Przegląd opiatów i opioidów. Metabolizm i właściwości
Opioidy to szeroka grupa związków oddziałująca na receptory opioidowe. W jej skład
wchodzą naturalne alkaloidy opium (takie jak np. morfina, kodeina), półsyntetyczne oraz syntetyczne
pochodne, a także naturalnie występujące w ludzkim organizmie peptydy opioidowe.
Opiaty są wyodrębnionymi składnikami opium, które otrzymywane jest poprzez osuszenie
soku mlecznego z makówki maku lekarskiego (Papaver somniferum) lub wygotowanie większych jego
części (łodygi). Śladowe ilości morfiny zostały również oznaczone w sałacie i sianie. Alkaloidy dzielą
się na pochodne fenantrenu oraz izochinoliny, częśd z nich jest psychoaktywna. Oddziałują one na
grupy receptorów opioidowych, oznaczanych receptorami ź, � oraz �.
Struktura substancji pozwala na selektywne działanie oraz indukuje specyficzne efekty.
Agoniści receptorów ź wywołują większośd efektów kojarzonych z opioidami, tzn. działanie
przeciwbólowe, euforię, uspokojenie, a także wyraz
ne zwężenie z
renic, depresję oddechową,
obniżenie ciśnienia. Pobudzenie receptorów � również powoduje działanie przeciwbólowe, lecz może
także wpływad negatywnie na psychikę pacjenta. Istotny jest fakt, iż agoniści receptora � wykazują
niższe ryzyko wywołania zależności. Typy receptorów dzielą się jeszcze na kolejne podtypy, jednak nie
zostało dotychczas jednoznacznie określone, które podtypy receptorów odpowiadają za konkretne
efekty działania poszczególnych opioidów.
Po aktywacji receptora kolejne zmiany następują w białkach G, łączących receptor
z przekaz
nikami komórki. To właśnie zmiany w aktywności tej grupy białek wywołują uzależnienie,
ponieważ osłabione zostaje oddziaływanie między receptorem a białkami. Pobudzanie ich wywołuje z
czasem tolerancję i koniecznośd zwiększania dawki, by uzyskad pożądany efekt. Wraz z odstawieniem
opioidow po przewlekłym podawaniu wzrasta aktywnośd sytemu cAMP, powodując wewnętrzną
pobudliwośd neuronów. Uzależnienie fizyczne oraz syndrom odstawienia są dla organizmu
zjawiskami o skomplikowanej genezie, mają związek ze zmianami w działaniu neuronów
noradrenergicznych i serotoninowych. Tak poważne zmiany w fizjologii organizmu powodują przy
przedłużającym się stosowaniu niejako wbudowanie opioidu w funkcjonowanie organizmu.
Alkaloidy opium
Nazwa opium pochodzi od greckiego słowa oznaczającego  sok roślinny . Jest to wysuszone
mleczko, które zbiera się z niedojrzałych makówek. Najważniejsze alkaloidy maku lekarskiego
(Papaver somniferum) to morfina (10-15%), narkotyna (2-8%), kodeina (0,5-
4%), papaweryna (0,5-1%) oraz tebaina  łącznie alkaloidy stanowią do 20%
masy opium.
Najważniejszym składnikiem jest morfina, która niweluje
odczuwanie bólu łącząc się z receptorami opioidowymi w mózgu oraz
reszcie ciała, reaguje bezpośrednio z ośrodkami bólowymi w korze
mózgowej. Zdolnośd odczuwania zmysłami (w tym dotyku) pozostaje przy tym zachowana. Morfina
oparta jest na strukturze trójpierścieniowego węglowodoru aromatycznego  fenantrenu. Trzy
pierścienie (w tym jeden aromatyczny) tworzą oktahydrofenantren, do którego dołączony jest
pierścien piperydynowy oraz heterocykliczny pierścieo furanowy, powstały przez połączenie dwóch
atomów węgla mostkiem tlenowym. W strukturze morfiny można wyróżnid grupę metylową przy
atomie azotu oraz dwie grupy hydroksylowe, które ulegając metylacji lub acetylacji dają nowe
pochodne opioidowe.
Pochodną morfiny jest kodeina, powstająca przez metylację
jednej z jej grup hydroksylowych (przy atomie C3). Utworzenie eteru
w tym miejscu osłabia przeciwbólowe działanie związku, lecz
wzmacnia jego właściwości przeciwkaszlowe. Kodeina hamuje
odruch kaszlowy oraz obniża wrażliwośd ośrodka oddechowego,
zachowując przy tym słabe działanie przeciwbólowe oraz
uspokajające. Dlatego też związek (zazwyczaj w postaci fosforanu kodeiny) jest częstym składnikiem
leków przeciwkaszlowych, występując w połączeniu ze środkami przeciwbólowymi lub
sulfogwajakolem. Wskutek działania enzymów wątrobowych (kompleks cytochromu P450) kilka %
dawki kodeiny degradowane jest do morfiny. Działanie przeciwbólowe jest sprawą indywidualną,
ponieważ proces demetylacji zachodzi z różną wydajnością. Około 10% dawki przechodzi w
norkodeinę (wykazującą efekt analgetyczny), zaś większośd ulega przekształceniu w rozpuszczalne
glukuroniany i w takiej postaci jest wydalana wraz z moczem przez nerki. Kwas glukuronowy bierze
udział w wielu procesach detoksykacji organizmu.
Pozbawiona działania narkotycznego papaweryna jest
najważniejszym składnikiem opium o strukturze zawierającej układ
izochinolinowy. Generalnie alkaloidy izochinolinowe są mniej
toksyczne w stosunku do fenantrenowych, a ich działanie narkotyczne także jest słabsze. Papaweryna
jest środkiem rozluz
niającym mięśnie gładkie, łagodzi bóle związane ze skurczem przewodu
pokarmowego, bóle żołądkowe. W związku z powszechnym stosowaniem w lecznictwie, jej
otrzymywanie z maków lekarskich jest niewystarczające i konieczna jest przemysłowa synteza tego
związku. Znaną pochodną papaweryny jest drotaweryna, która również jest wykorzystywana jako
środek rozkurczowy.
Alkaloidy opium dobrze rozpuszczają się także w alkoholu  zmielone makówki zalewa się
wysokoprocentowym alkoholem, często z dodatkiem różnych ziół poprawiających smak. Nalewka z
opium (Tinctura opii) nosi nazwę laudanum.
Półsyntetyczne pochodne. Heroina
Opioidowe leki półsyntetyczne to pochodne naturalnych alkaloidów opium, np. oksymorfon,
hydromorfon, hydrokodon, oraz najważniejsza  heroina. Są one efektami prac naukowców, którzy
zauważając uzależniające działanie morfiny postanowili wytworzyd lek o podobnej sile
przeciwbólowej, lecz pozbawiony jej ubocznych efektów. Tak też reklamowana była heroina w
pierwszych latach po wprowadzeniu do użytku w lecznictwie, z czego jednak prędko wycofano po
rozpoznaniu uzależniającego potencjału.
Heroina, czyli diacetylomorfina, jak sama nazwa
wskazuje jest pochodną morfiny wzbogaconą o dwie grupy
acetylowe. To właśnie ich obecnośd pozwala na przyspieszone
przejście przez barierę krew-mózg ze względu na lipofilny
charakter. Esterazy szybko metabolizują heroinę do 6-
monoacetylomorfiny, która potem ulega przekształceniu w
morfinę. Metabolizm jest szybki oraz całkowity - po podaniu i.v. heroiny jej stężenie we krwi szybko
spada. Diacetylomorfina może byd nazywana prolekiem, ponieważ jest prekursorem 6-MAM oraz
morfiny  powinowactwo tych związków do receptorów opioidowych jest zaś wyższe, niż samej
heroiny. 6-monoacetylomorfina jest również dla niej metabolitem specyficznym, stąd jego obecnośd
w moczu człowieka wskazuje na zażywanie przez niego heroiny (w przemianach innych opioidów w
organizmie nie występuje stadium 6-MAM).
Heroina posiada ok. 3-5 razy silniejsze działanie przeciwbólowe niż morfina, które jest
efektem estryfikacji grupy alkoholowej występującej przy atomie węgla C6.
Utlenienie tej grupy do ketonu również potęguje właściwości przeciwbólowe,
czego przykładem jest inny półsyntetyczny opioid oksykodon. Znając skutki
podstawiania różnych grup funkcyjnych w miejsce poprzednich ułatwione jest
projektowanie nowych związków, dostosowanych do potrzeb lecznictwa.
Zastosowania. Nadzieje związane z opioidami
Opioidy używane są najczęściej ze względu na swoje działanie przeciwbólowe, zwłaszcza w
ostrych, przewlekłych bólach (np. ból nowotworowy, po ekstrakcji zębów, pooperacyjny). W związku
z występującym uzależnieniem fizycznym są one wprowadzane stopniowo (zgodnie z tzw. drabiną
analgetyczną), aby jak najdłużej unikad stosowania najsilniejszych opioidów oraz wzrostu tolerancji
na nie. Najpopularniejszym tego typu opioidem zwykła byd morfina, jednak obecnie coraz częściej
używany jest fentanyl  całkowicie syntetyczny agonista receptorów opioidowych. Jest to związek
bardzo aktywny, już bardzo niskie dawki wywołują pożądane działanie, co związane jest charakterem
hydrofobowym związku. Stosowany jest zazwyczaj w postaci plastrów (systemów transdermalnych), z
których odpowiednia dawka przedostaje się do tkanki podskórnej, a następnie do krwi (po parunastu
godzinach). Taka metoda podania leku jest bezpieczna oraz mniej kłopotliwa - nie zmusza do
regularnego podawania leku metodami inwazyjnymi, np. w formie zastrzyków podskórnych lub
dożylnych.
Związki opioidowe mogą byd używane w ramach pomocy uzależnionym. Buprenorfina oraz
metadon stosowane są w terapiach substytucyjnych, chociaż sam metadon wywołuje dłuższe objawy
abstynencyjne od heroiny. Nalokson oraz naltrekson to odwrotni agoniści opioidowi  znoszą
działanie leków opioidowych na organizm, mogą więc służyd jako antidotum w przypadku
przedawkowania (odwracając depresyjny wpływ na układ oddechowy). Widoczne jest podobieostwo
budowy cząsteczek naloksonu, morfiny oraz naltreksonu, co pozwala na oddziaływanie na te same
receptory.
nalokson morfina naltrekson
Diametralna różnica w działaniu spowodowana jest podstawieniem innej grupy w miejsce
występującej w morfinie przy atomie azotu grupy metylowej. Zamiana jej na grupę allilową
(w przypadku naloksonu) lub cyklopropylometylową (naltrekson) powoduje zmianę aktywności
biologicznej  cząsteczka staje się odwrotnym agonistą opioidów.
Jednym ze skutków działania opioidów jest spowolnienie pracy układy pokarmowego oraz
zaparcia. Z tego powodu związki nie przekraczające bariery krew-mózg (difenyloksat lub loperamid,
działający na receptory opioidowe w ścianie jelita) są stosowane jako leki przeciwbiegunkowe. Nie
powodują przy tym uzależnienia psychofizycznego.
Enkefalinę, endogenny peptyd opioidowy występujący naturalnie w mózgu ssaków, odkryto
w 1975 roku. Jest ona w rzeczywistości mieszaniną dwóch pentapeptydów: Leu-enkefaliny,
zawierającej na koocu łaocucha leucynę, oraz Met-enkefaliny, zawierającej metioninę. Duża częśd
endorfin występuje w takiej postaci. Zauważono również, że enkefaliny mają związek z
występowaniem arytmii serca, zaś leki o antagonistycznym działaniu osłabiały arytmię blokując
receptory opioidowe �.
Enkefaliny i inne endogenne opioidy dają nadzieję na syntezę nowego typu leku, który
wykazywałby działanie przeciwbólowe oraz poprawiające samopoczucie podobne do morfiny, lecz
byłby pozbawiony jej właściwości uzależniających i efektów ubocznych. Jest również pożądane, aby
taki środek łatwo pokonywał barierę rdzeniowo-mózgową, a przy tym mógł byd przyjmowany
doustnie. Euforyzujące działanie opioidów byd może pozwoli w przyszłości również na syntezę leków
o działaniu antydepresyjnym, jednak nie wywołujących uzależnienia fizycznego. Do dziś nie udało się
tego dokonad, lecz bogactwo form związków opioidowych oraz ich niezwykłe właściwości
pozostawiają jeszcze wiele do odkrycia.
Bibliografia
1. Kołodziejczyk A., Peptydy opioidowe, oraz Alkaloidy opium, *w:+ tegoż, Naturalne związki
chemiczne, Warszawa 2006.
2. Przewłocka B., Przewłocki R., Neuronalne i molekularne podstawy uzależnień od opiatów.
3. Wikipedia  struktury związków (http://pl.wikipedia.org)