek?

4.1. Embryology of skin and CNS

Neural and epidermal tissues are both ectodermal derivatives. 1n several organisms, like amphibians and more particular in Xenopus laevis, enormous progress has been made in understanding the way the choice of neural or epidermal fate is determined. During gastrulation the cells of the embryonic ectoderm give rise to epidermal progenitors in the ventral side and neural progenitors in the dorsal side. 1n 1924, Spemann and Mangold demonstrated that the dorsal mesoderm is able to induce nervous system from the adjacent ectoderm bysecreting a source ofinducing signal. Recently, signalling molecules, which participate in this embryonic decision have been identified. Embriologia skóry i CUN
Nerwowe i tkanki naskórka są zarówno pochodne ektodermalnego. 1N kilka organizmów, podobnie jak płazów i więcej szczególności w Xenopus laevis, ogromny postęp w zrozumieniu sposobu, w jaki wybór losu nerwowej lub naskórka jest ustalona. W czasie gastrulacji komórki embrionalnej ektodermy powodować naskórka przodków w brzusznej stronie i progenitory neuronowych w stronie grzbietowej. 1n 1924, Spemann i Mangold wykazały, że grzbietowa mezodermy jest w stanie wywołać układ nerwowy z przyległym bysecreting ektodermy sygnału ofinducing źródło. Ostatnio cząsteczek sygnalizacyjnych, które uczestniczą w tym embrionalnej decyzji zostały zidentyfikowane. Induction of epidermis occurs through a signalling cascade involving Bone Morphogenetic Proteins (BMP) 2, 4, 7 and receptor-regulated Smad proteins, which translocate into the nucleus to form active transcriptional complexes. These molecules mediate BMP ac­tivation of epidermal-specific gene expression and repression of neural-specific gene transcription. On the other hand, neural fate is induced by factors secreted by the dorsal mesoderm (e.g. noggin, chordin and follistatin), which act by blocking BMP signalling. In addition, it has been shown that calcium plays a key role and it is required for neural determination Indukcja naskórka odbywa się poprzez kaskady sygnałowej z udziałem Bone morfogenetycznych białek (BMP) 2, 4, 7 i receptor-regulowanych białek Smad, które przemieszczają się do jądra do postaci aktywnej transkrypcji kompleksów. Cząsteczki te pośredniczą BMP ac ¬ tivation z naskórka specyficznej ekspresji genów i represjach neuronowe specyficznej transkrypcji genów. Z drugiej strony, nerwowa los jest indukowany przez czynniki wydzielane przez grzbietowej mezodermy (np. kubek, chordin i folistatyna), które działają poprzez blokowanie BMP sygnalizację. Ponadto wykazano, że wapń odgrywa kluczową rolę i jest on wymagany do określenia neuronowych

[Fig. 2]( Moreau and Leclerc, 2004).

4.2. Skin models of ageing as tools for understanding molecular ageing mechanisms ofCNS

Recent data suggest that skin represents an adequate model for ageing research and imply the use of skin samples for evaluating the ageing status of the nervous system. Within the scope of the Explorative Project 'Genetic aetiology of human longevity' supported by the German National Genome Research Network 2 (NGFN-2) an in vitro model of human hormonal ageing was developed. Human epithelial cells — SZ95 sebocytes — were maintained under a hormone-substituted environment consisting of growth factors and sexual steroids in concentrations corresponding to those circulating in 20- and in 60-year-old women. Expression profiling employing a cDNA microarray composed of 15,529 cDNA sequences identified 899 genes with altered expression levels in SZ95 sebocytes maintained under the 20- and 60-year-old hormone mixture, respectively. Modele skóry starzenia jako narzędzia do zrozumienia molekularnych mechanizmów starzenia ofCNS
Najnowsze dane sugerują, że skóra stanowi odpowiedni model do badań nad starzeniem się i wskazują na użycie próbek skóry do oceny starzenia się stan układu nerwowego. W ramach tego odkrywczy projekt 'Genetic etiologii ludzkiej długowieczności strony' obsługiwanym przez niemiecki Narodowego Genome Research Network 2 (NGFN-2) w modelu in vitro ludzkiego hormonalnego starzenia został opracowany. Ludzkich komórek nabłonkowych - SZ95 sebocytes - utrzymywano w hormon-podstawione środowisku składającym się z czynnikami wzrostu i sterydów płciowych w stężeniach odpowiadających osób poruszających się na 20 - oraz u kobiet 60-letnich. Profilu ekspresji mikromacierzy cDNA zatrudniając złożoną z 15,529 sekwencji cDNA zidentyfikowanych 899 genów o zmienionych poziomach ekspresji w SZ95 sebocytes, prowadzonym na podstawie 20 - i 60-letniej mieszanki hormonów, odpowiednio.The functional annotation of these genes according to the Gene Ontology identified pathways related to mitochondrial function, oxidative stress, ubiquitine-mediated proteolysis, cell cycle, immune responses, steroid biosynthesis and phospholipid degradation — biological processes which are all hallmarks of the ageing process. Funkcjonalny adnotacja tych genów w zależności od Ontologii Gene ustalonych dróg związanych z funkcjonowanie mitochondriów, stres oksydacyjny i ubiquitine pośredniczy proteolizy, cykl komórkowy, odpowiedzi immunologicznej, biosynteza sterydów i degradacji fosfolipidów - procesy biologiczne, które są wszystkie znamiona procesu starzenia.

According to the KEGG database, the most significantly altered signalling pathway identified was that of the transforming growth factor-p (TGFp). The TGFp family consists of multifunctional factors, which regulate many cellular processes, such as differentiation and proliferation of keratinocytes and fibroblasts and the synthesis of extracellular matrix proteins (Massague, 1998). The family members include TGFp isoforms, activins and BMPs and propagate the signal through binding to cell surface receptors and phosphorylating Smad proteins. A differential expression of TGFp isoforms, activins, BMPs, MADHs/SMADs, and other components of the TGFp signalling cascade has been documented in the SZ95 sebocytes under hormone-sub­stituted conditions. Zgodnie z bazą danych KEGG, najbardziej znacząco zmienione sygnalizacja zidentyfikowany szlak był fakt, że część wzrostu transformujący czynnik-p (TGFp).Rodzina TGFp składa się z wielofunkcyjnych czynników, które regulują wiele procesów komórkowych, takich jak różnicowanie i proliferację keratynocytów i fibroblastów i syntezy białek macierzy zewnątrzkomórkowej ust Massagué, 1998). Członkowie rodziny obejmują TGFp izoenzymów activins i BMP i propagować sygnał poprzez wiązanie się z receptorami na powierzchni komórki i fosforylację Smad białek.Zróżnicowaną ekspresję izoform TGFp i activins i BMP, w MADHs / SMADs i innych komponentów TGFp sygnalizacji kaskady została udokumentowana w SZ95 sebocytes pod hormonów-sub warunkach ¬ ach cechu. As already mentioned above, the activation of this pathway represses neural-specific gene transcription in ectodermal cells leading them to epidermal differentiation. The question that arises is to what extent hormones may play a role in the decision of epidermal or neural fate. Jak już wspomniano powyżej, aktywacja tego szlaku tłumi neuronowe specyficznej transkrypcji genów w komórkach ektodermalnej prowadzących je do różnicowania naskórka.Zadawane pytanie brzmi: na co hormony stopniu może odgrywać rolę w decyzji losu naskórka lub nerwowy.

In addition, key genes operating in neurodegenerative diseases such as AD and Parkinson's disease, Huntington's disease, dentator-ubral-pallidoluysian atrophy and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) have been documented to be expressed in the SZ95 sebocytes and their expression was influenced by the hormone treatment. In particular 24 genes involved in the pathogenesis of AD, among them APP and presenilin-1, were regulated under treatment with growth factors and sex steroids in concentrations corresponding to those circulating in 20 and 60-year-old women, respectively. Though not proven, these results might imply that a disturbed hormone status might induce the regulation of these genes and the generation of neurodegenerative diseases Ponadto kluczowe geny działające w chorobach neurodegeneracyjnych takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, dentator-ubral-pallidoluysian atrofia i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) zostały udokumentowane być wyrażone w SZ95 sebocytes i ich ekspresja pod wpływem hormonu leczenie. W szczególności 24 genów biorących udział w patogenezie choroby Alzheimera, a wśród nich APP i presenilin-1, zostały uregulowane w ramach leczenia czynników wzrostu i hormonów płciowych w stężeniach odpowiednich do tych krążących na 20 i 60-letnich kobiet, odpowiednio. Chociaż nie udowodniono, wyniki te mogą sugerować, że zakłócony stan hormonu może wywołać regulacji genów oraz wygenerowanie chorób neurodegeneracyjnych

(Makrantonaki et al., 2006).

APP which was initially detected in cells of the CNS has been found also in the epidermis where it fulfils a variety of distinct biological roles. It facilitates keratinocyte adhesion due to its ability to interact with the extracellular matrix, it serves as an adapter protein for binding the motor protein kinesin, thereby mediating the centripetal transport of melanosomes in epidermal melano-cytes and the soluble N-terminal portion of APP has been shown to be a potent epidermal growth factor thus stimulating proliferation and migration of keratinocytes as well as the exocytic release of melanin by melanocytes (Herzog et al., 2004). The expression of p-amyloid and tau protein has been documented in the mast cells of skin in AD patients, which supports the hypothesis that AD is a systemic disease involving different organs and tissues APP który początkowo był wykryty w komórkach OUN stwierdzono również w naskórku, gdzie spełnia szereg różnych biologicznych ról. Ułatwia keratynocytów przyczepność ze względu na jego zdolność do interakcji z macierzy zewnątrzkomórkowej, służy jako adapter dla białek wiążących kinezyna białka silnika, a tym samym pośredniczy w dośrodkowe transport melanosomów w naskórku melano ubocznych cytes i rozpuszczalny N-końcowy fragment APP ma okazały się być silnym naskórkowy czynnik wzrostu co pobudza proliferację i migrację keratynocytów, a także exocytic uwalnianie melaniny przez melanocyty w Herzog i in., 2004). Ekspresja p-amyloidu i białka tau zostało udokumentowane w komórkach tucznych skóry u pacjentów z AD, który wspiera hipotezę, że AD jest chorobą ogólnoustrojową, z udziałem różnych organów i tkanek

(Kvetnoi

et al., 2003).

il

induction of epidermal genes/ repression of neural genes

Fig. 2. A schematic overview of epidermal and neural induction in Xenopus laevis embryo. Epidermal and neural tissue share the same embryological origin. The activation of BMP pathways leads to the formation of a complex between phosphorylated Smadl and Smad4. After translocation of the complex into the nucleus DNA binding sites such as Msxl, Vent and Gatal are activated, which in turn induce epidermal gene expression and repress neural gene transcription ( green dots). The neural fate is determined by inducers such as noggin, chordin and follistatin (red dots), which prevent binding of BMPs to its receptors and block the BMP signalling pathway. [BMP: bone morphogenetic proteins, BMPR: bone morphogenetic protein receptors].

Schematyczny przegląd indukcji naskórka i neuronowe w Xenopus laevis zarodka. Naskórka i tkanki nerwowej akcji tego samego pochodzenia embrionalnego.Aktywacja szlaków BMP prowadzi do powstania kompleksu pomiędzy ufosforylowanej Smadl i Smad4. Po translokacji kompleksu do DNA jądra miejsc wiążących, takich jak Msxl, Vent i Gatal są aktywne, które z kolei wywołują naskórka ekspresję genów i tłumią transkrypcję genów neuronowej (zielone kropki).Neuronowe los zależy od induktorów takich jak kubek i chordin i folistatyna ust czerwone kropki), które uniemożliwiają wiązanie BMP z receptorami i blokują drogę BMP sygnalizacji. [BMP: kości białka morfogenetyczne BMPR Bone receptory morfogenetyczne białka].

Cutaneous melanocytes have provided a valuable in vitro model for studies of AD and for development of potential therapies. It has been shown that under the presence of (3-amyloid, melanocytes undergo apoptosis, like neurons and the nerve growth factor, which has been reported to attenuate the loss of cholinergic neurons in AD, exerts a protective effect Melanocyty skórne dostarczyły cennych modelu in vitro do badań AD i rozwoju potencjalnych terapii. Wykazano, że w obecności (3-amyloid, melanocyty ulegają apoptozie, jak neurony i nerwowego czynnika wzrostu, który został zgłoszony do osłabienia utratę neuronów cholinergicznych w AD, wywiera ochronny wpływ (Yaar and Gilchrest, 1997).

In cultured skin fibroblasts derived from sporadic AD patients and from age-matched controls the differences in intracellular free calcium levels ([Ca²+]i) have been investigated. AD cells exhibited lower [Ca²+]i as compared to the control cultures. Exposure of fibroblasts to (3-amyloid resulted in increased [Ca²+]i of the control cells, but not of AD fibroblasts (Palotas et al., 2001). Further studies have shown the presence of inflammatory and immuno-related markers in cultured skin fibroblasts from familial (FAD) and sporadic AD patients (Scali et al., 2002). Additionally, fibroblasts from AD patients were more resistant than those from control subjects to H₂O₂ treatment, although the extent of DNA damage induced by the oxidative injury was similar in both experimental groups. W hodowlach fibroblastów skóry pochodzących od chorych na AZS i sporadyczne z wiekowych kontroli różnice w wewnątrzkomórkowych wolnych stężenia wapnia ([Ca 2 +] i) zostały zbadane. Komórki AD wykazywały niższy [Ca2 +] i w porównaniu do kulturach kontrolnych. Ekspozycja fibroblastów do (3-amyloidu powodowało wzrost [Ca2 +] i komórek kontrolnych, ale nie fibroblastów AD w Palotas et al., 2001). Dalsze badania wykazały obecność zapalnych i immunologicznym związane markerów w hodowli skóry fibroblasty z rodzinnych (FAD) i sporadyczne chorych na AZS w Scali et al., 2002). Dodatkowo, fibroblastów od pacjentów z AD są bardziej odporne niż te z grupy kontrolnej do H2O2 leczenia, chociaż stopień uszkodzenia DNA indukowane przez oksydacyjnego uszkodzenia była podobna w obu grupach doświadczalnych.The protective mechanism of AD fibroblasts was related to an impairment of H2O2-induced cell cycle arrest and characterised by an accelerated re-entry into the cell cycle and a diminished induction of apoptosis which may be due to a profound impairment in the H2O2-activated, p53-dependent pathway (Uberti et al., 2002, 2006). Mechanizmem obronnym fibroblastów AD był związany z pogorszeniem H2O2 wywołanej zatrzymania cyklu komórkowego i charakteryzujący się przyspieszonym ponownego wejścia w cyklu komórkowego i zmniejszoną indukcję apoptozy, które mogą być spowodowane głębokim upośledzeniem H2O2-activated, p53-zależne droga

Compared to controls, the fibroblasts carrying APP and presenilin-1 gene mutations showed a clear increase in lipoperoxidation products, malondialdehyde, and 4-hydroxynonenal. The antioxidant defenses of cells from FAD patients were lower than those from normal subjects. Furthermore, ADP ribosylation levels of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) nuclear substrates were significantly raised, whereas the PARP content did not differ significantly between fibroblasts carrying gene mutations and control cells (Cecchi et al., 2002). Porównaniu z grupą kontrolną, fibroblasty przewożące APP i presenilin-1 mutacji genowych wykazywały wyraźny wzrost produktów lipoperoxidation i dialdehydu malonowego i 4-hydroksynonenalu. Do obrony antyoksydacyjne komórek od pacjentów FAD były niższe niż od zdrowych. Ponadto, poziom ADP rybozylacji poli-ADP-rybozy) (PARP) Podłoża jądrowe zostały znacznie podniesione, natomiast PARP treść nie różniły się istotnie między fibroblastów prowadzące mutacji genowych i komórki kontrolne

A characteristic feature of AD is the increased Ser phosphorylation of tau microtubule-associated protein in the brain. In skin fibroblasts derived from persons who have or will develop AD due to presenilin 1 mutations or trisomy 21, bradykinin (BK) B2 receptor activation leads to selective Ser phosphorylation of tau. This is not the case in skin fibroblasts from normal individuals at any age. This reflects modifi­cation of the G protein-coupled BK B2 receptors themselves suggest­ing that BK receptor pathway dysfunction may be a molecular signature yielding information about the pathogenesis of AD (Jong et al., 2003). Finally, a disturbed degradation of proteins in lysosomes has been demonstrated not only in CNS but also in peripheral level, in skin fibroblasts from patients affected either by sporadic or familial forms of AD Cechą charakterystyczną AD jest zwiększona fosforylacja Ser z tau-associated protein mikrotubul w mózgu. W fibroblastach skóry pochodzących od osób, które mają lub będą rozwijać AD powodu presenilin 1 mutacji lub trisomii 21, bradykininy (BK) aktywacja receptora B2 prowadzi do selektywnej fosforylacji Ser Tau. Nie jest to przypadek w fibroblastach skóry od zdrowych osób w każdym wieku jest. Odzwierciedla to kation ¬ modyfi z sprzężonych z białkiem G BK receptorów B2 sami sugerują ¬ ing że receptor BK dysfunkcja droga może być molekularna podpis uzyskując informacje na temat patogenezy AD (Jong et al., 2003). Wreszcie, zaniepokojony degradacja białek w lizosomach wykazano nie tylko w OUN, ale także w obwodowych poziomie, w fibroblastach skóry od pacjentów dotkniętych albo sporadyczne lub rodzinne formy AD (Urbanelli et al., 2008).

5. Conclusion

Skin mirrors the first signs of human ageing due to the accompanying hormone decline. Recent studies have revealed that skin can be used as a model for a better understanding of the global pathogenesis of ageing. The fact that skin shares the same embryologic origin with the nervous system makes it an attractive alternative for exploring the pathways involved in the pathogenesis of neurodegen-erative diseases, in particular since the collection of specimens from human brain throughout life for experimental research purposes is associated with major practical and ethical obstacles. The skin and neural tissue have also in common strong influences and dependencies on the endocrine environment. Elucidating the molecular mechanisms involved in the initiation of ageing of these two tissues and the magnitude of hormone contribution would offer immense opportuni­ties for the development of future treatments. Skóra odzwierciedla pierwsze oznaki starzenia się człowieka ze względu na towarzyszącą spadek hormonów. Ostatnie badania wykazały, że skóra może być używany jako model dla lepszego zrozumienia globalnego patogenezie starzenia.Fakt, że akcja skóra sama embryologic pochodzenie z układu nerwowego sprawia, że atrakcyjną alternatywą do odkrywania ścieżek biorących udział w patogenezie chorób neurodegen-erative, w szczególności od zbioru próbek pochodzących z ludzkiego mózgu przez całe życie do celów eksperymentalnych badań wiąże się z głównych przeszkód praktycznych i etycznych.Skóry i tkanki nerwowej mają również we wspólnych silnych wpływów i zależności w środowisku hormonalnego. Poznanie molekularnych mechanizmów związanych z rozpoczęciem starzenia się tych dwóch tkanek i wielkością wkładu hormonu dałoby ogromne Szans ¬ więzi dla rozwoju przyszłych zabiegów.

Acknowledgements

This work was supported by a BMBF research grant by the German Federal Ministry of Education and Research to C.C.Z. E.M. who is grateful for having received the R.O.S.A. Prize (Research on Skin Dryness Award) 2008 and the Beauty Care Prize 2009 from the German Society of Dermatology for her contribution to the investi­gation of the molecular mechanisms involved in human skin ageing. Podziękowania
Ta praca została wsparta przez BMBF dotacji na badania przez niemieckiego Federalnego Ministerstwa Edukacji i Badań Naukowych CCZ EM, który jest wdzięczny za otrzymaniu ROSA Nagroda (Badania nad nagrodą suchości skóry) 2008 i Beauty Care Nagroda 2009 z Niemieckiego Towarzystwa Dermatologicznego za jej wkład w docho ¬ dochodzeniu molekularnych mechanizmów zaangażowanych w ludzkiej starzenia się skóry.

References

Adashi, E.Y., Resnick, C.E., Svoboda, M.E., Van Wyk, J.J., 1985. Somatomedin-C synergizes with follicle-stimulating hormone in the acquisition of progestin biosynthetic capacity by cultured rat granulosa cells. Endocrinology 116, 2135-2142.

Affinito, P., Palomba, S., Sorrentino, C., Di Carlo, C., Bifulco, G., Arienzo, M.P., Nappi, C., 1999. Effects of postmenopausal hypoestrogenism on skin collagen. Maturitas 33,

239-247.

Allsopp, R.C., Vaziri, H., Patterson, C., Goldstein, S., Younglai, E.V., Futcher, A.B., Greider,

C.W., Harley, C.B., 1992. Telomere length predicts replicative capacity of human

fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89,10114-10118. Ashcroft, G.S., Ashworth, J.J., 2003. Potential role of estrogens in wound healing. Am. J.

Clin. Dermatol. 4, 737-743. Ashcroft, G.S., Horan, M.A., Ferguson, M.W., 1997. The effects of ageing on wound

healing: immunolocalisation of growth factors and their receptors in a murine

incisional model. J. Anat. 190 (Pt 3), 351-365. Ashcroft, G.S., Mills, S.J., Flanders, K.C., Lyakh, L.A., Anzano, M.A., Gilliver, S.C., Roberts, A.B.,

2003. Role of Smad3 in the hormonal modulation of in vivo wound healing responses.

Wound Repair Regen. 11, 468-473. Atwood, C.S., Meethal, S.V., Liu, T., Wilson, A.C., Gallego, M., Smith, M.A., Bowen, R.L.,

2005. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis with menopause
and andropause promotes neurodegenerative senescence. J. Neuropathol. Exp.

Neurol. 64, 93-103.

Baulieu, E.E., Thomas, G., Legrain, S., Lahlou, N., Roger, M., Debuire, B., Faucounau, V., Girard, L., Hervy, M.P., Latour, F., Leaud, M.C., Mokrane, A., Pitti-Ferrandi, H., Trivalle, C., de Lacharriere, O., Nouveau, S., Rakoto-Arison, B., Souberbielle, J.C., Raison, J., Le Bouc, Y., Raynaud, A., Girerd, X., Forette, F., 2000. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 4279-4284.

Behl, C., Skutella, T., Lezoualc'h, F., Post, A., Widmann, M., Newton, C.J., Holsboer, F., 1997. Neuroprotection against oxidative stress by estrogens: structure-activity relationship. Mol. Pharmacol. 51, 535-541.

Benn, P.A., 1976. Specific chromosome aberrations in senescent fibroblast cell lines derived from human embryos. Am. J. Hum. Genet. 28, 465-473.

Bennett, A.E., Wahner, H.W., Riggs, B.L., Hintz, R.L., 1984.1nsulin-like growth factors 1 and 11: aging and bone density in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 59, 701-704.

Beral, V., 2003. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women

Study. Lancet 362,419-427. Bishop, J., Simpkins, J.W., 1995. Estradiol enhances brain glucose uptake in

ovariectomized rats. Brain Res. Bull. 36, 315-320. Blanche, H., Cabanne, L., Sahbatou, M., Thomas, G., 2001. A study of French centenarians:

are ACE and APOE associated with longevity? CR Acad. Sci. 111 324,129-135. Bodnar, A.G., Ouellette, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu, C.P., Morin, G.B., Harley, C.B.,

Shay, J.W., Lichtsteiner, S., Wright, W.E., 1998. Extension of life-span by

introduction of telomerase into normal human cells. Science 279, 349-352. Boonen, S., Rosen, C., Bouillon, R., Sommer, A., McKay, M., Rosen, D., Adams, S., Broos, P.,

Lenaerts, J., Raus, J., Vanderschueren, D., Geusens, P., 2002. Musculoskeletal effects

of the recombinant human 1GF-1/lGF binding protein-3 complex in osteoporotic

patients with proximal femoral 111 fracture: a double-blind, placebo-controlled

pilot study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 1593-1599. Brincat, M.P., 2000. Hormone replacement therapy and the skin. Maturitas 35,107-117. Burger, H.G., Dudley, E.C., Cui, J., Dennerstein, L., Hopper, J.L., 2000. A prospective

longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex

hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J. Clin.

Endocrinol. Metab. 85, 2832-2838. Burton, J.L., Libman, L.J., Cunliffe, W.J., Wilkinson, R., Hall, R., Shuster, S., 1972. Sebum

excretion in acromegaly. Br. Med. J. 1, 406-408. Callens, A., Vaillant, L., Lecomte, P., Berson, M., Gall, Y., Lorette, G., 1996. Does hormonal

skin aging exist? A study of the influence of different hormone therapy regimens on

the skin of postmenopausal women using non-invasive measurement techniques.

Dermatology 193, 289-294. Carro, E., Torres-Aleman, 1., 2004. 1nsulin-like growth factor 1 and Alzheimer's disease:

therapeutic prospects? Expert Rev. Neurother. 4, 79-86. Carro, E., Torres-Aleman, 1., 2006. Serum insulin-like growth factor 1 in brain function.

Keio J. Med. 55, 59-63.

Carro, E., Trejo, J.L., Gomez-1sla, T., LeRoith, D., Torres-Aleman, 1., 2002. Serum insulin­like growth factor 1 regulates brain amyloid-beta levels. Nat. Med. 8,1390-1397. Carro, E., Trejo, J.L., Gerber, A., Loetscher, H., Torrado, J., Metzger, F., Torres-Aleman, 1.,

2006. Therapeutic actions of insulin-like growth factor 1 on APP/PS2 mice with
severe brain amyloidosis. Neurobiol. Aging 27, 1250-1257.

Carroll, P.V., Christ, E.R., Bengtsson, B.A., Carlsson, L., Christiansen, J.S., Clemmons, D., Hintz, R., Ho, K., Laron, Z., Sizonenko, P., Sonksen, P.H., Tanaka, T., Thorne, M., 1998. Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. Growth Hormone Research Society Scientific Committee. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 382-395.

Cecchi, C., Fiorillo, C., Sorbi, S., Latorraca, S., Nacmias, B., Bagnoli, S., Nassi, P., Liguri, G., 2002. Oxidative stress and reduced antioxidant defenses in peripheral cells from familial Alzheimer's patients. Free Radic. Biol. Med. 33,1372-1379.

Chau, D., Mancoll, J.S., Lee, S., Zhao, J., Phillips, L.G., Gittes, G.K., Longaker, M.T., 1998. Tamoxifen downregulates TGF-beta production in keloid fibroblasts. Ann. Plast. Surg. 40, 490-493.

Chen, W., Yang, C.C., Sheu, H.M., Seltmann, H., Zouboulis, C.C., 2003. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes. J. Invest. Dermatol. 121, 441 -447.

Chernausek, S.D., Backeljauw, P.F., Frane, J., Kuntze,J., Underwood, L.E., 2007. Long-term treatment with recombinant insulin-like growth factor (IGF)-I in children with severe IGF-I deficiency due to growth hormone insensitivity. J. Clin. Endocrinol.

Metab. 92, 902-910.

Christensen, K., Johnson, T.E., Vaupel, J.W., 2006. The quest for genetic determinants of

human longevity: challenges and insights. Nat. Rev. Genet. 7, 436-448. Conboy, I.M., Conboy, M.J., Wagers, A.J., Girma, E.R., Weissman, I.L., Rando, T.A., 2005.

Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic

environment. Nature 433, 760-764. Corpas, E., Harman, S.M., Blackman, M.R., 1993. Human growth hormone and human

aging. Endocr. Rev. 14, 20-39. Deplewski, D., Rosenfield, R.L., 1999. Growth hormone and insulin-like growth factors

have different effects on sebaceous cell growth and differentiation. Endocrinology

140, 4089-4094.

D'Ercole, A.J., Stiles, A.D., Underwood, L.E., 1984. Tissue concentrations of somatomedin C: further evidence for multiple sites of synthesis and paracrine or autocrine mechanisms of action. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 935-939.

Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., Medrano, E.E., Linskens, M., Rubelj, I., Pereira-Smith, O., et al., 1995. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,

9363-9367.

Dunn, L.B., Damesyn, M., Moore, A.A., Reuben, D.B., Greendale, G.A., 1997. Does estrogen prevent skin aging? Results from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I). Arch. Dermatol. 133, 339-342.

Duong, T., Nikolaeva, M., Acton, P.J., 1997. C-reactive protein-like immunoreactivity in the neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease. Brain Res. 749,152-156.

Effros, R.B., 2001. Ageing and the immune system. Novartis Found. Symp. 235, 130-139 discussion 139-45, 146-9.

Elias, P.M., Ghadially, R., 2002. The aged epidermal permeability barrier: basis for functional abnormalities. Clin. Geriatr. Med. 18,103-120 vii.

Faiman, C., Winter, J.S., 1971. Diurnal cycles in plasma FSH, testosterone and cortisol in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 33,186-192.

Feldman, H.A., Longcope, C., Derby, C.A., Johannes, C.B., Araujo, A.B., Coviello, A.D., Bremner, W.J., McKinlay, J.B., 2002. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 589-598.

Fernandez-Tresguerres Hernandez, J.A., 2004. Effects of hormones on aging of the CNS, the immune system and the skin in rats. An. Real Acad. Nac. Med. (Madr.) 121, 157-176 discussion 176-9.

Ferri, C.P., Prince, M., Brayne, C., Brodaty, H., Fratiglioni, L., Ganguli, M., Hall, K., Hasegawa, K., Hendrie, H., Huang, Y., Jorm, A., Mathers, C., Menezes, P.R., Rimmer, E., Scazufca, M., 2005. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study.

Lancet 366, 2112-2117.

Flachsbart, F., Caliebe, A., Kleindorp, R., Blanche, H., von Eller-Eberstein, H., Nikolaus, S., Schreiber, S., Nebel, A., 2009. Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106,

2700-2705.

Franceschi, C., Bonafe, M., Valensin, S., 2000. Human immunosenescence: the prevailing

of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of

immunological space. Vaccine 18,1717-1720. Fritsch, M., Orfanos, C.E., Zouboulis, C.C., 2001. Sebocytes are the key regulators of

androgen homeostasis in human skin. J. Invest. Dermatol. 116, 793-800. Fuchs, K.O., Solis, O., Tapawan, R., Paranjpe, J., 2003. The effects of an estrogen and

glycolic acid cream on the facial skin of postmenopausal women: a randomized

histologic study. Cutis 71,481-488. Gardner, E.M., Murasko, D.M., 2002. Age-related changes in Type 1 and Type 2 cytokine

production in humans. Biogerontology 3, 271-290. Giacomoni, P.U., Rein, G., 2004. A mechanistic model for the aging of human skin.

Micron 35, 179-184.

Giannoulis, M.G., Sonksen, P.H., Umpleby, M., Breen, L., Pentecost, C., Whyte, M., McMillan, C.V., Bradley, C., Martin, F.C., 2006. The effects ofgrowth hormone and/or testosterone in healthy elderly men: a randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91,477-484.

Gilchrest, B.A., 1982. Age-associated changes in the skin. J. Am. Geriatr. Soc. 30,

139-143.

Gilchrest, B.A., 1983. In vitro assessment of keratinocyte aging. J. Invest. Dermatol. 81,

184s-189s.

Gilliver, S.C., Ashcroft, G.S., 2007. Sex steroids and cutaneous wound healing: the

contrasting influences of estrogens and androgens. Climacteric 10, 276-288. Gilliver, S.C., Ruckshanthi, J.P., Atkinson, S.J., Ashcroft, G.S., 2007. Androgens influence

expression of matrix proteins and proteolytic factors during cutaneous wound

healing. Lab. Invest. 87, 871-881. Goyarts, E., Muizzuddin, N., Maes, D., Giacomoni, P.U., 2007. Morphological changes

associated with aging: age spots and the microinflammatory model of skin aging.

Ann. NY Acad. Sci. 1119, 32-39. Gray, A., Feldman, H.A., McKinlay, J.B., Longcope, C., 1991. Age, disease, and changing

sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging

Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73,1016-1025. Grubeck-Loebenstein, B., Wick, G., 2002. The aging of the immune system. Adv.

Immunol. 80, 243-284.

Guevara-Aguirre, J., Vasconez, O., Martinez, V., Martinez, A.L., Rosenbloom, A.L., Diamond Jr., F.B., Gargosky, S.E., Nonoshita, L., Rosenfeld, R.G., 1995. A randomized, double blind, placebo-controlled trial on safety and efficacy of recombinant human insulin-like growth factor-I in children with growth hormone receptor deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80,1393-1398.

Guevara-Aguirre, J., Rosenbloom, A.L., Vasconez, O., Martinez, V., Gargosky, S.E., Allen, L., Rosenfeld, R.G., 1997. Two-year treatment of growth hormone (GH) receptor deficiency with recombinant insulin-like growth factor I in 22 children: comparison of two dosage levels and to GH-treated GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 629-633.

Guroff, G., 1993. Nerve growth factor as a neurotrophic agent. Ann. NY Acad. Sci. 692,

51-59.

Guy, R., Ridden, C., Kealey, T., 1996. The improved organ maintenance of the human sebaceous gland: modeling in vitro the effects of epidermal growth factor, androgens, estrogens, 13-cis retinoic acid, and phenol red. J. Invest. Dermatol.

106, 454-460.

Han, V.K., Hill, D.J., Strain, A.J., Towle, A.C., Lauder, J.M., Underwood, L.E., D'Ercole, A.J.,

1987. Identification of somatomedin/insulin-like growth factor immunoreactive

cells in the human fetus. Pediatr. Res. 22, 245-249. Hardman, M.J., Emmerson, E., Clarke, L., Ashcroft, G.S., 2007. Selective estrogen receptor

modulators accelerate cutaneous wound healing in ovariectomised female mice.

Endocrinology.

Harman, S.M., Metter, E.J., Tobin, J.D., Pearson, J., Blackman, M.R., 2001. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 724-731.

Hawkins, M.B., Thornton, J.W., Crews, D., Skipper, J.K., Dotte, A., Thomas, P., 2000. Identification of a third distinct estrogen receptor and reclassification of estrogen receptors in teleosts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97,10751-10756.

Hayflick, L., 1965. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp. Cell

Res. 37, 614-636.

Henderson, V.W., 1997. Estrogen, cognition, and a woman's risk ofAlzheimer's disease.

Am. J. Med. 103, 11S-18S.

Herzog, V., Kirfel, G., Siemes, C., Schmitz, A., 2004. Biological roles of APP in the

epidermis. Eur. J. Cell Biol. 83, 613-624. Hollis II, E.R., Lu, P., Blesch, A., Tuszynski, M.H., 2009. IGF-I gene delivery promotes

corticospinal neuronal survival but not regeneration after adult CNS injury. Exp.

Neurol. 215, 53-59.

Ida, N., Hartmann, T., Pantel, J., Schroder, J., Zerfass, R., Forstl, H., Sandbrink, R., Masters, C.L., Beyreuther, K., 1996. Analysis of heterogeneous A4 peptides in human cerebrospinal fluid and blood by a newly developed sensitive Western blot assay. J. Biol. Chem. 271, 22908-22914.

Ikawa, A., Ishii, Y., Suzuki, K., Yasoshima, A., Suzuki, N., Nakayama, H., Takahashi, S., Doi, K., 2002. Age-related changes in the dorsal skin histology in Mini and Wistar rats. Histol. Histopathol. 17,419-426.

Iwamoto, N., Nishiyama, E., Ohwada, J., Arai, H., 1994. Demonstration of CRP immunoreactivity in brains of Alzheimer's disease: immunohistochemical study using formic acid pretreatment of tissue sections. Neurosci. Lett. 177, 23-26.

Jaffe, A.B., Toran-Allerand, C.D., Greengard, P., Gandy, S.E., 1994. Estrogen regulates metabolism of Alzheimer amyloid beta precursor protein. J. Biol. Chem. 269,

13065-13068.

Jensen, M., Schroder, J., Blomberg, M., Engvall, B., Pantel, J., Ida, N., Basun, H., Wahlund, L.O.,

Werle, E., Jauss, M., Beyreuther, K., Lannfelt, L., Hartmann, T., 1999. Cerebrospinal fluid

A beta42 is increased early in sporadic Alzheimer's disease and declines with disease

progression. Ann. Neurol. 45, 504-511. Johnson, J.K., McCleary, R., Oshita, M.H., Cotman, C.W., 1998. Initiation and propagation

stages of beta-amyloid are associated with distinctive apolipoprotein E, age, and

gender profiles. Brain Res. 798,18-24. Jong, Y.J., Ford, S.R., Seehra, K., Malave, V.B., Baenziger, N.L., 2003. Alzheimer's disease

skin fibroblasts selectively express a bradykinin signaling pathway mediating tau

protein Ser phosphorylation. FASEB J. 17, 2319-2321. Kanda, N., Watanabe, S., 2005. Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology

and immunology. J. Dermatol. Sci. 38,1 -7. Kosmadaki, M.G., Gilchrest, B.A., 2004. The role of telomeres in skin aging/photoaging.

Micron 35, 155-159.

Kvetnoi, I.M., Kvetnaia, T.V., Riadnova, I., Fursov, B.B., Ernandes-Jago, H., Blesa, J.R., 2003.

Expression of beta-amyloid and tau-protein in mastocytes in Alzheimer disease.

Arkh. Patol. 65, 36-39. Labrie, F., Belanger, A., Luu-The, V., Labrie, C., Simard, J., Cusan, L., Gomez, J.L., Candas, B.,

1998. DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral

target tissues: its role during aging. Steroids 63, 322-328. Laron, Z., 2005. Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1

(IGF-1) shorten or prolong longevity? Mech. Ageing Dev. 126, 305-307. Lee, K.S., Oh, K.Y., Kim, B.C., 2000. Effects of dehydroepiandrosterone on collagen and

collagenase gene expression by skin fibroblasts in culture. J. Dermatol. Sci. 23,103-110. Lener, T., Moll, P.R., Rinnerthaler, M., Bauer, J., Aberger, F., Richter, K., 2006. Expression

profiling of aging in the human skin. Exp. Gerontol. 41, 387-397. Lewis, D.A., Travers, J.B., Somani, A.K., Spandau, D.F., 2010. The IGF-1/IGF-1 R signaling

axis in the skin: a new role for the dermis in aging-associated skin cancer. Oncogene

29,1475-1485.

Li, Y., Liu, L., Barger, S.W., Griffin, W.S., 2003. Interleukin-1 mediates pathological effects of microglia on tau phosphorylation and on synaptophysin synthesis in cortical neurons through a p38-MAPK pathway. J. Neurosci. 23,1605-1611.

Linton, P.J., Dorshkind, K., 2004. Age-related changes in lymphocyte development and function. Nat. Immunol. 5,133-139.

Luine, V.N., 1985. Estradiol increases choline acetyltransferase activity in specific basal forebrain nuclei and projection areas of female rats. Exp. Neurol. 89, 484-490.

Lustig, R.H., 1994. Sex hormone modulation of neural development in vitro. Horm. Behav. 28, 383-395.

Ly, D.H., Lockhart, D.J., Lerner, R.A., Schultz, P.G., 2000. Mitotic misregulation and human aging. Science 287, 2486-2492.

Makrantonaki, E., Zouboulis, C.C., 2007a. William J. Cunliffe Scientific Awards. Character­istics and pathomechanisms of endogenously aged skin. Dermatology 214,352-360.

Makrantonaki, E., Zouboulis, C.C., 2007b. Testosterone metabolism to 5alpha-dihydrotestosterone and synthesis of sebaceous lipids is regulated by the peroxisome proliferator-activated receptor ligand linoleic acid in human sebocytes. Br. J. Dermatol. 156,428-432.

Makrantonaki, E., Zouboulis, C.C., 2007c. Molecular mechanisms of skin aging: state of the art. Ann. NY Acad. Sci. 1119,40-50.

Makrantonaki, E., Zouboulis, C.C., 2009. Androgens and ageing of the skin. Curr. Opin. Endocrinol. Diab. Obes. 16, 240-245.

Makrantonaki, E., Adjaye, J., Herwig, R., Brink, T.C., Groth, D., Hultschig, C., Lehrach, H., Zouboulis, C.C., 2006. Age-specific hormonal decline is accompanied by transcrip­tional changes in human sebocytes in vitro. Aging Cell 5, 331-344.

Makrantonaki, E., Vogel, K., Fimmel, S., Oeff, M., Seltmann, H., Zouboulis, C.C., 2008. Interplay of IGF-I and 17beta-estradiol at age-specific levels in human sebocytes and fibroblasts in vitro. Exp. Gerontol. 43, 939-946.

Marcus, R., Hoffman, A.R., 1998. Growth hormone as therapy for older men and women. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38, 45-61.

Massague, J., 1998. TGF-beta signal transduction. Annu. Rev. Biochem. 67, 753-791.

Masters, B.A., Raizada, M.K., 1993. Insulin-like growth factor I receptors and IGF-I actions in neuronal cultures from the brain. Ann. NY Acad. Sci. 692, 89-101.

Menon, G.K., Feingold, K.R., Moser, A.H., Brown, B.E., Elias, P.M., 1985. De novo sterologenesis in the skin. II. Regulation by cutaneous barrier requirements. J. Lipid Res. 26, 418-427.

Michikawa, Y., Mazzucchelli, F., Bresolin, N., Scarlato, G., Attardi, G., 1999. Aging-dependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA control region for replication. Science 286, 774-779.

Miquel, J., 1998. An update on the oxygen stress-mitochondrial mutation theory of aging: genetic and evolutionary implications. Exp. Gerontol. 33, 113-126.

Mooradian, A.D., 1993a. Antioxidant properties ofsteroids. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.

45, 509-511.

Mooradian, A.D., 1993b. Mechanisms of age-related endocrine alterations. Part I. Drugs Aging 3, 81-97.

Moreau, M., Leclerc, C., 2004. The choice between epidermal and neural fate: a matter of

calcium. Int. J. Dev. Biol. 48, 75-84. Mullan, M., Crawford, F., Axelman, K., Houlden, H., Lilius, L., Winblad, B., Lannfelt, L.,

1992. A pathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in the APP gene at

the N-terminus of beta-amyloid. Nat. Genet. 1, 345-347. Mustafa, A., Lannfelt, L., Lilius, L., Islam, A., Winblad, B., Adem, A., 1999. Decreased plasma

insulin-like growth factor-I level in familial Alzheimer's disease patients carrying

the Swedish APP 670/671 mutation. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 10, 446-451. Nebel, A., Flachsbart, F., Till, A., Caliebe, A., Blanche, H., Arlt, A., Hasler, R., Jacobs, G.,

Kleindorp, R., Franke, A., Shen, B., Nikolaus, S., Krawczak, M., Rosenstiel, P.,

Schreiber, S., 2009. A functional EXO1 promoter variant is associated with

prolonged life expectancy in centenarians. Mech. Ageing Dev. 130, 691 -699. Ohkura, T., Isse, K., Akazawa, K., Hamamoto, M., Yaoi, Y., Hagino, N., 1995. Long-term

estrogen replacement therapy in female patients with dementia of the Alzheimer

type: 7 case reports. Dementia 6, 99-107. Orentreich, N., Brind, J.L., Rizer, R.L., Vogelman, J.H., 1984. Age changes and sex

differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout

adulthood. J. Clin. Endocrinol. Metab. 59, 551-555. Palotas, A., Kalman, J., Laskay, G., Juhasz, A., Janka, Z., Penke, B., 2001. Comparative

studies on [Ca²+]i-level of fibroblasts from Alzheimer patients and control

individuals. Neurochem. Res. 26, 817-820. Pantel, J., Schroder, J., Jauss, M., Essig, M., Minakaran, R., Schonknecht, P., Schneider, G.,

Schad, L.R., Knopp, M.V., 1999. Topography of callosal atrophy reflects distribution

of regional cerebral volume reduction in Alzheimer's disease. Psychiatry Res. 90,

181-192.

Papadakis, M.A., Grady, D., Black, D., Tierney, M.J., Gooding, G.A., Schambelan, M., Grunfeld, C., 1996. Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability. Ann. Intern. Med. 124, 708-716.

Patriarca, M.T., Goldman, K.Z., Dos Santos, J.M., Petri, V., Simoes, R.S., Soares Jr., J.M., Simoes, M.J., Baracat, E.C., 2007. Effects of topical estradiol on the facial skin collagen of postmenopausal women under oral hormone therapy: a pilot study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 130, 202-205.

Petanceska, S.S., Nagy, V., Frail, D., Gandy, S., 2000. Ovariectomy and 17beta-estradiol modulate the levels of Alzheimer's amyloid beta peptides in brain. Exp. Gerontol.

35, 1317-1325.

Phillips, T.J., Symons, J., Menon, S., 2008. Does hormone therapy improve age-related skin changes in postmenopausal women? A randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled multicenter study assessing the effects of norethindrone acetate and ethinyl estradiol in the improvement of mild to moderate age-related skin changes in postmenopausal women. J. Am. Acad. Dermatol. 59 (397-404), e3.

Plackett, T.P., Boehmer, E.D., Faunce, D.E., Kovacs, E.J., 2004. Aging and innate immune

cells. J. Leukoc. Biol. 76, 291-299.

Plowden, J., Renshaw-Hoelscher, M., Engleman, C., Katz, J., Sambhara, S., 2004. Innate

immunity in aging: impact on macrophage function. Aging Cell 3, 161 -167. Pochi, P.E., Strauss, J.S., Downing, D.T., 1979. Age-related changes in sebaceous gland

activity. J. Invest. Dermatol. 73, 108-111. Punnonen, R., Vaajalahti, P., Teisala, K., 1987. Local oestriol treatment improves the

structure of elastic fibers in the skin of postmenopausal women. Ann. Chir.

Gynaecol. Suppl. 202, 39-41.

Qiu, C., De Ronchi, D., Fratiglioni, L., 2007. The epidemiology of the dementias: an

update. Curr. Opin. Psychiatry 20, 380-385. Riedl, M., Kotzmann, H., Luger, A., 2001. Growth hormone in the elderly man. Wien.

Med. Wochenschr. 151,426-429. Rittie, L., Kang, S., Voorhees, J.J., Fisher, G.J., 2008. Induction of collagen by estradiol:

difference between sun-protected and photodamaged human skin in vivo. Arch.

Dermatol. 144,1129-1140. Robinson, M.K., Binder, R.L., Griffiths, C.E., 2009. Genomic-driven insights into changes

in aging skin. J. Drugs Dermatol. 8, s8-s11. Rosenbloom, A.L., 2009. Mecasermin (recombinant human insulin-like growth factor I).

Adv. Ther. 26, 40-54.

Rosenfield, R.L., Deplewski, D., Kentsis, A., Ciletti, N., 1998. Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation. Dermatology 196, 43-46.

Rossouw, J.E., Anderson, G.L., Prentice, R.L., LaCroix, A.Z., Kooperberg, C., Stefanick, M.L., Jackson, R.D., Beresford, S.A., Howard, B.V., Johnson, K.C., Kotchen, J.M., Ockene, J., 2002. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 288, 321 -333.

Rudman, D., Feller, A.G., Nagraj, H.S., Gergans, G.A., Lalitha, P.Y., Goldberg, A.F., Schlenker, R.A., Cohn, L., Rudman, I.W., Mattson, D.E., 1990. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N. Engl. J. Med. 323, 1 -6.

Samani, A.A., Yakar, S., LeRoith, D., Brodt, P., 2007. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr. Rev. 28, 20-47.

Sator, P.G., Schmidt, J.B., Sator, M.O., Huber, J.C., Honigsmann, H., 2001. The influence of hormone replacement therapy on skin ageing: a pilot study. Maturitas 39,

43-55.

Sator, P.G., Sator, M.O., Schmidt, J.B., Nahavandi, H., Radakovic, S., Huber, J.C., Honigsmann, H., 2007. A prospective, randomized, double-blind, placebo-con­trolled study on the influence of a hormone replacement therapy on skin aging in postmenopausal women. Climacteric 10, 320-334.

Scali, C., Prosperi, C., Bracco, L., Piccini, C., Baronti, R., Ginestroni, A., Sorbi, S., Pepeu, G., Casamenti, F., 2002. Neutrophils CD11b and fibroblasts PGE(2) are elevated in Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging 23, 523-530.

Schmidt, J.B., 2005. Perspectives of estrogen treatment in skin aging. Exp. Dermatol. 14,

156.

Schneider, E.L., Mitsui, Y., 1976. The relationship between in vitro cellular aging and in

vivo human age. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 3584-3588. Schonknecht, P., Lutjohann, D., Pantel, J., Bardenheuer, H., Hartmann, T., von Bergmann,

K., Beyreuther, K., Schroder, J., 2002. Cerebrospinal fluid 24S-hydroxycholesterol is

increased in patients with Alzheimer's disease compared to healthy controls.

Neurosci. Lett. 324, 83-85. Schonknecht, P., Pantel, J., Hartmann, T., Werle, E., Volkmann, M., Essig, M., Amann, M.,

Zanabili, N., Bardenheuer, H., Hunt, A., Schroder, J., 2003. Cerebrospinal fluid tau levels

in Alzheimer's disease are elevated when compared with vascular dementia but do

not correlate with measures of cerebral atrophy. Psychiatry Res. 120,231-238. Schonknecht, P., Pantel, J., Kruse, A., Schroder, J., 2005. Prevalence and natural course of

aging-associated cognitive decline in a population-based sample of young-old

subjects. Am. J. Psychiatry 162, 2071-2077. Schonknecht, P., Pantel, J., Kaiser, E., Thomann, P., Schroder, J., 2007. Increased tau

protein differentiates mild cognitive impairment from geriatric depression and

predicts conversion to dementia. Neurosci. Lett. 416, 39-42. Sevigny, J.J., Ryan, J.M., van Dyck, C.H., Peng, Y., Lines, C.R., Nessly, M.L., 2008. Growth

hormone secretagogue MK-677: no clinical effect on AD progression in a

randomized trial. Neurology 71, 1702-1708.

Shin, M.H., Rhie, G.E., Park, C.H., Kim, K.H., Cho, K.H., Eun, H.C., Chung, J.H., 2005.

Modulation of collagen metabolism by the topical application of dehydroepian-drosterone to human skin. J. Invest. Dermatol. 124, 315-323.

Shumaker, S.A., Legault, C., Kuller, L., Rapp, S.R., Thal, L., Lane, D.S., Fillit, H., Stefanick, M.L., Hendrix, S.L., Lewis, C.E., Masaki, K., Coker, L.H., 2004. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmeno-pausal women: Women's Health Initiative Memory Study. Jama 291, 2947-2958.

Singh, R., Kolvraa, S., Rattan, S.I., 2007. Genetics of human longevity with emphasis on the relevance of HSP70 as candidate genes. Front. Biosci. 12, 4504-4513.

Smith, J.R., Pereira-Smith, O.M., 1996. Replicative senescence: implications for in vivo aging and tumor suppression. Science 273, 63-67.

Smyth, C.D., Gosden, R.G., McNeilly, A.S., Hillier, S.G., 1994. Effect of inhibin im-munoneutralization on steroidogenesis in rat ovarian follicles in vitro. J. Endocrinol.

140, 437-443.

Smythe, C.D., Greenall, M., Kealey, T., 1998. The activity of HMG-CoA reductase and acetyl-CoA carboxylase in human apocrine sweat glands, sebaceous glands, and hair follicles is regulated by phosphorylation and by exogenous cholesterol. J. Invest. Dermatol. 111,139-148.

Sumino, H., Ichikawa, S., Abe, M., Endo, Y., Nakajima, Y., Minegishi, T., Ishikawa, O., Kurabayashi, M., 2004. Effects of aging and postmenopausal hypoestrogenism on skin elasticity and bone mineral density in Japanese women. Endocr. J. 51, 159-164.

Svensson, J., Diez, M., Engel, J., Wass, C., Tivesten, A., Jansson, J.O., Isaksson, O., Archer, T., Hokfelt, T., Ohlsson, C., 2006. Endocrine, liver-derived IGF-I is of importance for spatial learning and memory in old mice. J. Endocrinol. 189, 617-627.

Tan, Z.S., Seshadri, S., 2010. Inflammation in the Alzheimer's disease cascade: culprit or innocent bystander? Alzheimers Res. Ther. 2, 6.

Tan, Z.S., Beiser, A.S., Vasan, R.S., Roubenoff, R., Dinarello, C.A., Harris, T.B., Benjamin, E.J., Au, R., Kiel, D.P., Wolf, P.A., Seshadri, S., 2007. Inflammatory markers and the risk of Alzheimer disease: the Framingham Study. Neurology 68, 1902-1908.

Tang, M.X., Jacobs, D., Stern, Y., Marder, K., Schofield, P., Gurland, B., Andrews, H., Mayeux, R., 1996. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer's disease. Lancet 348, 429-432.

Tavakkol, A., Elder, J.T., Griffiths, C.E., Cooper, K.D., Talwar, H., Fisher, G.J., Keane, K.M., Foltin, S.K., Voorhees, J.J., 1992. Expression of growth hormone receptor, insulin­like growth factor 1 (iGf-1) and IgF-1 receptor mRNA and proteins in human skin. J. Invest. Dermatol. 99, 343-349.

Tavakkol, A., Varani, J., Elder, J.T., Zouboulis, C.C., 1999. Maintenance of human skin in organ culture: role for insulin-like growth factor-1 receptor and epidermal growth factor receptor. Arch. Dermatol. Res. 291, 643-651.

Tham, A., Sparring, K., Bowen, D., Wetterberg, L., Sara, V.R., 1988. Insulin-like growth factors and somatomedin B in the cerebrospinal fluid of patients with dementia of the Alzheimer type. Acta Psychiatr. Scand. 77, 719-723.

Thienhaus, O.J., Zemlan, F.P., Bienenfeld, D., Hartford, J.T., Bosmann, H.B., 1987. Growth hormone response to edrophonium in Alzheimer's disease. Am. J. Psychiatry 144,

1049-1052.

Thornton, M.J., Nelson, L.D., Taylor, A.H., Birch, M.P., Laing, I., Messenger, A.G., 2006. The modulation of aromatase and estrogen receptor alpha in cultured human dermal papilla cells by dexamethasone: a novel mechanism for selective action ofestrogen via estrogen receptor beta? J. Invest. Dermatol. 126, 2010-2018.

Tomlinson, J.W., Holden, N., Hills, R.K., Wheatley, K., Clayton, R.N., Bates, A.S., Sheppard, M.C., Stewart, P.M., 2001. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective HypopituitaryStudyGroup. Lancet357, 425-431.

Tresini, M., Lorenzini, A., Torres, C., Cristofalo, V.J., 2007. Modulation of replicative senescence of diploid human cells by nuclear ERK signaling. J. Biol. Chem. 282,

4136-4151.

Tsukahara, K., Kakuo, S., Moriwaki, S., Hotta, M., Ohuchi, A., Kitahara, T., Harada, N., 2008. The characteristics of aromatase deficient hairless mice indicate important roles of extragonadal estrogen in the skin. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 108,82-90.

Uberti, D., Carsana, T., Bernardi, E., Rodella, L., Grigolato, P., Lanni, C., Racchi, M., Govoni, S., Memo, M., 2002. Selective impairment of p53-mediated cell death in fibroblasts from sporadic Alzheimer's disease patients. J. Cell Sci. 115, 3131-3138.

Uberti, D., Lanni, C., Carsana, T., Francisconi, S., Missale, C., Racchi, M., Govoni, S., Memo, M., 2006. Identification of a mutant-like conformation of p53 in fibroblasts from sporadic Alzheimer's disease patients. Neurobiol. Aging 27,1193-1201.

Urabe, M., Yamamoto, T., Kashiwagi, T., Okubo, T., Tsuchiya, H., Iwasa, K., Kikuchi, N., Yokota, K., Hosokawa, K., Honjo, H., 1996. Effect of estrogen replacement therapy on hepatic triglyceride lipase, lipoprotein lipase and lipids including apolipoprotein E in climacteric and elderly women. Endocr. J. 43, 737-742.

Urbanelli, L., Emiliani, C., Massini, C., Persichetti, E., Orlacchio, A., Pelicci, G., Sorbi, S., Hasilik, A., Bernardi, G., Orlacchio, A., 2008. Cathepsin D expression is decreased in Alzheimer's disease fibroblasts. Neurobiol. Aging 29,12-22.

van Exel, E., Eikelenboom, P., Comijs, H., Frolich, M., Smit, J.H., Stek, M.L., Scheltens, P., Eefsting, J.E., Westendorp, R.G., 2009. Vascular factors and markers of inflammation in offspring with a parental history of late-onset Alzheimer disease. Arch. Gen. Psychiatry 66,1263-1270.

Vance, M.L., 2003. Can growth hormone prevent aging? N. Engl. J. Med. 348, 779-780.

Veldhuis, J.D., Anderson, S.M., Kok, P., Iranmanesh, A., Frystyk, J., Orskov, H., Keenan, D. M., 2004. Estradiol supplementation modulates growth hormone (GH) secretory-burst waveform and recombinant human insulin-like growth factor-I-enforced suppression of endogenously driven GH release in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89,1312-1318.

Willcox, B.J., Donlon, T.A., He, Q., Chen, R., Grove, J.S., Yano, K., Masaki, K.H., Willcox, D.C., Rodriguez, B., Curb, J.D., 2008. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105,13987-13992.

Wilson, C.J., Finch, C.E., Cohen, H.J., 2002. Cytokines and cognition-the case for a head-to-toe inflammatory paradigm. J. Am. Geriatr. Soc. 50, 2041-2056.

Woolley, C.S., McEwen, B.S., 1994. Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism. J. Neurosci. 14, 7680-7687.

Xu, H., Gouras, G.K., Greenfield, J.P., Vincent, B., Naslund, J., Mazzarelli, L., Fried, G., Jovanovic,J.N., Seeger, M., Relkin, N.R., Liao, F., Checler, F., Buxbaum, J.D., Chait, B.T., Thinakaran, G., Sisodia, S.S., Wang, R., Greengard, P., Gandy, S., 1998. Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer beta-amyloid peptides. Nat. Med. 4, 447-451.

Yaar, M., Gilchrest, B.A., 1997. Human melanocytes as a model system for studies of Alzheimer disease. Arch. Dermatol. 133,1287-1291.

Yaffe, K., Sawaya, G., Lieberburg, I., Grady, D., 1998. Estrogen therapy in postmeno­pausal women: effects on cognitive function and dementia. Jama 279, 688-695.

Ye, J., Garg, A., Calhoun, C., Feingold, K.R., Elias, P.M., Ghadially, R., 2002. Alterations in cytokine regulation in aged epidermis: implications for permeability barrier homeostasis and inflammation. I. IL-1 gene family. Exp. Dermatol. 11, 209-216.

Zouboulis, C.C., 2000. Human skin: an independent peripheral endocrine organ. Horm. Res. 54, 230-242.

Zouboulis Ch, C., 2003. Intrinsic skin aging. A critical appraisal of the role of hormones.

Hautarzt 54, 825-832. Zouboulis, C.C., Chen, W.C., Thornton, M.J., Qin, K., Rosenfield, R., 2007. Sexual

hormones in human skin. Horm. Metab. Res. 39, 85-95.

E. Makrantonaki et al. / Experimental Gerontology 45 (2010) 801-813

E. Makrantonaki et al. / Experimental Gerontology 45 (2010) 801 -813

Experimental Gerontology 45 (2010)

Makrantonaki et al. (2008)

Sator et al. (2007)

* Corresponding author. Departments of Dermatology, Venereology, Allergology and Immunology, Dessau Medical Center, Auenweg 38, 06847 Dessau, Germany. Tel.: [phone]; fax: [phone].

E-mail address: [e-mail] (C.C. Zouboulis).

Fig. 1. Expression of growth factors and sex steroid receptors in human skin. Human skin cells possess a great number of growth factors and sex steroid hormone receptors. Imbalances of the microendocrine environment may lead to various morphological and physiological disturbances in skin with age (summarized on the right). [GHR: growth hormone receptor, IGF-IR: insulin-like growth factor I, AR: androgen receptor, ER: estrogen receptor, PR: progesterone receptor, PPAR: peroxisome-proliferation activated receptor, and ECM: extracellular matrix].

Epidermal fate Neural fate

ventral ectoderm dorsal ectoderm

19

19

---