FARMAKOLOGIA
KLINICZNA
Wykłady 2014/2015
Wykład 1 9.03.2015
1. Początkowa farmakoterapia chorego z NT (PTNT, WHO 2003)
a. Leki moczopędne
b. Betaadrenolityki
c. ACEI
d. Ca-blokery
e. Antagoniści rec.alfa1adrenergicznego
f. Antagoniści rec.angiotensyny II
g. Antagoniści receptora dla aldosteronu
u 80 latka -> docelowe ciśnienie 150/80 (próg celowy)
u cukrzyków -> 140/90
u osób z białkomoczem >3g/d i nefropatią -> 125/75 (warunek: zachowana funkcja
filtracyjna nerek)
2. Diuretykitiazydowe:
a. Pkt uchwytu  cewka dalsza
b. Słabiej działają przy białkomoczu
c. Obrona organizmu  m.in. wzrost częstości akcji serca
d. Indapamid  dodatkowo rozszerza mięśniówkę gładką
e. Chlortalidon  ma dłuższy czas działania, do 40 h.
f. Zalety stosowania:
i. Wysoka skuteczność hipotensyjna
ii. Ograniczenie powikłań NT
iii. Spadek liczby zgonów
iv. Ograniczenie przerostu LK
v. p/działa osteoporozie -> zatrzymują Ca2+ w organizmie
vi. korzystne działanie w niewydolności serca -> w niewydolności mamy
osłabienie serca jako pompy, wiec zdjęcie  obciążenia pozwala na jego
lepsze funkcjonowania
vii. niska cena
g. diuretyki pętlowe -> wyrzucają wapń z organizmu
tiazydowe -> zatrzymują !!!
h. niepożądane:
i. zaburzenia elektrolitowe:
1. hipokalcemia  wazna kontrola K+ !
leczenie : stosowanie też diuretyków oszczędzających K+,
suplementacja K+, spożywanie pokarmów bogatych w potas  tj.
suszone figi (uważać u cukrzyków!), picie soku pomidorowego
2. hipomagnezemia
ii. wzrost ryzyka arytmii
iii. wzrost stężenia cholesterolu i TG
iv. spadek tolerancji Glc
v. osłabienie
vi. impotencja
vii. spadek koncentracji
i. p/wskazania:
i. dna moczanowa
ii. cukrzyca (w wyjątkiem indapamidu) -> ten pkt to HISTORIA, obecnie wg
profesora jest nieprawdziwy i się z nim nie zgadza
iii. dyslipidemia trudna do leczenia
iv. przerost prostaty
v. ciąża -> kiedyś były bezpieczne tiazydy, aktualnie NIE !
j. wskazania:
i. starsi wiekiem (izolowane skurczowe NT)
ii. kobiety  menopauza
iii. NT + niewydolność serca
iv. Uzupełnienie nieskutecznej terapii
3. Lekooporne NT  nie reaguje na leczenie hipotensyjne, można o nim mówić tylko wtedy, gdy
stosowany jest diuretyk !!!!
4. Wpływ leków diuretycznych na przesącz kłębuszkowy:
a. Pętlowe -> wzrost przesączania
b. Tiazydowe -> spadek
gdy GFR < 50 (względnie 40) -> nie leczymy tiazydami ! (mowa o nowych
przypadkach)
gdy GFR stabilny 35-40, a pacjent od dawna na tiazydach -> NIE odstawiamy
gdy <30 i stabilny  mimo wszystko ODSTAWIAMY !
5. Eplerenol, spironolakton.
6. Amilorid, tiamteren -> niezależne od aldosteronu.
7. A
ączenie leków diuretycznych  jak najbardziej, głównie terapie łączone 2 lekami.
8. Beta-blokery:
a. Mechanizmy i uchwyty działania:
i. A1 -> rozkurcz mm. gładkich naczyn
ii. B1 -> spadek : czynności <3, siły skurczu, przewodzenia w <3
iii. B2 -> skurcz mm.gładkiej naczyń + skurcz oskrzeli
b. Mechanizmy ciąg dalszy:
i. Powodują spadek zużycia tlenu przez serce
ii. Wpływają korzystnie na baroreceptory w łuku aorty (przestrojenie ich)
iii. Lipofilne związki -> hamowanie związane z napieciem współczulnym
iv. Hamowanie produkcji reniny
c. Nie podawać nieselektywnych u pacjenta z wywiadem oskrzelowym !!!
d. Cechy:
i. Z aktywnościa własną lub bez
(+) -> np. pindolol (NIE podawać u pacjenta z niewydolnością serca)
ii. Aktywność błonowa  NIE MA ZNACZENIA DLA LEKARZA
PRAKTYKA
e. Jeden b-lityk, który ma właściwości antyarytmiczne -> SOTALOL
- wydłuża czas trwania potencjały czynnościowego
f. HYBRYDY: Są główne 2  różnią się SELEKTYWNOSCI
!!!:
i. Nebiwolol  b1-selektywny, powoduje wzrost liczby obrotów konstyt.
Syntazy NO -> wzrost NO i rozkurczanie naczyn
ii. Kardewilol  nieselektywny; B-bloker, alfa-bloker, bloker kanałów Ca2+,
dodatkowo śladowo wymiata ROS.
g. OSTATNI TREND : b-lityk a cisnienie centralne
h. Zalety B-blokerów (ze slajdow, nie spisałam)
i. Objawy uboczne:
i. Depresja (szczególnie po litofilnych!)
ii. Zaburzenia snu ( koszmarne sny )
iii. Spadek stez. HDL
iv. Wzrost TG
v. Zaburzenie tolerancji Glc
vi. Osłabienie
vii. Impotencja, zmeczenie (problem tak samo u kobiet jak i u mężczyzn)
j. p/wskazania (WAZNY JEST TUTAJ STAN PACJENTA!)
i. astma, POCHP
ii. miazdzycatetnic KKDD
iii. zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego
iv. bradykardia
k. wskazania:
i. choroba wiencowa
ii. krazenie hiperkinetycznym
iii. zaburzenia rytmu serca
iv. nadczynność tarczycy (hamuje przejście rT3 -> T3)
v. chwiejność emocjonalna
vi. jaskra
vii. przerost LK
viii. II i III NYHA niewydolność serca
9. Antagoniści wapnia:
a. Spadek czynności przewodzenia, sily skurczu, rozkurcz naczyn - > wzrost ciśnienia
b. Werapamil i pochodne ->wpływaja na serce
c. Pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina)  na naczynia
d. Diltiazem  na serce i na naczynia
silnie obwodowa komponenta cholinergiczna -> np. może mieć wpływ na przerost
prostaty
e. p/wskazania do werapamilu : z. preekscytacji !
f. podział :
i. krótkodziałajace np. ni & -dypiny wszystkie -> powodują bardzo silny
wzrost akcji serca
ii. długodziałające -> w leczeniu przewlekłym
g. zalety:
i. neutralne metabolicznie
ii. nefroprotekcyjne
iii. efekt antyarytmiczny (szczególnie werapamil)
iv. p/niedokeriennie
v. regresja przerostu LK serca
h. niepożądane:
i. niedihydropir. :
1. zaparcia !
2. spadek siły skurczu serca
3. impotencja
ii. dihyropiry.:
1. obrzeki KKDD ( rozszerzają tetniczki -> przesięk limf.w naczyniach
włosowatych, szczególnie u osob z wysokim BMI)
2. ból głowy
3. zaczerwienienie twarzy (RUSH)
i. p/wskazania:
i. zaburzenia przewodzenia
ii. zespolbradytachykardia
iii. niewydolność serca
iv. ostry zawał serca
v. niestabilna ch.wiencowa
j. wskazania  NT z:
i. cukrzyca
ii. miazdzyca zarostową tetnic KKDD
iii. dławica
iv. dyslipidemia
v. zaburzenia rytmu
10. ACEI:
a. Zalety:
i. Neutralność metaboliczna
ii. Neuroprotekcja
iii. Kardioprotekcja
iv. Prewencja ch.wiencowej
v. Regresja przerostu LK
prewencja pierwotna -> gdy pacjent z ch.wiencową bez incydentu
prewencja wtórna -> gdy pacjent z ch.wiencową już przebytł m.in. zawał,
udar &
b. Niepożądane: (iii-vi rzadko)
i. Kaszel -> związek z BRADYKININ
, nie lekceważyć -> kaszel, mogą
powodować np. npl
ii. Hipotonia
iii. Zaburzenia smaku
iv. Obrzęk Quinckego  stan zagrozenia życia, oznaczyc składowe dopełniacza
v. Nefropatia
vi. Agranulocytoza (leukocytoza)
c. p/wskazania:
i. ciąza
ii. zaawansowana ch.nerek
iii. obustronne zwężenie TT.nerkowych
iv. stenoza aortalna/mitralna
ad.ii
gdy GFR < 30-35 -> ODSTAWIAMY ACEI!!! Nawet gdy stan stabilny !!!
11. Sartany:
a. bezpośrednio blokują rec.dlaangII
b. nie wykazują efektu bradykininowego
c. niejednorodna grupa chemiczna
d. działania szczególne:
i. LOSARTAN: długodziałający metabolit, urykozyryczne działania (obniża
steżenie kwasu mocznowego)
ii. TEMISARTAN: wzrost przekaz
nictwa sygnału insulinarnego w naczyniach;
wzrost sygnału po połaczeniu insuliny z jej receptorem
e. Niepożadane  rzadko ! to że ich nie mają dużo, nie znaczy, że są gorsze i słabiej
działają !
f. Bezpieczniejsze od ACEI
Wykład nr 3. 30.03.2015
1. Kaskada krzepnięcia.
2. TSOAC = swoiste doustne leki p/krzepliwe.
LEK MECHANIZM DZIAA
ANIA
Riwaroksaban Inhibitor czynnika Xa
Apiksaban Inhibitor czynnika Xa
Edoksaban Inhibitor czynnika Xa
Dabigatran Inhibitor trombiny
3. Leki p/krzepliwe i wskazania.
WSKAZANIE Heparyny Fondaparynuks TSOAC Warfaryna/ biwalirudyna
acenokumarol
Zatorowość + + + + -
płucna
Żylna Choroba + + + + -
Zakrzepowo-
zatorowa
Niezastawkowe + - + + -
AF
Zastawkowe AF + - - + -
Trombofilia + - - + -
Profilaktyka u + + +/- - -
pacjentów
internistycznych
OZW + + +/- - +
4. Nowe doustne antykoagulanty.
5. Wskazania do zmniejszenia dawki TSOAC
a. Dabigatran:
i. CrCl 30-49ml/min
ii. e"3 pkt HAS-BLED
iii. Wiek e" 80 lat
iv. Jednoczesne przyjmowanie werapamilu
b. Riboksaban:
i. CrCl 30-49 ml/min
ii. e"3 pkt HAS-BLED
c. Apiksaban:
i. Kreatynina e"133 �mol/l
ii. Wiek e" 80 lat
iii. Masa ciała d"60 kg (spełnione 2 lub 3 kryteria!)
6. Antagoniści witaminy K:
Lek Warfaryna Acenokumarol
Mechanizm Antagonista wit. K, hamuje Antagonista wit. K, hamuje powstawanie
działania powstawanie czynników czynników krzepnięcia zespołu
krzepnięcia zespołu protrombiny protrombiny
Tmax 90 minut, max. działanie po 4-5 Max. Po 36-48h
dniach
T1/2 36-42h 8-11h
Substrat dla GpP Nie Nie
Substrat da Tak (CYP3A4, CYP2C9) Tak (CYP2C9)
czynników CYP
Wydalanie Różna 60% z moczem, 29% z kałem
Wiązanie z białkami 99% 98,7%
Dawka podstawowa Ok.5mg/d (1-18mg) Ok. 2-3 mg/d
docelowy INR 2-3 Docelowy INR 2-3
Dawka zmniejszona Nie dotyczy Nie dotyczy
7. Osłabienie działania kumaryny:
a. Zwiększona synteza czynników krzepnięcia:
i. Wit. K
ii. GKS
iii. Metyloksantyny
iv. Środki antykoncepcyjne
b. Zaburzenia wchłaniania:
i. Wodorotlenek glinu
ii. Neomycyna
iii. Metoklopramid
iv. Cholestyramina
c. Zwiększenie metabolizmu:
i. Fenobarbital
ii. Fenytoina
iii. Rifampicyna
SPADEK INR !!!
8. Nasilenie działania kumaryny:
a. Zwiększony rozpad czynników krzepnięcia, spadek syntezy
i. Sterydy
ii. Glukagon
iii. Tetracykliny
iv. Tyroksyna
b. Nasilenie wchłaniania:
i. Wodorotlenek Mg
ii. Dwuwęglan sodu
c. Zmniejszenie metabolizmu:
i. Amiodaron
ii. Cymetydyna
iii. Metronidazol
iv. Ketokonazol
v. Chloramfenikol
vi. Cyprofloksacyna
vii. Erytromycyna
d. Wypieranie z białek osoczowych:
i. NLPZ
ii. Sulfonamidy p/cukrzycowe
iii. Sulfonamidy p/bakteryjne
9. Przewaga TSOAC nad VKA:
a. Zwiększona swoistość działania
b. Działają szybciej
c. Skrócenie czasu półtrwania
d. Mało interakcji
e. Przewidywana farmakokinetyka
f. Brak rutynowego monitorowania
g. Brak modyfikowania dawki.
10. TSOAC o 19% mniej przypadków udarów i 10% zgonów(?) niż VKA.
wzrost ryzyka krwawienia z górnego odcinka PP, dlatego ważne, aby przed terapią TSOAC
zebrać dokładny wywiad na temat ew.choroby wrzodowej w przeszłości !
11. Skala w ocenie pacjentów klinicznych z AF:
Alkohol ~ u kobiet max. 2 drinki, u mężczyzn 3.
CHADS2 CHA2DS2VASC HAS-BLED
Zastoinowa NS 1 Zastoinowa NS 1 NT (RRs>160mmHg) 1
NT 1 NT 1 Nieprawidłowa czynność 1
nerek
e"75 lat 1 e"75 lat 2 Nieprawidłowa czynność 1
wątroby
Cukrzyca 1 cukrzyca 1 Wiek e"65 lat 1
Udar mózgu / TIA 2 Udar mózgu/ TIA/ 1 Udar mózgu 1
zatorowość obwodowa
Ch. Naczyniowa 1 Przebyte krwawienie 1
Wiek 64-74 lata 1 TTR <60% 1
>1pkt  aby rozpocząć �!�! Płeć żeńska 1 Stosowanie ASA, NLPZ 1
terapię
Alkohol 1
12. Wytyczne ESC do TSOAC:
a. Osoby po udarze niedokrwiennym / incydencie zatorowośći obwodowej mimo
właściwego kontrolowania leczenia VKA
b. Pacjenci z niestabilnymi parametrami antykoagulacji
c. Zgłaszający nietolerancję warfaryny (np. plamy na klatce piersiowej, ramionach)
13. Chorzy z AF i stabilnym leczeniem p/zakrzepowym za pomocą VKA, bez działań
niepożądanych terapii i z prawidłowym INR -> kontynuować leczenie warfaryną ! nie
zmieniać leczenia (sztuka dla sztuki)
14. Wady zastawkowe i TSOAC.
a. Nie powinny być stosowane u pacjentów z AF z umiarkowaną/ ciężką stenozą
mitralną i każdą inną ciężką wadą zastawkową (wymagającą leczenia operacyjnego)
b. TSOAC  p/wskazane są u osób z mechanicznymi protezami zastawkowymi
RE-ALIGN  dabigatran 150-300mg 2x dziennie
c. Wskazane u pacjentów z biologicznymi protezami zastawkowymi (& )
15. Bezpieczeństwo TSOAT  uważaj ze stosowaniem, gdy:
a. Zaawansowany wiek:
i. Profesor jest za e"65 rż
ii. Przez
rocza mówiły o wieku e"80 lat, zwrócić uwagę na morfologię, GFR
badać co 6-8 tygodni
b. Upośledzenie czynności nerek
i. CrCl<30ml/min
ii. p/wskazania dla dabigatranuriwaroksabanu
c. uszkodzenie wątroby
i. p/wskazania : markość wątroby klasa B i C wg Childa i Pugha
ii. wzrost aminotransferaz>x2 górna granica normy
d. małopłytkowość <50 tys/�l
e. interakcje z innymi lekami (rozważać!)
16. Zmniejszone dawki dabigatranu przy leczeniu amiodaronem / werapamilem.
werapamil podać 2 h przed dabigatranem (aby nie obciążać układu enzymatycznego).
17. Wytyczne rewaskularyzacji 2014.
DRUGA CZEŚĆ WYKA
ADU  NIEDOKRWIENIE MM. SERCOWEGO
1. Etiologia:
a. Zwężenie tętnicy wieńcowej
b. Za szybki rytm
c. Zakrzep
d. Skurcz naczynia
e. Zaburzenia mikrokrążenia
f. Dysfunkcja śródbłonka
g. Zapalenie
Ł� To wszystko zwiększa energię w niedokrwionych komórkach serca !
2. Aby ochronić kardiomiocyty -> należy wyrównywać energię wytworzoną & ze zużytą (?)
3. Produkcja energii w mięsniu sercowym:
Koszt tlenowy (O2) Produkcja energii (ATP) ATP / O2
Glikoliza tlenowa 6 38 6,3
Beta-oksydacja 23 129 5,6
Glikoliza beztlenowa 0 2
4. Zasada działania:
a. Cytoprotekcja  przez poprawę wykorzystania zasobów energetycznych podczas
niedokrwienia:
i. Blok oksydacji kwasów tłuszczowych na poziomie &
5. Strategia cytoprotekcji w niedokrwieniu i reperfuzji:
a. Poprawa spalania Glc
b. Blok spalania kwasów tłuszczowych
c. 2 leki : trimetazydyna i ra& & ..zydyna
6. Trimetazydyna:
a. Poprawia funkcję metaboliczną pojedynczego kardiomiocyta
b. Wzrost działania dehydrogenazy pirogronianowej
c. Spadek rozpadu kwasów tłuszczowych
d. Wzrost rozpadu Glc
e. Spadek ilości tlenu niezbędnego do wytworzenia ATP
f. Spadek nagromadzenia kwasu mlekowego i H+
g. Zmniejszenie strat ATP (homeostaza!)
h. Zmniejszenie szkodliwych skutków i przeciążenia Komorek.
7. Leczenie skojarzone trimetazydyną i B-adrenolitykami:
a. Uzasadnienie naukowe
b. Skuteczność p/dławicowa &
c. &
d. &
8. TAKE HOME MESSAGE
a. Trimetazydyna  skuteczna w bólowej postaci choroby wieńcowej
b. Przynosi korzyści kliniczne w leczeniu skojarzonym u chorych ze stabilną
dusznicą bolesną
c. Mało skuteczny w bezobjawowej ch.niedokrwiennej zwłaszcza przy prawidłowej
frakcji wyrzutowej
d. Działanie występuje przy utrzymującym się przepływie nawet upośledzonym
(serce ogłuszone)
e. Działanie nie występuje przy trwałym zamknięciu naczyń, niewydolnym krążeniu
obocznym, rozlanym włóknieniu śródmiąższowym i spadek gęstości naczyń
włosowatych ( mięsień sercowy zamrożony!).