www.psychiatria.med.pl

97

PRACA POGLĄDOWA

ISSN 1643–0956

Adres do korespondencji: lek. Beata R. Godlewska
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych
Akademii Medycznej w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80–952 Gdańsk

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007; 7 (2): 97–109
Copyright © 2007 Via Medica

Beata R. Godlewska

Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych AM w Gdańsku

Genetyka i psychiatria
w praktyce lekarskiej

Genetics and psychiatry in general medical practice

STRESZCZENIE

Celem niniejszej pracy jest przybliżenie aktualnych
poglądów na temat zależności między genetyką
a chorobami psychicznymi. W pierwszej części przed-
stawiono wiedzę na temat udziału czynników gene-
tycznych w etiologii chorób psychicznych, ze zwró-
ceniem szczególnej uwagi na ryzyko wystąpienia
tego typu zaburzeń wśród krewnych — zagadnie-
nie, które może interesować nie tylko lekarzy, ale
też rodziny chorych. W drugiej części przybliżono
temat zaburzeń psychicznych w przebiegu chromo-
somopatii, z którymi może się spotkać psychiatra, ale
głównie lekarz pierwszego kontaktu, jak zespół Do-
wna czy zespół łamliwego chromosomu X.

słowa kluczowe: genetyka, choroby psychiczne,
chromosomopatie

ABSTRACT

This paper presents views on the relationship be-
tween genetics and mental disorders. In its first part
evidence pointing at the role of genetic factors in
the etiology of mental illnesses is reviewed and
a special focus is put on the morbidity risk for other
family members, which may be of interest not only
to the doctors, but also to the families of patients.
In the second part mental disturbances in the course
of chromosomal aberration, such as Down syndrome
or fragile X syndrome, are described, as such pa-
tients are met by psychiatrists and, more often, by
family doctors.

Key words: genetics, mental disorders, chromosomal
aberration

Wstęp

Psychiatria i genetyka to dziedziny wzajemnie

powiązane. Z jednej strony czynniki genetyczne wy-
wierają znaczący wpływ na predyspozycję do cho-
rób psychicznych, z drugiej — częstym elementem
zespołów uwarunkowanych zaburzeniami chromo-
somowymi, takich jak zespół Downa, są zaburzenia
psychiczne, mniej lub bardziej dla nich typowe. Dla-
tego niniejszą pracę podzielono na dwie części.
W pierwszej omówiono przesłanki wskazujące na zna-
czenie czynników genetycznych w chorobach psychicz-
nych, w drugiej przedstawiono najczęstsze zespoły
uwarunkowane zaburzeniami chromosomowymi,
w przebiegu których występują zaburzenia psychiczne.

Genetyka chorób psychicznych

Poszukiwanie wpływu czynników
genetycznych w chorobach
psychicznych

W celu określenia udziału czynników genetycz-

nych w etiologii chorób, w tym zaburzeń psychicz-
nych, wykorzystuje się badania rodzin, bliźniąt i ba-
dania adopcyjne [1].

Badania rodzin opierają się na ocenie ryzyka

zachorowania na daną chorobę dla członków rodzi-
ny chorego w porównaniu z częstością zachorowań
w populacji ogólnej albo wśród krewnych osób zdro-
wych.

Pozwalają one na ocenę ryzyka względnego

zachorowania na daną chorobę, zdefiniowanego
jako iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia choro-
by w grupie krewnych osoby chorej i osoby zdrowej.

Szczególną odmianę badań rodzin stanowią

badania z udziałem bliźniąt, w których porównuje
się zgodność bliźniąt pod względem określonej ce-
chy. W przypadku chorób, które są w pełni uwarun-
kowane genetycznie i nie zależą od czynników śro-

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

98

www.psychiatria.med.pl

dowiskowych, oczekuje się zgodności 100% w przy-
padku bliźniąt monozygotycznych (MZ), posiadają-
cych 100% wspólnych genów, i 50% w przypadku
bliźniąt dizygotycznych (DZ), posiadających 50%
wspólnych genów. Odchylenia od tych proporcji
mogą wskazywać na udział czynników środowisko-
wych w etiologii choroby.

Badania adopcyjne stanowią kolejny krok

w kierunku określania udziału czynników genetycz-
nych w etiologii chorób psychicznych. Zakłada się
w nich, że czynniki genetyczne wiążą się tylko z rodzi-
cem biologicznym, a czynniki środowiskowe z rodzi-
cem adopcyjnym. W założeniu mają one umożliwić
ocenę, czy dziecko „uczy się” schizofrenii od swoich
rodziców. Porównuje się częstość zachorowań u od-
danych do adopcji dzieci osób chorych oraz osób
zdrowych (czynniki genetyczne są istotne, gdy cho-
roba częściej występuje wśród dzieci osób chorych)
albo porównuje się częstość choroby u rodziców bio-
logicznych oraz adopcyjnych zdrowych i chorych
dzieci oddanych do adopcji (czynniki genetyczne
mają duże znaczenie, gdy schizofrenia występuje
częściej u rodziców biologicznych osoby chorej niż
u rodziców biologicznych osoby zdrowej albo gdy
jest ona częstsza u rodziców biologicznych niż
adopcyjnych osoby chorej). Niestety, badania te są
trudne do przeprowadzenia ze względu na aspekty
prawne i obowiązującą w wielu krajach zasadę bra-
ku jawności danych dotyczących adopcji.

Poszukiwanie genów leżących
u podłoża choroby

Udział określonych genów w etiologii chorób

psychicznych określa się w dwóch podstawowych
rodzajach badań molekularnych: badaniach sprzę-
żeń i genów kandydujących. Niekiedy przydatne in-
formacje można uzyskać na podstawie badań cyto-
genetycznych.

Analiza sprzężeń

Celem analizy sprzężeń jest identyfikacja regio-

nów chromosomów, w których mogą występować
geny związane z daną chorobą. Polega ona na oce-
nie współwystępowania markera genetycznego
(określonego allela znanego genu) i choroby u po-
szczególnych członków rodziny. Jeśli występują one
jednocześnie u różnych członków rodziny, może to
oznaczać, że gen determinujący chorobę i marker ge-
netyczny leżą blisko siebie na chromosomie. W meto-
dzie tej wykorzystuje się wiedzę na temat sprzężenia
genów, czyli wspólnego przekazywania w trakcie me-
jozy genów leżących blisko siebie [2]. Znajomość

genów w danym obszarze pozwala następnie na wy-
odrębnienie tych, które mogą się wiązać z chorobą.

Zaletą tej metody jest możliwość jej zastoso-

wania, gdy etiologia choroby jest niejasna i trudno
postawić konkretną hipotezę. Konieczne jest w tym
wypadku jednak badanie zarówno zdrowych, jak
i chorych członków szeroko pojętej rodziny, co może
być bardzo problematyczne [1, 3, 4].

Badania asocjacyjne

W odróżnieniu od analizy sprzężeń, która do-

tyczy rodzin, badania asocjacyjne opierają się na
obserwacji populacji. Ocenia się w nich, czy określo-
ny allel danego genu występuje częściej w grupie
niespokrewnionych osób dotkniętych chorobą niż
zdrowych. Najczęściej stosuje się podejście polega-
jące na wyborze tak zwanych genów kandydujących.
Mianem tym określa się geny, które zgodnie z prze-
słankami teoretycznymi mogą mieć związek z chorobą,
na przykład geny kodujące enzymy, neuroprzekaźniki
czy receptory. Warianty polimorficzne genu, czyli alle-
le różniące się od siebie (np. jednym nukleotydem,
delecją kilku nukleotydów itp.), mogą na przykład
zmieniać ekspresję genu czy też prowadzić do zmiany
sekwencji lub tworzenia nieaktywnego białka [1].

Zaletą badań z udziałem genów kandydujących

jest większa łatwość ich przeprowadzenia ze wzglę-
du na udział niespokrewnionych osób, natomiast
minusem jest konieczność przynajmniej podstawo-
wej znajomości etiologii choroby, aby możliwe było
dokonanie wyboru odpowiednich genów [3].

Teoretycznie warto zbadać wszystkie geny le-

żące w obszarze sprzężenia, co mogłoby wskazać
nieznane jak dotąd geny uczestniczące w patome-
chanizmie choroby, ale jest to trudne z przyczyn
metodologicznych.

Zaburzenia cytogenetyczne

Chromosomopatie są zbyt rzadkie (np. zespół

VCFS występuje z częstością 1:2000), aby samodziel-
nie odpowiadać za powstawanie chorób psychicz-
nych, możliwe jednak, że w obrębie zaburzeń chro-
mosomowych (np. obszarach ulegających delecji czy
duplikacji) znajdują się geny podatności na te cho-
roby [4]. Na przykład w przypadku zrównoważonej
translokacji (1;11)(q42;q14.3) dochodzi do przerwa-
nia ciągłości dwóch genów — DISC1 i DISC2. Gen
DISC1 reguluje funkcje cytoszkieletu, których
zaburzenie w neuronach może powodować niepra-
widłowości ich migracji i architektury [5]. U osób
z tą translokacją stwierdzono częstsze występowa-
nie schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubie-
gunowego. Druga chromosomopatia związana

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

99

z większą częstością zaburzeń psychicznych to mi-
krodelecja 22q11, tworząca zespół VCFS, który do-
kładniej omówiono w drugiej części artykułu [6].

Model dziedziczenia
chorób psychicznych

Najpowszechniej uznawanym obecnie modelem

dziedziczenia zaburzeń psychicznych jest model wie-
loczynnikowy, zakładający udział genów o niewielkim
wpływie indywidualnym i czynników środowisko-
wych. Model ten różni się od prostego dziedziczenia
mendlowskiego [4]. Zakłada się, że ekspresja cech
chorobowych następuje przy przekroczeniu określo-
nego progu wpływu genów i przy działaniu czynni-
ków środowiskowych [1]. Fakt, że nie zawsze cho-
rują oba bliźnięta monozygotyczne, sugeruje, że
określone zestawy genów warunkują raczej podat-
ność na chorobę (i właśnie ona miałaby być dziedzi-
czona) niż jej bezwarunkowe wystąpienie [1].

W poszczególnych chorobach proporcje mię-

dzy udziałem czynników genetycznych i środowisko-
wych są różne. Stopień zmienności fenotypu wyja-
śniany przez czynniki genetyczne określa się termi-
nem, który można tłumaczyć jako „odziedziczalność”
(heritability).

Genetyka zaburzeń psychicznych

W tej części pracy przedstawiono informacje

dotyczące poszczególnych zaburzeń psychicznych.
Uwzględniono badania rodzin i adopcyjne, przed-
stawiono ryzyko względne zachorowania w przypad-
ku posiadania chorych krewnych w rodzinie oraz krót-
ko omówiono obszary chromosomowe i geny po-
tencjalnie związane z poszczególnymi zaburzeniami.
Wiedza ta powinna dać lekarzowi ogólne pojęcie
o genetycznych uwarunkowaniach poszczególnych
zaburzeń, pozwalające odpowiedzieć na często sta-
wiane pytania, takie jak na przykład „Mój mąż cho-
ruje na schizofrenię. Jakie jest ryzyko wystąpienia tej
choroby u mojego syna?”.

Schizofrenia

Szybko zauważono rodzinną agregację schizo-

frenii [7]. W systematycznych badaniach wykazano,
że ryzyko wystąpienia tej choroby wzrasta wraz ze
stopniem pokrewieństwa, czyli z liczbą genów wspól-
nych z osobą chorą. Wynosi ono [8]:
— 6–17% dla krewnych I stopnia posiadających 50%

wspólnych genów (rodzice, rodzeństwo, bliźnięta
dizygotyczne, dzieci); w przypadku dzieci dwojga
rodziców chorych na schizofrenię wzrasta do 46%;

— 2–6% dla krewnych II stopnia posiadających 25%

wspólnych genów (wujowie i ciotki, siostrzeńcy,
wnuki, rodzeństwo przyrodnie);

— około 2% dla krewnych III stopnia posiadających

12,5% wspólnych genów (kuzyni I stopnia).

W przypadku bliźniąt MZ odsetek zgodności wy-

nosi ponad 50%, a dla bliźniąt DZ około 15% [9, 10].

Udział czynników genetycznych w etiologii schi-

zofrenii potwierdza podobna zachorowalność u dzie-
ci bliźniąt MZ, z których jedno było chore, drugie
zdrowe. U jednego z tych bliźniąt choroba wpraw-
dzie się nie ujawniła, ale geny zostały przekazane
potomstwu [11].

Udział czynników genetycznych określa się na

82–85% [20].

Mimo niewątpliwego znaczenia podłoża gene-

tycznego, na które wskazują wyniki powyższych ba-
dań, należy jednak także pamiętać, że w ponad 50%
przypadków zachorowań na schizofrenię nie można
wykazać obciążenia rodzinnego [8].

W badaniach adopcyjnych wykazano wyższe

ryzyko zachorowania u dzieci posiadających rodzi-
ców ze schizofrenią, niezależnie od stanu zdrowia
osoby, która je wychowywała, oraz u krewnych cho-
rych dzieci. Ryzyko nie wzrastało natomiast u dzieci
nieobciążonych rodzinnie, a wychowywanych przez
osobę chorą [12].

W przypadku schizofrenii przeprowadzono licz-

ne badania sprzężeń. Badania całego genomu wska-
zały przede wszystkim na regiony 1q21-22, 6p24-22
i 13q32-34 [4]. Inne regiony będące przedmiotem
badań to 1q42, 5q21-33, 6q21-25, 8p21-22, 10p15-11
i 22q11-12. W niedawno przeprowadzonej metaana-
lizie obejmującej 20 badań całego genomu [13] wy-
kazano, że loci związane ze schizofrenią mogą się
znajdować na chromosomach: 1p-q, 2p-q, 5q, 6p,
8p, 11q, 14pter-q13 i 22q11. W obrębie tych regio-
nów występują geny, którym przypisuje się znaczenie
w etiologii schizofrenii, takie jak: RGS4, DRD3, DNTBP,
NRG1, DAO, HTR2A, G72/G30, PRODH i COMT.

Naturalnymi kandydatami do badań asocjacyj-

nych są geny związane z układem dopaminergicz-
nym i serotoninergicznym, zgodnie z hipotezami
postulującymi znaczącą rolę tych układów w etiolo-
gii schizofrenii. Wiele grup badawczych oceniało
związek ze schizofrenią takich genów, jak geny
receptorów dopaminowych (DRD1–DRD5), transporte-
ra dopaminy (DAT), geny receptorów serotoninowych
(5HT2A, 5HT2C, 5HT1A i inne), transportera serotoni-
ny (SERT), genów enzymów związanych z neuroprze-
kaźnictwem, na przykład COMT, MAO, hydroksylazy
tyrozyny, hydroksylazy tryptofanu [3]. Ostatnio
skupiono uwagę na genach związanych z rozwojem

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

100

www.psychiatria.med.pl

układu nerwowego (migracją i różnicowaniem neuro-
nów, tworzeniem połączeń synaptycznych itp.), ta-
kie jak: BDNF, SNAP-25, dysbindina (DTNBP), nere-
gulina (NRG1), DISC1, G72, DAAO [14, 15].

Zaburzenia afektywne

W przypadku zaburzeń afektywnych istnieją

trzy główne hipotezy interakcji czynników genetycz-
nych i środowiskowych: 1) sumowanie się wpływu
tych czynników i związany z tym wzrost podatności
na chorobę; 2) genetyczne uwarunkowanie wrażli-
wości danej osoby na czynniki środowiskowe, co
sprawia, że te same zdarzenia u jednej osoby wy-
zwolą na przykład depresję, a u innej nie; 3) gene-
tyczne uwarunkowanie ekspozycji na czynniki śro-
dowiskowe — geny, najprawdopodobniej poprzez
wpływ na cechy osobowości, powodują, że dana
osoba unika lub szuka szkodliwych sytuacji i zda-
rzeń [16].

W badaniach rodzin stwierdzono, że im bliższe

pokrewieństwo (wspólne geny danej osoby z osobą
chorą), tym większe ryzyko zachorowania [1].

Wykazano, że wpływ czynników genetycznych

w przypadku depresji występującej w przebiegu cho-
roby afektywnej dwubiegunowej jest większy niż
w przypadku depresji jednobiegunowej, gdzie
większą rolę odgrywają czynniki środowiskowe.
Wydaje się też, że powyższe typy depresji mogą mieć
odmienne tło genetyczne [1].

Choroba afektywna jednobiegunowa

Powszechnie uznaje się, że depresja jednobie-

gunowa w większym stopniu niż schizofrenia lub
depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubie-
gunowej podlega wpływowi czynników środowisko-
wych. Ze względu na tak znaczącą ich rolę dokład-
niejsza ocena udziału czynników genetycznych jest
trudna [1].

Rozpowszechnienie depresji jednobiegunowej

w populacji ogólnej przedstawia się zwykle na po-
ziomie 10–20%. Choć dokładne określenie ryzyka
zachorowania jest trudne, to niewątpliwie wzrasta
ono wraz ze stopniem pokrewieństwa z osobą chorą.
Dla krewnych I stopnia wynosi ono 15–30% (ryzyko
względne 1,5–3). W niektórych badaniach wykazano
zwiększone ryzyko choroby afektywnej jednobiegu-
nowej u krewnych osób, u których depresja wystą-
piła w młodszym wieku i ma charakter nawracający
[17]. Odwrotnie, wykazano też, że osoby mające
krewnych chorych na depresję jednobiegunową za-
padają na tę chorobę w młodszym wieku niż osoby
bez obciążenia rodzinnego [18, 19]. Posiadanie cho-

rych krewnych nie zwiększa natomiast ryzyka zacho-
rowania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe.

Zgodność dla bliźniąt MZ wynosiła 22–67%,

a dla DZ — 0–45,8% [20].

Udział czynników genetycznych w etiologii de-

presji określa się jako 33–45% [21].

Wyniki badań adopcyjnych potwierdzają udział

czynników genetycznych w etiologii depresji.

Stwierdzono wyższe ryzyko depresji u dzieci

osób chorujących na depresję wychowywanych przez
osoby zdrowe [22], a także u biologicznych krew-
nych takich osób [23].

Badania sprzężeń dotyczące depresji jednobie-

gunowej są nieliczne i zwykle obejmują także pacjen-
tów z chorobą afektywną dwubiegunową. Wyniki
niedawno przeprowadzonych badań, uwzględniają-
cych samą depresję jednobiegunową [24], wskazały
na regiony chromosomów: 1p36 (znajduje się tam gen
MTHFR, wcześniej powiązany z depresją), 12q23.3-
-q24.11 (zawiera gen DAO) i 13q31.1-q31.3. W in-
nym badaniu wskazano na region 15q25.3-26.2 [25].

Liczniejsze są badania z udziałem genów kan-

dydujących. Ważną rolę odgrywają geny kodujące
białka układu serotoninergicznego, ze względu na
hipotezy dotyczące roli tego układu w etiologii de-
presji. Często badano gen transportera serotoniny,
będącego uchwytem działania wielu leków przeciw-
depresyjnych. Stwierdzono rolę polimorfizmów tego
genu w reakcji na niekorzystne czynniki środowisko-
we i wykorzystywanie w dzieciństwie [26, 27]. In-
nym genem kandydującym był gen hydroksylazy ty-
rozyny katalizującej pierwszy krok w syntezie kate-
cholamin, nie stwierdzono jednak jego związku
z chorobą. Badano też geny innych białek zaanga-
żowanych w metabolizm monoamin, takich jak hy-
droksylaza tyrozyny czy MAO-A [28], oraz geny re-
ceptorów glukokortykoidowych [29]. Zainteresowa-
nie wzbudziły geny sterujące rytmem dobowym, na
przykład BmaL1, TIMELESS i PERIOD [30].

Choroba afektywna dwubiegunowa

Podobnie jak w przypadku depresji jednobie-

gunowej, dokładniejsza ocena ryzyka zachorowania
na zaburzenie afektywne dwubiegunowe jest trud-
na. Rozpowszechnienie choroby afektywnej dwubie-
gunowej w populacji ogólnej wynosi około 1%,
a wśród krewnych I stopnia osób cierpiących na tę
chorobę około 7% (5–10%), co daje ryzyko względne
na poziomie 5–10 [1]. Wykazano, że ryzyko wystąpie-
nia zaburzenia afektywnego dwubiegunowego jest
tym większe, im więcej osób w rodzinie cierpiało na
tę chorobę i w im młodszym wieku osoby te na nią
zapadały [31]. Posiadanie krewnego z zaburzeniem

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

101

dwubiegunowym I typu (obecność zespołów mania-
kalnych) zwiększa też ryzyko występowania innych
zaburzeń psychicznych: choroby dwubiegunowej
II typu (obecność zespołów hipomaniakalnych) [32],
depresji jednobiegunowej oraz zaburzeń schizoafek-
tywnych z przewagą cech maniakalnych [33].

Zgodność bliźniąt MZ w zakresie występowa-

nia choroby afektywnej dwubiegunowej wynosi śred-
nio 50% (40–60%) [34, 35], co wskazuje na znaczą-
cy udział zarówno czynników genetycznych, jak i śro-
dowiskowych. Na zależność genetyczną wskazuje też
podobne ryzyko choroby afektywnej dwubieguno-
wej u dzieci bliźniąt MZ, z których jedno choruje,
a drugie jest zdrowe. Oznacza to, że geny warunku-
jące chorobę zostały przekazane potomstwu, mimo
że u rodzica nie doszło do ekspresji choroby [11].

Etiologia genetyczna w chorobie afektywnej

dwubiegunowej zyskała potwierdzenie w badaniach
adopcyjnych. Wykazano na przykład podobne ryzy-
ko zachorowania u biologicznych krewnych osób
chorych, niezależnie od faktu ich adopcji [36].

Udział czynników genetycznych w etiologii cho-

roby afektywnej dwubiegunowej na podstawie prze-
prowadzonych badań określono na około 80% [20].

Wyniki badań sprzężeń wskazały na różne re-

giony chromosomowe, na przykład 3q29, 5q31-33,
11p15, 15q11-13, 18q22-23 [30], ale szczególnie
interesujące wydawały się chromosomy 12 i 21 [37].
Badając geny na chromosomie 12q24.31, stwierdzo-
no asocjację z leżącymi tam genami KIAA1595,
FLJ22471 i HM74 [30]. Stwierdzono też związek
z innymi genami zlokalizowanymi w obszarach sprzę-
żeń, nie zawsze jednak wiadomo, jaka mogłaby być
ich rola w etiologii choroby.

Istnieje wiele badań genów kandydujących

w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Oceniano
ponad 70 różnych genów, ale większość badań sku-
piała się na genach związanych z układami neuro-
przekaźników, na które wpływają leki — genach
receptorów, białek i enzymów zaangażowanych
w metabolizm, wychwyt zwrotny i działanie dopa-
miny, serotoniny oraz noradrenaliny.

Ważnym kandydatem był gen hydroksylazy ty-

rozyny, istotnego enzymu na szlaku syntezy katecho-
lamin. Postulowano, że zaburzenia procesu syntezy
stanowią możliwy mechanizm leżący u podłoża cho-
roby afektywnej dwubiegunowej. Na rolę tego genu
wskazywała także jego lokalizacja na chromosomie
11p15, w obszarze sprzężenia. Badano też geny hy-
droksylazy tyrozyny 2 (TH2), izoformy charaktery-
stycznej dla ośrodkowego układu nerwowego. Dużo
uwagi zyskał gen transportera serotoniny, miejsca
działania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrot-

nego serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake
inhibitors), nie tylko ze względu na ich potencjał prze-
ciwdepresyjny, ale też zdolność wywoływania sta-
nów maniakalnych [38]. Oceniano też polimorfizmy
genu COMT, enzymu uczestniczącego w degradacji
monoamin, i powiązano go nie tyle z samym zabu-
rzeniem, a z przebiegiem z szybką zmianą faz. Po-
dobną asocjację stwierdzono w przypadku genu
BDNF [39]. Do innych genów kandydujących należą
geny MAO-A [40], receptorów dopaminowych
(DRD1, DRD2, DRD3, DRD4) [np. 41] czy transporte-
ra dopaminy. Badano też polimorfizmy genów
receptorów adrenergicznych, a ostatnio genów sys-
temu GABA-ergicznego i białek uczestniczących
w przekazywaniu sygnału między komórkami, na
przykład PIK3C3 czy GSK3 [42], zgodnie z nowszymi
teoriami dotyczącymi etiopatogenezy choroby afek-
tywnej dwubiegunowej. Zainteresowanie wzbudzi-
ły też geny sterujące rytmem dobowym, stwierdzo-
no na przykład asocjację z genem BmaL1, TIMELESS
i PERIOD [43].

Interesujące jest to, że w przypadku niektórych

genów wykazano związek zarówno ze schizofrenią,
jak i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym.
Biorąc pod uwagę podobną częstość tych zaburzeń,
a także niektóre wspólne cechy kliniczne (np. wystę-
powanie urojeń), możliwe, że przynajmniej częścio-
wo choroby te mają wspólne podłoże genetyczne.
Geny, dla których stwierdzono asocjację z obydwo-
ma chorobami, to na przykład:
— gen G72 — koduje aktywator oksydazy D-ami-

nokwasowej (DAOA, D-amino acid oxidase acti-
vator). Oksydaza D-aminokwasowa (DAO)
metabolizuje D-serynę, agonistę receptora
NMDA; rolę układu glutaminergicznego postu-
lowano zarówno w etiologii schizofrenii, jak
i choroby afektywnej dwubiegunowej; stwier-
dzano asocjację tego genu ze schizofrenią oraz
chorobą afektywną dwubiegunową z objawami
psychotycznymi [44];

— DISC1 — stwierdzono przerwanie ciągłości tego

genu w rodzinie, w której występowała schizo-
frenia i choroba afektywna dwubiegunowa; gen
DISC1 odgrywa rolę w rozwoju i funkcjonowa-
niu mózgu; obserwowano jego związek ze schi-
zofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegu-
nową [45];

— BDNF — gen wpływający na rozwój ośrodkowego

układu nerwowego; stwierdzano jego związek ze
schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegu-
nową [46].

Na wspólne podłoże genetyczne obu zaburzeń

mogą też wskazywać wyniki badań sprzężeń, wska-

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

102

www.psychiatria.med.pl

zujące na te same obszary chromosomów, na przy-
kład 13q32 czy 22q11 [47].

Zaburzenia lękowe

Ocena udziału czynników genetycznych w etio-

logii zaburzeń lękowych jest trudna [1]. Jedną z przy-
czyn jest stosowany obecnie system klasyfikacji tych
zaburzeń, w którym poszczególne typy wyróżnia się
głównie na podstawie występujących objawów,
w niewielkim tylko stopniu uwzględniając etiologię.
Granice między poszczególnymi zaburzeniami nie są
natomiast jasne ze względu na występowanie tych
samych objawów w różnych zaburzeniach i częste
współwystępowanie poszczególnych typów zaburzeń.
W przypadku zaburzeń lękowych ważny jest także pro-
blem osobowości — pojawia się pytanie, czy ekspre-
sja lęku jest wyrazem zaburzenia psychicznego, czy
może raczej ekspresji cech osobowości i czy właśnie
dla nich nie należałoby szukać tła genetycznego. Mimo
że na te pytania nie ma jednoznacznej odpowiedzi,
wielu badaczy podejmowało próby oceny udziału
czynników genetycznych w schizofrenii. Aktualny stan
wiedzy przedstawiono w dalszej części pracy.

Uważa się, że rozpowszechnienie zaburzeń lę-

kowych w populacji ogólnej wynosi około 10–25%,
przy czym są one 2-krotnie częstsze u kobiet [48].
Częstość etiologii genetycznej określa się na około
30–50%. Uważa się za prawdopodobne, że te same
geny leżą u podłoża zaburzeń psychicznych innych niż
lękowe, zwłaszcza choroby afektywnej jednobieguno-
wej, a o wystąpieniu określonego zaburzenia decyduje
rodzaj interakcji między nimi a środowiskiem. Nie uda-
ło się dotychczas określić, które geny wywierają naj-
większy wpływ w poszczególnych zaburzeniach.

Zaburzenie lękowe uogólnione

Rozpowszechnienie tego zaburzenia wśród

krewnych I stopnia ocenia się w poszczególnych ba-
daniach na 9–20%, natomiast u krewnych osób zdro-
wych wynosi ono 2–4%, co daje ryzyko względne na
poziomie 2–5 [49]. W metaanalizie badań rodzin
i bliźniąt wykazano natomiast około 6-krotnie wyższe
ryzyko zachorowania dla krewnych osób chorych
(rozpowszechnienie 14,9% u krewnych osób chorych
i 2,5% u krewnych osób zdrowych) [50].

Wyniki badań bliźniąt są niejednoznaczne.

Wykazywano zarówno brak różnic między bliźnięta-
mi [51], jak i niewielką przewagę zgodności dla bliź-
niąt MZ porównaniu z DZ (odpowiednio 34% i 17%),
co wskazuje na udział czynników genetycznych
w etiologii tego zaburzenia, jednak mniejszy niż
w przypadku innych chorób [52].

Obecnie uważa się, że udział czynników gene-

tycznych w etiologii zaburzenia lękowego uogólnio-
nego jest ograniczony i wynosi najprawdopodobniej
poniżej 30% [50].

Zaburzenie lękowe z napadami paniki

Rozpowszechnienie tego zaburzenia u krew-

nych I stopnia ocenia się w poszczególnych bada-
niach na 7,9–17,3%, natomiast u krewnych osób
zdrowych — na 0,7–4,2% [53, 54]. Wśród krewnych
I stopnia osób chorych występuje ono 4–10-krotnie
częściej niż w populacji ogólnej [55]. W jednym
z badań wykazano, że odsetek osób z napadami pa-
niki wśród krewnych II stopnia osób chorych wynosi
9,5% w porównaniu z 1,4% u krewnych II stopnia
osób zdrowych [56]. Napady paniki częściej stwierdza
się u kobiet mających krewnego z tym zaburzeniem.

Podobnie jak w przypadku zaburzenia lękowe-

go uogólnionego, wyniki badań bliźniąt są niejed-
noznaczne. Zgodność między bliźniętami MZ mie-
ściła się w zakresie 24–73% w porównaniu z 0–17%
dla bliźniąt DZ [52, 57].

Uznaje się, że udział czynników genetycznych

w etiologii zaburzenia lękowego z napadami paniki
wynosi około 30–40% [58].

Na podstawie przeprowadzonych dotychczas

badań stawia się hipotezy dotyczące odmiennego
tła genetycznego tego zaburzenia w porównaniu
z innymi zaburzeniami lękowymi [1].

Fobie

Odziedziczalność fobii u kobiet jest duża i wy-

nosi około 50–60% dla agorafobii i fobii społecznej,
natomiast u mężczyzn udział czynników genetycz-
nych jest nieco mniejszy, wynosząc około 30% [1].

Agorafobia

W nielicznych badaniach rodzin zajmowano się

oceną rozpowszechnienia agorafobii u krewnych
osób z czystą agorafobią. W jednym z nich wykaza-
no częstość na poziomie 9–12% wśród krewnych
osób chorych w porównaniu z 4% wśród krewnych
osób zdrowych [59].

Stwierdzono, że krewni osób z agorafobią częś-

ciej chorują na inne zaburzenia lękowe (np. napady
paniki, zaburzenie lękowe uogólnione) [1].

Większe ryzyko wystąpienia agorafobii dotyczy

krewnych płci żeńskiej.

Fobie proste

Rozpowszechnienie fobii prostych w populacji

ogólnej wynosi około 10%, a u krewnych I stopnia
osób chorych jest 2–3-krotnie wyższe (20–30%) [60].

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

103

Fobia społeczna

Rozpowszechnienie fobii społecznej u krewnych

I stopnia ocenia się w poszczególnych badaniach na
około 25–35%, natomiast u krewnych osób zdrowych
— na 4–6%, co daje ryzyko względne około 4–6 [61].

Wykazano, że posiadanie krewnego z fobią

prostą zwiększa ryzyko wystąpienia zarówno fobii
prostych, jak i fobii społecznej, natomiast posiada-
nie krewnego z fobią społeczną zwiększa jedynie ry-
zyko wystąpienia fobii społecznej [62].

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

Wyniki badań rodzin wskazują na udział czyn-

ników genetycznych w etiologii zaburzenia obsesyj-
no-kompulsyjnego, zwłaszcza w postaciach o wcze-
snym początku. Na podstawie różnych badań ryzy-
ko względne dla krewnych I stopnia osób chorych
ocenia się na 3–12. Rozpowszechnienie tego zabu-
rzenia wśród krewnych osób chorych w porównaniu
z krewnymi osób zdrowych wynosiło odpowiednio
11,7% i 2,7% [63] oraz według innych autorów
10,3% i 1,9% [64]. Wydaje się, że udział czynników
genetycznych jest szczególnie znaczący w postaciach
o wczesnym początku. W takich przypadkach odse-
tek chorych krewnych był wyższy niż w przypadku
postaci o późniejszym początku [63, 65]. W nielicz-
nych badaniach nie wykazywano różnic pod wzglę-
dem rozpowszechnienia zaburzenia obsesyjno-kom-
pulsyjnego u krewnych osób zdrowych i chorych, ale
nawet wówczas wykazywano większe rozpowszech-
nienie różnych zaburzeń lękowych w przypadku ro-
dzinnego występowania zaburzenia [66].

Wyniki badań z udziałem bliźniąt są niejedno-

znaczne. Zgodność bliźniąt MZ pod względem wystę-
powania zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego mieściła
się w granicach 33–60% [67, 68] i była wyższa niż
u bliźniąt DZ. W nielicznych badaniach stwierdzano jed-
nak brak różnic między bliźniętami MZ i DZ [51].

Wydaje się też, że udział czynników genetycz-

nych może być znaczący w przypadku obsesyjnych
cech osobowości (około 44%) [69].

Badania sprzężeń w zaburzeniach lękowych

są nieliczne i dotyczą głównie zaburzenia lękowe-
go z napadami paniki. Wskazują one głównie
na chromosomy 6p21i 16q22. W przypadku zabu-
rzenia obsesyjno-kompulsyjnego wykazano sprzę-
żenie z chromosomem 3q27-28 [70], 9p24 [71, 72]
i 19q [71].

W badaniach asocjacyjnych oceniano różne

geny potencjalnie związane z zaburzeniami lękowy-
mi i neurotycznymi cechami osobowości. Często
badano geny układu serotoninergicznego. Wykaza-
no na przykład związek polimorfizmu 5-HTTLPR genu

transportera serotoniny z neurotycznością, lękiem
i depresją oraz zaburzeniem obsesyjno-kompulsyj-
nym [np. 73], a także związek polimorfizmu VNTR
z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, zaburze-
niem lękowym uogólnionym oraz napadami paniki
i fobiami [74]. Stwierdzono także asocjację polimorfi-
zmów genów receptorów serotoninowych, na przykład
5HT2A, 5HT1B i 5HT1D, z zaburzeniem obsesyjno-
-kompulsyjnym [75, 76].

Spośród genów receptorów dopaminowych

najczęściej badano gen receptora D4, w przypadku
którego wielokrotnie stwierdzono asocjację z zabu-
rzeniem obsesyjno-kompulsyjnym [np. 77]. Badano
też inne geny układu dopaminergicznego, wykazu-
jąc na przykład asocjację genu receptora dopamino-
wego D1 z napadami paniki [78]. Oceniano też geny
enzymów uczestniczących w metabolizmie neuro-
przekaźników. Stwierdzono związek polimorfizmów
w genie COMT i MAO-A z zaburzeniem obsesyjno-
kompulsyjnym [79]. Wykazano związek genu CCK
z napadami paniki — podanie CCK4 wyzwala napa-
dy paniki u zdrowych osób [80]. Inne geny kandydu-
jące to geny receptorów układu opioidowego, an-
giotensyny II (na podstawie obserwacji dotyczących
wzrostu poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych
receptorów), receptorów glukokortykoidów, recep-
tora CRF (na podstawie obserwacji dotyczących spad-
ku poziomu lęku u zwierząt pozbawionych tych
receptorów) [1] i BDNF [74].

Uzależnienie od alkoholu

W wielu badaniach wykazano znaczenie czyn-

ników genetycznych w uzależnieniu od alkoholu, przy
czym stwierdzono, że ich wpływ jest większy u męż-
czyzn niż u kobiet. W pracy, w której przeanalizowa-
no 39 wcześniej przeprowadzonych badań (rodziny
6251 osób uzależnionych od alkoholu i 4083 osób
niepijących), wykazano, że uzależnienie występowało
6-krotnie częściej u dzieci uzależnionych rodziców
[81]. Odsetek uzależnionych wśród krewnych alko-
holików jest większy niż wśród krewnych osób nie-
pijących (15,3% w porównaniu z 8,7%) [82]. W in-
nym badaniu wykazano, że ryzyko uzależnienia
zwiększa się wraz z liczbą uzależnionych krewnych
i stopniem pokrewieństwa [83]. Wyniki badań
bliźniąt [84] i adopcyjnych [85] potwierdzają udział
czynników genetycznych oraz ich większe znaczenie
u mężczyzn. Udział czynników genetycznych w uza-
leżnieniu może być znaczący — w niektórych bada-
niach oceniono go nawet na 50–60% [85].

Wyniki badań sprzężeń wskazały na kilka obsza-

rów. Najważniejsze z nich, ze względu na lokalizację

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

104

www.psychiatria.med.pl

potencjalnych genów kandydujących, znajdują się na
krótkich ramionach chromosomów 4 i 11 [86, 87].
Na chromosomie 4p znajduje się gen receptora GABA
beta1, a na chromosomie 11p — geny receptora
dopaminowego D4 i hydroksylazy tyrozyny. Wyka-
zano także sprzężenie obszaru chromosomu 4 za-
wierającego geny dehydrogenaz alkoholu z mniej-
szym spożyciem alkoholu i późniejszym wiekiem roz-
poczęcia picia [88, 89]. W innych badaniach wska-
zywano także regiony chromosomów: 1, 6, 7, 8, 10,
15, 16, 17, i 19 [1].

Naturalnymi kandydatami w badaniach asocja-

cyjnych są geny enzymów uczestniczących w meta-
bolizmie alkoholu. Wykazano rolę polimorfizmów
genów ADH2 (dehydrogenazy alkoholowej 2)
i ALDH2 (dehydrogenazy aldehydu octowego 2),
związanych ze zmianą aktywności tych enzymów
[90]. Warianty powodujące wysoką aktywność
ADH2 i niską aktywność ALDH2 mogą się łączyć
z alkoholizmem, gdyż wiążą się z powstawaniem
niskich stężeń aldehydu octowego o działaniu awer-
syjnym.

Inne często badane geny kandydujące to:

— gen cytochromu P450IIE1 — pobudzany przez

spożycie alkoholu, odpowiada za 10% metaboli-
zmu u osób przewlekle pijących; wykazano jego
związek z uszkodzeniem wątroby [91];

— geny białek układu dopaminergicznego, seroto-

ninergicznego i cholinergicznego, na przykład
receptora D2, powiązanego z teorią układu na-
grody, COMT i transporterów neuroprzekaźni-
ków [92];

— geny receptora GABA-A — w kilku badaniach wy-

kazano związek polimorfizmów tego genu z uza-
leżnieniem od alkoholu; szczególne istotne wy-
dają się geny kodujące podjednostki beta2, alfa1,
alfa6 i gamma2 tego receptora [93].

Zaburzenia psychiczne w przebiegu
chromosomopatii

Z zespołami wywołanymi poprzez aberracje

chromosomowe może się zetknąć zarówno psychia-
tra, jak i lekarz ogólny. Przykładem jest powszechnie
znany zespół Downa. Objawy i zaburzenia psychicz-
ne, zwłaszcza upośledzenie umysłowe, są dość sta-
łym elementem zespołu objawów klinicznych, two-
rzących razem określoną jednostkę chorobową.
W niniejszej pracy przedstawiono te zespoły, z którymi
lekarz może się zetknąć w swojej praktyce. Należy
przy tym pamiętać, że częstość większości zaburzeń
genetycznych jest niewielka.

Zespół Downa

Zespół Downa [94] stanowi najczęstszą chro-

mosomopatię stwierdzaną przez lekarzy. Jego czę-
stość zależy głównie od wieku matki. W przypadku
wieku matki do 35. roku życia wynosi ona 1:650 żywo
urodzonych noworodków, w wieku 35 lat — 1:385,
40 lat — 1:100, a w wieku 45 lat — 1:30.

Zespół Downa jest spowodowany obecnością

dodatkowego materiału genetycznego w postaci
całego lub części chromosomu 21. W większości przy-
padków przyczyną jest nondysjunkcja (brak rozdziału)
chromosomów 21 w czasie podziałów mejotycznych.
Zwykle ma to miejsce w komórkach jajowych, ale
niekiedy także w plemnikach.

Objawami typowego zespołu Downa są [95]:

mikrocefalia, płaski nos, zmarszczka nakątna (fałd
skóry w wewnętrznym kąciku oka), krótkie i szerokie
dłonie z pojedynczą bruzdą, opóźnienie wzrostu
i rozwoju fizycznego, niski ostateczny wzrost oraz
zaburzenia w zakresie narządów wewnętrznych (wro-
dzone wady serca i przewodu pokarmowego).

Osoby z zespołem Downa zwykle mają pogod-

ne i ciepłe usposobienie, są spontaniczne, cierpliwe
i wykazują zachowania pozytywne społecznie. Nie-
stety, cechuje je upośledzenie umysłowe, o nasileniu
umiarkowanym lub ciężkim (IQ średnio 50, zwykle
mieści się z zakresie 20–85). Ponadto u tych chorych
często stwierdza się zaburzenia psychiczne: cechują
one około 20% dzieci [najczęściej autyzm, zespół
nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD, attention
deficit hyperactivity disorder), zaburzenia zachowa-
nia] i ponad 25% dorosłych (najczęściej zaburzenia
obsesyjno-kompulsyjne, zespół Tourette’a, zaburze-
nia depresyjne). U około 8% występują drgawki [96].

Najczęstszą chorobą psychiczną w przebiegu

zespołu Downa jest choroba Alzheimera [97, 98] ze
zmianami neuropatologicznymi właściwymi dla tej
choroby. Chorobę Alzheimera wykazano u 10–25%
chorych w wieku 40–49 lat, 20–50% osób w wieku
50–59 lat i 60–75% powyżej 60. roku życia. W nie-
których badaniach wykazywano, że cechuje ona
wszystkich chorych powyżej 50. roku życia. Większa
częstość choroby Alzheimera u osób z zespołem
Downa może się wiązać z dodatkowym materiałem
genetycznym chromosomu 21 (geny związane z ro-
dzinną postacią choroby Alzheimera, na przykład gen
APP, znajdują się właśnie na tym chromosomie).

Pierwsze objawy choroby Alzheimera zwykle

ujawniają się na przełomie 5. i 6. dekady życia.
Wczesne stadia często pozostają niezauważone,
objawy takie jak zmieszanie, dezorientacja czy błą-
dzenie traktuje się jako nasilenie istniejących wcześ-
niej cech, na przykład uporu. Dopiero po pewnym

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

105

czasie pojawiające się zaburzenia codziennego funk-
cjonowania (jedzenia, ubierania się, zapominanie
imion), do których dołączają się problemy z pamię-
cią, komunikacją i zaburzenia zachowania, wzbu-
dzają niepokój otoczenia. Pojawienie się zmian otę-
piennych zapowiada zgon w okresie średnio 8–9 lat.
Wystąpienie choroby Alzheimera nie wiąże się z pier-
wotnym stopniem upośledzenia umysłowego.

Do oceny choroby Alzheimera w przebiegu ze-

społu Downa, ze względu na pierwotne upośledze-
nie umysłowe, nie można stosować standardowych
testów, takich jak Mini-Mental State Examination
(MMSE). Stosuje się więc testy specyficznie zapro-
jektowane dla zespołu Downa, taki jak Dementia
Scale for Down Syndrome (DSDS) czy bardziej ogól-
ne, jak Dementia Questionnaire for Mentally Retar-
ded Persons (DQMRP). Najbardziej czułe wydają się
jednak testy oceniające poziom codziennego funk-
cjonowania [99]. Leczenie choroby Alzheimera jest
takie samo jak u osób bez zespołu Downa.

Zespół łamliwego chromosomu X

Zespół łamliwego choromosomu X [100] jest

najczęstszą po zespole Downa przyczyną genetycz-
nie uwarunkowanego upośledzenia umysłowego.
Występuje on u 1:2000 mężczyzn i 1:8000 kobiet.
Jedna na 250 kobiet jest nosicielką tego zespołu
i może przekazać go potomstwu.

Zespół łamliwego choromosomu X [101] jest

wynikiem płodowego niedoboru aktywnego białka
FMR1, kodowanego przez gen FMR1 (fragile X mental
retardation) zlokalizowany na chromosomie X (Xq27.3),
prawdopodobnie uczestniczącego w prawidłowym
rozwoju mózgu. Najczęstsza przyczyna niedoboru tego
białka to wzrost liczby powtórzeń trójnukleotydowych
CGG na początku genu FMR1, co powoduje nadmierną
metylację promotora genu i jego niewielką ekspresję
lub jej brak. Nazwa zespołu wywodzi się od charaktery-
stycznego wyglądu chromosomu z mutacją.

Model dziedziczenia przypomina model domi-

nujący związany z chromosomem X z niepełną
penetracją, przy czym u mężczyzn z zespołem łamli-
wego choromosomu X stwierdza się większe nasile-
nie zaburzeń psychicznych i somatycznych niż u ko-
biet, a u kobiet nosicielek objawy są najczęściej kli-
nicznie niezauważalne.

Podstawowym objawem zespołu łamliwego

choromosomu jest upośledzenie umysłowe o nasile-
niu łagodnym lub ciężkim (IQ 20–70). Objawy zespo-
łu łamliwego choromosomu pojawiają się w pierw-
szych latach życia w postaci opóźnienia nabywania
mowy i zaburzeń w zakresie drobnych ruchów. Na-

stępnie dołączają się typowe dla zespołu łamliwego
choromosomu perseweracje i echolalia oraz zabu-
rzenia ekspresji. Zaburzone są też funkcje pamięci
świeżej i umiejętność rozwiązywania problemów.

Zespół łamliwego choromosomu charakteryzu-

je dość częste występowanie objawów i zaburzeń
psychicznych [102], takich jak objawy depresyjne, lęk,
zachowania autystyczne u 20–25% chorych (szcze-
gólnie brak kontaktu wzrokowego, typowe ruchy
ramion, brak akceptacji codziennych schematów),
ADHD, cechy obsesyjne. U około 20% występują
drgawki, w połowie przypadków wymagające sto-
sowania leków.

Charakterystyczny fenotyp ujawnia się w wieku

dojrzewania [103]. Osoby z zespołem łamliwego
choromosomu charakteryzują się następującymi ce-
chami: wydłużona twarz o zaostrzonych rysach,
wystający podbródek, duże, odstające uszy, zwięk-
szony obwód głowy, gęsto rozmieszczone zęby,
wysokie podniebienie, hipotonia, powiększenie ją-
der. Niekiedy jednak jedynym objawem zespołu łam-
liwego choromosomu jest upośledzenie umysłowe.

Ostatnio wydano zalecenia dotyczące prena-

talnych badań przesiewowych w kierunku zespołu
łamliwego choromosomu, ze względu na jego duże
rozpowszechnienie i rzadkie rozpoznawanie [104].
Badania prenatalne zaleca się szczególnie u kobiet,
u których w rodzinie występował ten zespół lub upo-
śledzenie umysłowe, oraz u osób upośledzonych
umysłowo lub mających problemy z uczeniem się.

Zespół VCFS (velo-cardio-facial
syndrome; synonimy: CATCH 22,
zespół di George’a)))))

Zespół VCFS jest dość częsty w populacji ogól-

nej (około 1:2000). Objawy tego zespołu [105] są
niezwykle zróżnicowane (wymieniono około 200 moż-
liwych objawów), ale jego główne cechy to wrodzo-
ne wady serca i naczyń, rozszczep podniebienia, znie-
kształcenia twarzy, upośledzenie umysłowe i hipo-
kalcemia. Pacjenci z tym zespołem często trafiają pod
opiekę kardiologiczną. Zespół VCFS spowodowany
jest delecją 2–3 milionów par zasad z długiego ra-
mienia chromosomu 22, co prowadzi do rozległych
zaburzeń rozwojowych.

W przebiegu VCFS stwierdza się wiele objawów

psychopatologicznych [106]. U około 80% dzieci
występują opóźnienie rozwoju i trudności w nauce.
U starszych pacjentów upośledzenie umysłowe ma
nasilenie łagodne lub umiarkowane. Szczególnie ni-
skie IQ dotyczy funkcji wykonawczych, co wiąże się
z trudnościami w zakresie myślenia abstrakcyjnego.

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

106

www.psychiatria.med.pl

W przebiegu VCFS zwiększona jest częstość

zaburzeń zachowania, ADHD i zachowań autystycz-
nych, jak też schizofrenii, choroby afektywnej jed-
nobiegunowej i dwubiegunowej oraz zaburzeń lę-
kowych. Dlatego w obszarze 22q11 poszukiwano
genów leżących u podłoża tych chorób, zwłaszcza
schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.

Zespoły Willi-Pradera i Angelmana

Ciekawymi, choć dość rzadkimi, zespołami, któ-

re mogą wymagać konsultacji psychiatrycznej, są
zespoły Willi-Pradera i Angelmana. U ich podłoża leży
ten sam defekt genetyczny — utrata materiału ge-
netycznego w locus 15q11.2-13. Jednak w zależno-
ści od tego, czy do tej utraty doszło w chromoso-
mie, który chora osoba odziedziczyła od ojca, czy od
matki, występuje zespół Willi-Pradera (chromosom
ojcowski) lub Angelmana (chromosom matczyny).
Wiąże się to ze zjawiskiem imprintingu, czyli zróżni-
cowanej ekspresji genów w zależności od pochodze-
nia chromosomu [107].

Zespół Willi-Pradera [108, 109]

Rozpowszechnienie tego zespołu wynosi oko-

ło 1:8000–16000.

Charakterystyczną cechą zespołu Willi-Pradera

jest niemożność powstrzymania się od spożywania
pokarmów. Odhamowanie w tym zakresie jest tak
duże, że chore osoby spożywają śmieci, zepsutą żyw-
ność, zamrożone jedzenie, kradną, aby zdobyć po-
karm. Próg bólu i wymiotów jest wysoki. Niekontro-
lowane spożywanie pokarmów szybko prowadzi do
otyłości i powiązanych z nią chorób, na przykład
cukrzycy, nadciśnienia tętniczego czy choroby wieńco-
wej. Zgon następuje około 25.–30. roku życia z powo-
du powikłań tych chorób, na przykład zawału serca.

Typowo zespołowi Willi-Pradera towarzyszą

opóźnienie rozwoju i łagodne upośledzenie umy-
słowe. Częste są też zaburzenia zachowania, na
przykład napady złości i upór u dzieci, a u około
10% dorosłych występują zaburzenia psychiczne,
na przykład psychozy lub zaburzenie obsesyjno-
kompulsyjne.

Osoby z zespołem Willi-Pradera mają charak-

terystyczne rysy twarzy, co jest wynikiem zmniejszo-
nej średnicy międzyskroniowej, mongoidalnego usta-
wienia szpar powiekowych i kształtu oczu przypo-
minającego migdały.

Zespół Angelmana [110, 111]

Zespół Angelmana wiąże się ciężkim upośledze-

niem psychoruchowym, połączonym z brakiem

mowy, przy jej relatywnym rozumieniu. Zachowanie
osób z tym zespołem jest bardzo charakterystyczne.
Cechują je napady niepohamowanego śmiechu,
wysuwanie języka i charakterystyczne ruchy ramion
w górę i w dół ze zgiętymi łokciami oraz klaskanie
w dłonie. Tym zachowaniom zespół zawdzięcza
swoją nieoficjalną nazwę „szczęśliwa marionetka”
(happy puppet). Chore osoby mają pogodne usposo-
bienie i chętnie nawiązują kontakt z innymi ludźmi.
Od niemowlęctwa cechują je nadaktywność i trud-
ności w koncentracji uwagi, które zaburzają zdolno-
ści komunikowania się, gdyż utrudniają nauczenie
się niewerbalnych technik komunikacyjnych. Osoby
z zespołem Angelmana cechują: hipotonia mięśnio-
wa, ataksja i chód na szerokiej podstawie. Także
twarz chorego ma charakterystyczny wygląd: duża
żuchwa, często otwarte usta, duże, szeroko rozsta-
wione zęby, prognatyzm. U większości osób z ze-
społem Angelmana występują drgawki wymagające
farmakoterapii, zwykle już przed 3. rokiem życia.

Inne zespoły

Oprócz opisanych, istnieje wiele zespołów uwa-

runkowanych aberracjami chromosomowymi i wy-
magających pomocy psychiatrycznej. Niektóre z nich,
jak zespół Williamsa [112] czy Smitha-Magenisa
[113], wiążą się z relatywnie dobrym funkcjonowa-
niem mimo upośledzenia umysłowego i innych za-
burzeń. Inne, jak zespół Cri Du Chat, Millera-Dieke-
ra, Pataua, Edwardsa czy Wolfa-Hirschorna, są zwią-
zane z głębokimi zaburzeniami rozwoju i zgonem
we wczesnym okresie życia. Częstość tych zespołów
jest jednak bardzo mała (np. Cri du Chat 1:50 000),
dlatego szansa, że psychiatra będzie musiał konsul-
tować takie dzieci, jest niewielka. Dokładne omó-
wienie tych zespołów wykracza poza ramy niniejsze-
go opracowania.

Leczenie zaburzeń psychicznych
w przebiegu chromosomopatii

Niestety, obecny stan wiedzy medycznej nie

pozwala na przyczynowe leczenie zespołów uwarun-
kowanych zaburzeniami na poziomie chromosomów
i genów. Próby terapii genetycznej dotyczą nielicz-
nych chorób i nie wykraczają poza etap eksperymen-
talny. Leczenie zaburzeń psychicznych w przebiegu
chorób uwarunkowanych genetycznie powinno być
zgodne z aktualną wiedzą dotyczącą farmakoterapii
chorób psychicznych. Poza farmakoterapią celowaną
na poszczególne choroby istotne są działania inter-
wencyjne od wczesnego wieku, stymulujące rozwój

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

107

i pozwalające na nawiązywanie kontaktów społecz-
nych, na przykład terapia zajęciowa, trening umie-
jętności społecznych, uczestnictwo w zajęciach spor-
towych i podobne zajęcia.

Podsumowanie

Relacje między genetyką a psychiatrią są zło-

żone. Czynniki genetyczne odgrywają znaczącą rolę
w etiologii chorób psychicznych, zaburzenia psychicz-
ne są częścią zespołów uwarunkowanych genetycz-
nie. Wiedza dotycząca tych związków może się oka-
zać przydatna dla każdego lekarza, zarówno psychia-
try, jak i lekarza pierwszego kontaktu, zwłaszcza
w kontekście kontaktu z rodziną chorego, często za-
interesowaną ryzykiem zachorowania lub zaniepo-
kojoną zmianami, jakie zachodzą u chorego, na przy-
kład z zespołem Downa. Autorka niniejszej pracy
podjęła próbę wyjaśnienia tych zagadnień, jednak
artykuł stanowi tylko zarys bogatej problematyki.
Bardziej szczegółowe informacje czytelnik znajdzie
w monografiach poświęconych poszczególnym te-
matom.

PIŚMIENNICTWO

1. McGuffin P., Owen M.J., Gottesman I.I. (red.). Psychiatric

Genetics and Genomics. Oxford University Press, Oxford 2002.

2. Friedman J., Dill F.J., Hayden M., McGillivray B.C. Genetics.

Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland 1996.

3. Baron M. Genetics of schizophrenia and the new millennium:

progress and pitfalls. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 299–
–312.

4. Owen M.J., Williams N.M., O’Donovan M.C. The molecular ge-

netics of schizophrenia: new findings promise new insights.
Mol. Psychiatry 2004; 9: 14–27.

5. Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S. i wsp. Disruption

of two novel genes by a translocation co-segregating with
schizophrenia. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1415–1423.

6. Murphy K.C., Jones L.A., Owen M.J. High rates of schizophre-

nia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Arch. Gen. Psy-
chiatry 1999; 56: 940–945.

7. Kraepelin E. Ein Lehrbuch fur studierende und aerzte. T. II.

Verlagvon, Barth, Leipzig 1899.

8. Gottesman I.I. Schizophrenia genesis: the origins of madness.

W.H. Freeman and Co., New York 1991.

9. Kendler K.S. Overview: a current perspective on twin stu-

dies of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1983; 140: 1413–
–1425.

10. Faraone S.V., Taylor L., Tsuang M.T. The molecular genetics of

schizophrenia: an emerging consensus. Expert Rev. Mol. Med.
2002: http://www.expertreviews.org/02004751h.htm.

11. Gottesman I.I., Bertelsen A. Confirming unexpressed genoty-

pes for schizophrenia. Risks in the offspring of Fischer’s Da-
nish identical and fraternal discordant twins. Arch. Gen. Psy-
chiatry 1989; 46: 867–872.

12. Kety S.S., Wender P.H., Jacobsen B. i wsp. Mental illness in the

biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees.
Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark.
Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 442–455.

13. Lewis C.M., Levinson D.F., Wise L.H. i wsp. Genome scan meta-

analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizo-
phrenia. Am. J. Hum. Genet. 2003; 73: 34–48.

14. Harrison P.J., Owen M.J. Genes for schizophrenia? Recent fin-

dings and their patophysiological implications. Lancet 2003;
361: 417–419.

15. Norton N., Williams H.J., Owen M.J. An update on the genetics

of schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry 2006; 19: 158–164.

16. Kendler K.S. Major depression and the environment: a psychia-

tric genetic perspective. Pharmacopsychiatry 1998; 31: 5–9.

17. Bland R.C., Newman S.C., Orn H. Recurrent and nonrecurrent

depression. A family study. Arch. Gen. Psychiatry 1986; 43:
1085–1089.

18. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology

of major depression: review and meta-analysis. Am. J. Psy-
chiatry 2000; 157: 1552–1562.

19. Harrington R., Rutter M., Weissman M. i wsp. Psychiatric di-

sorders in the relatives of depressed probands. I. Comparison
of prepubertal, adolescent and early adult onset cases. J. Af-
fect. Disord. 1997; 42: 9–22.

20. Shih R.A., Belmonte P.L., Zandi P.P. A review of the evidence

from family, twin and adoption studies for a genetic contri-
bution to adult psychiatric disorders. Int. Rev. Psychiatry 2004;
16: 260–283.

21. Kendler K.S., Neale M.C., Kessler R.C., Heath A.C., Eaves L.J.

A population-based twin study of major depression in wo-
men. The impact of varying definitions of illness. Arch. Gen.
Psychiatry 1992; 49: 257–266.

22. Cadoret R.J. Evidence for genetic inheritance of primary affecti-

ve disorder in adoptees. Am. J. Psychiatry 1978; 135: 463–466.

23. Wender P.H., Kety S.S., Rosenthal D., Schulsinger F., Ortmann J.,

Lunde I. Psychiatric disorders in the biological and adoptive
families of adopted individuals with affective disorders. Arch.
Gen. Psychiatry 1986; 43: 923–929.

24. McGuffin P., Knight J., Breen G. i wsp. Whole genome linkage

scan of recurrent depressive disorder from the depression ne-
twork study. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: 3337–3345.

25. Holmans P., Zubenko G.S., Crowe R.R. i wsp. Genomewide

significant linkage to recurrent, early-onset major depressive
disorder on chromosome 15q. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74:
1154–1167.

26. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. i wsp. Influence of life stress

on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT
gene. Science 2003; 301: 386–389.

27. Vergne D.E., Nemeroff C.B. The interaction of serotonin trans-

porter gene polymorphisms and early adverse life events on
vulnerability for major depression. Curr. Psychiatry Rep. 2006;
8: 452–457.

28. Ho L.W., Furlong R.A., Rubinsztein J.S., Walsh C., Paykel E.S.,

Rubinsztein D.C. Genetic associations with clinical characteri-
stics in bipolar affective disorder and recurrent unipolar de-
pressive disorder. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 36–42.

29. van Rossum E.F., Binder E.B., Majer M. i wsp. Polymorphisms

of the glucocorticoid receptor gene and major depression. Biol.
Psychiatry 2006; 59: 681–688.

30. Kato T. Molecular genetics of bipolar disorder and depression.

Psychiatry Clin. Neurosci. 2007; 61: 3–19.

31. Strober M. Relevance of early age-of-onset in genetic studies

of bipolar affective disorder. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psy-
chiatry 1992; 31: 606–610.

32. Heun R., Maier W. The distinction of bipolar II disorder

from bipolar I and recurrent unipolar depression: results of
a controlled family study. Acta Psychiatr. Scand. 1993; 87:
279–284.

33. Kendler K.S., Karkowski L.M., Walsh D. The structure of psy-

chosis: latent class analysis of probands from the Roscommon
Family Study. Arch. Gen. Psychiatry 1998; 55: 492–499.

34. Bertelsen A., Harvald B., Hauge M. A Danish twin study of ma-

nic-depressive disorders. Br. J. Psychiatry 1977; 130: 330–351.

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2007, tom 7, nr 2

108

www.psychiatria.med.pl

35. Cardno A.G., Marshall E.J., Coid B. i wsp. Heritability estima-

tes for psychotic disorders: the Maudsley twin psychosis se-
ries. Arch. Gen. Psychiatry 1999; 56: 162–168.

36. Mendlewicz J., Rainer J.D. Adoption study supporting genetic

transmission in manic-depressive illness. Nature 1977; 268:
327–329.

37. Craddock N., Jones I. Molecular genetics of bipolar disorder.

Br. J. Psychiatry 2001; 41 (supl.): 128–133.

38. Hauser J., Leszczynska A., Samochowiec J. i wsp. Association

analysis of the insertion/deletion polymorphism in serotonin
transporter gene in patients with affective disorder. Eur Psy-
chiatry 2003; 18: 129–132.

39. Muller D.J., de Luca V., Sicard T., King N., Strauss J., Kennedy J.L.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and rapid-cyc-
ling bipolar disorder: family-based association study. Br.
J. Psychiatry 2006; 189: 317–323.

40. Muller D.J., Serretti A., Sicard T. i wsp. Further evidence of

MAO-A gene variants associated with bipolar disorder. Am.
J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2007; 144: 37–40.

41. Dmitrzak-Weglarz M., Rybakowski J.K., Slopien A. i wsp. Do-

pamine receptor D1 gene-48A/G polymorphism is associated
with bipolar illness but not with schizophrenia in a Polish po-
pulation. Neuropsychobiology 2006; 53: 46–50.

42. Szczepankiewicz A., Skibinska M., Hauser J. i wsp. Association

analysis of the GSK-3beta T-50C gene polymorphism with schi-
zophrenia and bipolar disorder. Neuropsychobiology 2006; 53:
51–56.

43. Mansour H.A., Wood J., Logue T. i wsp. Association study of

eight circadian genes with bipolar I disorder, schizoaffective di-
sorder and schizophrenia. Genes Brain Behav. 2006; 5: 150–157.

44. Abou Jamra R., Schmael C., Cichon S., Rietschel M., Schumacher J.,

Nothen M.M. The G72/G30 gene locus in psychiatric disor-
ders: a challenge to diagnostic boundaries? Schizophr. Bull.
2006; 32: 599–608.

45. Hennah W., Varilo T., Kestila M., Paunio T. i wsp. Haplotype

transmission analysis provides evidence of association for DISC1
to schizophrenia and suggests sex-dependent effects. Hum.
Mol. Genet. 2003; 12: 3151–3159.

46. Skibinska M., Hauser J., Czerski P.M. i wsp. Association analy-

sis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met
polymorphism in schizophrenia and bipolar affective disor-
der. World J. Biol. Psychiatry 2004; 5: 215–220.

47. Berrettini W. Bipolar disorder and schizophrenia: not so di-

stant relatives? World Psychiatry 2003; 2: 68–72.

48. Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. i wsp. Lifetime and

12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the
United States. Results from the National Comorbidity Survey.
Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 8–19.

49. Noyes R. Jr, Clarkson C., Crowe R.R., Yates W.R., McChesney C.M.

A family study of generalized anxiety disorder. Am. J. Psychia-
try 1987; 144: 1019–1024.

50. Hettema J.M., Neale M.C., Kendler K.S. A review and meta-

analysis of the genetic epidemiology of anxiety disorders. Am.
J. Psychiatry 2001; 158: 1568–1578.

51. Andrews G., Stewart G., Allen R., Henderson A.S. The genetics

of six neurotic disorders: a twin study. J. Affect. Disord. 1990;
19: 23–29.

52. Torgersen S. Comorbidity of major depression and anxiety

disorders in twin pairs. Am. J. Psychiatry 1990; 147: 1199–1202.

53. Crowe R.R., Noyes R., Pauls D.L., Slymen D. A family study of

panic disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1983; 40: 1065–1069.

54. Maier W., Lichtermann D., Minges J., Oehrlein A., Franke P.

A controlled family study in panic disorder. J. Psychiatr. Res
1993; 27 (supl. 1): 79–87.

55. Ramsay M. Genetic susceptibility for panic and phobic disor-

ders. Trends Mol. Med. 2001; 7: 539.

56. Pauls D.L., Noyes R. Jr, Crowe R.R. The familial prevalence in

second-degree relatives of patients with anxiety neurosis
(panic disorder). J. Affect. Disord. 1979; 1: 279–285.

57. Skre I., Onstad S., Torgersen S., Lygren S., Kringlen E. A twin

study of DSM-III-R anxiety disorders. Acta Psychiatr. Scand.
1993; 88: 85–92.

58. Kendler K.S., Gardner C.O., Prescott C.A. Panic syndromes in

a population-based sample of male and female twins. Psy-
chol. Med. 2001; 31: 989–1000.

59. Harris E.L., Noyes R. Jr, Crowe R.R., Chaudhry D.R. Family stu-

dy of agoraphobia. Report of a pilot study. Arch. Gen. Psy-
chiatry 1983; 40: 1061–1064.

60. Fyer A.J., Mannuzza S., Gallops M.S. i wsp. Familial transmis-

sion of simple phobias and fears. A preliminary report. Arch.
Gen. Psychiatry 1990; 47: 252–256.

61. Fyer A.J., Mannuzza S., Chapman T.F., Liebowitz M.R., Klein D.F.

A direct interview family study of social phobia. Arch. Gen.
Psychiatry 1993; 50: 286–293.

62. Fyer A.J., Mannuzza S., Chapman T.F., Martin L.Y., Klein D.F.

Specificity in familial aggregation of phobic disorders. Arch.
Gen. Psychiatry 1995; 52: 564–573.

63. Nestadt G., Samuels J., Riddle M. i wsp. A family study of ob-

sessive-compulsive disorder. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57:
358–363.

64. Pauls D.L., Alsobrook J.P. 2nd, Goodman W., Rasmussen S.,

Leckman J.F. A family study of obsessive-compulsive disorder.
Am. J. Psychiatry 1995; 152: 76–84.

65. Bellodi L., Sciuto G., Diaferia G., Ronchi P., Smeraldi E. Psy-

chiatric disorders in the families of patients with obsessive-
compulsive disorder. Psychiatry Res. 1992; 42: 111–120.

66. Black D.W., Noyes R. Jr, Goldstein R.B., Blum N. A family study

of obsessive-compulsive disorder. Arch. Gen. Psychiatry 1992;
49: 362–368.

67. Rasmussen S.A., Tsuang M.T. The epidemiology of obsessive

compulsive disorder. J. Clin. Psychiatry 1984; 45: 450–457.

68. Jonnal A.H., Gardner C.O., Prescott C.A., Kendler K.S. Obsessi-

ve and compulsive symptoms in a general population sample
of female twins. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 791–796.

69. Clifford C.A., Murray R.M., Fulker D.W. Genetic and environ-

mental influences on obsessional traits and symptoms. Psy-
chol. Med. 1984; 14: 791–800.

70. Shugart Y.Y., Samuels J., Willour V.L. i wsp. Genomewide

linkage scan for obsessive-compulsive disorder: evidence for
susceptibility loci on chromosomes 3q, 7p, 1q, 15q, and 6q.
Mol. Psychiatry 2006; 11: 763–770.

71. Hanna G.L., Veenstra-VanderWeele J., Cox N.J. i wsp. Genome-

-wide linkage analysis of families with obsessive-compulsive di-
sorder ascertained through pediatric probands. Am. J. Med.
Genet. 2002; 114: 541–552.

72. Willour V.L., Yao Shugart Y., Samuels J. i wsp. Replication stu-

dy supports evidence for linkage to 9p24 in obsessive-com-
pulsive disorder. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75: 508–513.

73. Lin P.Y. Meta-analysis of the association of serotonin transporter

gene polymorphism with obsessive-compulsive disorder. Prog.
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2007; 31: 683–689.

74. Hemmings S.M., Stein D.J. The current status of association

studies in obsessive-compulsive disorder. Psychiatr. Clin. North
Am. 2006; 29: 411–444.

75. Denys D., Van Nieuwerburgh F., Deforce D., Westenberg H.G.

Association between serotonergic candidate genes and speci-
fic phenotypes of obsessive compulsive disorder. J. Affect. Di-
sord. 2006; 91: 39–44.

76. Zohar J., Kennedy J.L., Hollander E., Koran L.M. Serotonin-1D

hypothesis of obsessive-compulsive disorder: an update. J. Clin.
Psychiatry 2004; 65 (supl. 14): 18–21.

77. Camarena B., Loyzaga C., Aguilar A., Weissbecker K., Nicolini H.

Association study between the dopamine receptor D(4) gene
and obsessive-compulsive disorder. Eur. Neuropsychopharma-
col. 2007; 17: 406–409.

78. Maron E., Nikopensius T., Koks S. i wsp. Association study of

90 candidate gene polymorphisms in panic disorder. Psychiatr.
Genet. 2005; 15: 17–24.

Beata R. Godlewska, Genetyka i psychiatria w praktyce lekarskiej

www.psychiatria.med.pl

109

79. Karayiorgou M., Sobin C., Blundell M.L. i wsp. Family-based

association studies support a sexually dimorphic effect of COMT
and MAOA on genetic susceptibility to obsessive-compulsive
disorder. Biol. Psychiatry 1999; 45: 1178–1189.

80. Hosing V.G., Schirmacher A., Kuhlenbaumer G. i wsp. Cholecy-

stokinin- and cholecystokinin-B-receptor gene polymorphisms
in panic disorder. J. Neural. Transm. 2004; 68 (supl.): 147–156.

81. Cotton N.S. The familial incidence of alcoholism: a review.

J. Stud. Alcohol. 1979; 40: 89–116.

82. Guze S.B., Cloninger C.R., Martin R., Clayton P.J. Alcoholism

as a medical disorder. Compr. Psychiatry 1986; 27: 501–510.

83. Dawson D.A., Harford T.C., Grant B.F. Family history as a pre-

dictor of alcohol dependence. Alcohol Clin. Exp. Res. 1992;
16: 572–575.

84. Higuchi S., Matsushita S., Kashima H. New findings on the

genetic influences on alcohol use and dependence. Curr. Opin.
Psychiatry 2006; 19: 253–265.

85. Dick D.M., Bierut L.J. The genetics of alcohol dependence. Curr.

Psychiatry Rep. 2006; 8: 151–157.

86. Long J.C., Knowler W.C., Hanson R.L. i wsp. Evidence for ge-

netic linkage to alcohol dependence on chromosomes 4 and
11 from an autosome-wide scan in an American Indian popu-
lation. Am. J. Med. Genet. 1998; 81: 216–221.

87. Reich T., Edenberg H.J., Goate A. i wsp. Genome-wide search

for genes affecting the risk for alcohol dependence. Am. J.
Med. Genet. 1998; 81: 207–215.

88. Saccone N.L., Kwon J.M., Corbett J. i wsp. A genome screen of

maximum number of drinks as an alcoholism phenotype. Am.
J. Med. Genet. 2000; 96: 632–637.

89. Kovac I., Rouillard E., Merette C., Palmour R. Exploring the

impact of extended phenotype in stratified samples. Genet.
Epidemiol. 1999; 17 (supl. 1): S211–S216.

90. Yoshida A., Ikawa M., Hsu L.C., Tani K. Molecular abnormality

and cDNA cloning of human aldehyde dehydrogenases. Alco-
hol 1985; 2: 103–106.

91. Lieber C.S. Biochemical and molecular basis of alcohol-indu-

ced injury to liver and other tissues. N. Engl. J. Med. 1988;
319: 1639–1650.

92. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Grzywacz A. i wsp. Fa-

mily-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT
genes polymorphisms in alcohol dependence. Neurosci. Lett.
2006; 410: 1–5.

93. Krystal J.H., Staley J., Mason G. i wsp. Gamma-aminobutyric acid

type A receptors and alcoholism: intoxication, dependence, vulne-
rability, and treatment. Arch. Gen. Psychiatry 2006; 63: 957–968.

94. Pueschel S.M. Down syndrome. Plast. Reconstr. Surg. 1988;

82: 200.

95. Pueschel S.M. Clinical aspects of Down syndrome from infan-

cy to adulthood. Am. J. Med. Genet. 1990; 7 (supl.): 52–56.

96. Pueschel S.M., Louis S., McKnight P. Seizure disorders in Down

syndrome. Arch. Neurol. 1991; 48: 318–320.

97. Soliman A., Hawkins D. The link between Down’s syndro-

me and Alzheimer’s disease: 1. Br. J. Nurs. 1998; 7: 779–
–784.

98. Menendez M. Down syndrome, Alzheimer’s disease and se-

izures. Brain Dev. 2005; 27: 246–252.

99. Huxley A., Prasher V.P., Haque M.S. The dementia scale for

Down’s syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2000; 44 (cz. 6):
697–698.

100. Terracciano A., Chiurazzi P., Neri G. Fragile X syndrome. Am.

J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2005; 137: 32–37.

101. de Vries B.B., Halley D.J., Oostra B.A., Niermeijer M.F. The fra-

gile X syndrome. J. Med. Genet. 1998; 35: 579–589.

102. Tsiouris J.A., Brown W.T. Neuropsychiatric symptoms of fragi-

le X syndrome: pathophysiology and pharmacotherapy. CNS
Drugs 2004; 18: 687–703.

103. Visootsak J., Warren S.T., Anido A., Graham J.M. Jr. Fragile X

syndrome: an update and review for the primary pediatrician.
Clin. Pediatr. (Phila) 2005; 44: 371–381.

104. American College of Obstetricians and Gynecologists Com-

mittee on Genetics. ACOG committee opinion. No. 338: Scre-
ening for fragile X syndrome. Obstet. Gynecol. 2006; 107:
1483–1485.

105. Goldberg R., Motzkin B., Marion R., Scambler P.J., Shprintzen R.J.

Velo-cardio-facial syndrome: a review of 120 patients. Am. J.
Med. Genet. 1993; 45: 313–319.

106. Jolin E.M., Weller E.B., Weller R.A. A biologic model to study

the genetics of psychotic, mood, and anxiety disorders:
the velocardiofacial syndrome. Curr. Psychiatry Rep. 2006; 8:
90–95.

107. Cassidy S.B., Dykens E., Williams C.A. Prader-Willi and Angel-

man syndromes: sister imprinted disorders. Am. J. Med. Ge-
net. 2000; 97: 136–146.

108. Cassidy S.B. Prader-Willi syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34:

917–923.

109. Wattendorf D.J., Muenke M. Prader-Willi syndrome. Am. Fam.

Physician 2005; 72: 827–830.

110. Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J. i wsp. Angelman

syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am.
J. Med. Genet. A. 2006; 140: 413–418.

111. Horsler K., Oliver C. The behavioural phenotype of An-

gelman syndrome. J. Intellect. Disabil. Res. 2006; 50: 33–
–53.

112. Mervis C.B. Williams syndrome: 15 years of psychological re-

search. Dev. Neuropsychol. 2003; 23: 1–12.

113. Shelley B.P., Robertson M.M. The neuropsychiatry and multi-

system features of the Smith-Magenis syndrome: a review.
J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2005; 17: 91–97.