Oporność na antybiotyki
1
Oporność na antybiotyki
Oporność na antybiotyki  jest to cecha części szczepów
bakteryjnych, która umożliwia im przeciwstawianie się wpływowi
antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną
(naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub
nabytą  na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub
spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z
nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych
leków w przemyśle spożywczym.
Występowanie oporności na dany antybiotyk nie jest jednoznaczne z
możliwością przeżycia drobnoustroju w obecności tego antybiotyku.
Oporność może się objawiać również niewielkim wzrostem
wytrzymałości mikroorganizmu, tak, że do jego zabicia wystarczy
zwiększenie stężenia leku, a nie będzie konieczna jego zamiana.
Definicja oporności na antybiotyki
Oporność na antybiotyki można rozpatrywać w różnych aspektach:
" Oporność mikrobiologiczna  posiadanie jakiegokolwiek
mechanizmu przeciwstawiającego się działaniu leku, który pozwala
mikroorganizmowi przeżyć w wyższych stężeniach leku niż w
Schemat pokazujÄ…cy zasadÄ™ selekcji bakterii.
przypadku tych samych lub pokrewnych mikroorganizmów
Przed czynnikiem selekcyjnym istniały już
pozbawionych tego mechanizmu.
bakterie oporne na antybiotyk, ale były one w
" Oporność farmakologiczna  zdolność mikroorganizmu do
zdecydowanej mniejszości. Po zastosowaniu
antybiotyku przeżyły wyłącznie drobnoustroje
przeżycia w stężeniach leku wyższych niż osiągalne w organizmie
oporne. W kolejnych pokoleniach bakterie będą
pacjenta podczas leczenia. Czasem wyróżnia się kategorię średniej
już niewrażliwe na antybiotyk
wrażliwości, czyli zdolności mikroorganizmu do przeżycia w takich
stężeniach leku, które są wyższe niż osiągalne typowo, ale mogą
być przekroczone w niektórych przypadkach (np. po podaniu zwiększonej dawki lub w niektórych miejscach w
organizmie, jak np. w układzie moczowym).
" Oporność kliniczna  brak skuteczności leczniczej danego leku pomimo braku oporności farmakologicznej (a
nawet mikrobiologicznej) u danego mikroorganizmu. Może ona wynikać np. z osobniczej zdolności pacjenta do
rozkładu leku w większym stopniu niż przeciętna w populacji, stosowania innych leków, które niekorzystnie
wpływają na działanie antybiotyku itd.
Oporność na antybiotyki
2
Oporność naturalna
Oporność naturalna (zwana także pierwotną) to oporność determinowana przez zaprogramowaną genetycznie
strukturę bakterii. Może być ona związana z brakiem receptora dla antybiotyku, ze zbyt niskiego powinowactwa, ze
względu na nieprzepuszczalną ścianę komórkową czy z powodu wytwarzaniu enzymów. Wiele szczepów
gronkowca wytwarza penicylinazy i jest to niezależne od stosowanych antybiotyków; oporność istniała przed
wprowadzeniem penicyliny.
Synteza enzymu rozkładającego lub inaktywującego antybiotyk
²-laktamazy
Jest to jedna z najczęstszych mechanizmów oporności na antybiotyki. Wydzielanie tych enzymów jest
charakterystyczne zwłaszcza dla bakterii Gram (-) i jest to spowodowane budową tych drobnoustrojów 
²-laktamazy sÄ… wydzielane u nich do przestrzeni periplazmatycznej, a nie na zewnÄ…trz komórki, jak u bakterii
Gram-dodatnich. Każda bakteria Gram (-) odpowiada więc za siebie, natomiast bakterie Gram (+) bronią wspólnie,
co jest skuteczne dopiero przy ilości. Jest to przyczyną efektu inokulum, który polega na zniknięciu efektu
terapeutycznego przy przekroczeniu okreÅ›lonej populacji bakteryjnej  stężenie ²-laktamaz wystarcza do rozÅ‚ożenia
całego antybiotyku.
Penicylinazy
Penicylinazy to enzymy o wąskim spektrum działania  inaktywacja dotyczy wyłącznie antybiotyków z grupy
penicylin, w których rozrywane jest wiązanie amidowe. Są one kodowane na plazmidach (Staphylococcus aureus)
lub na chromosomach (Moraxella).
Cefalosporynazy
Cefalosporynazy sÄ… to enzymy wytwarzane przez wszystkie bakterie z rodziny Enterobacteriaceae z wyjÄ…tkiem
rodzaju Salmonella, i kodowane przez chromosomalny gen AmpC. Możliwa jest (1) ekspresja konstytutywna genu,
w którym bakteria ciągle wytwarza enzym, lub (2) ekspresja indukcyjna polegająca na wytwarzaniu cefalosporynaz
wyÅ‚Ä…cznie w obecnoÅ›ci induktora, przy czym nie każdy ²-laktam jest induktorem. Ilość enzymu wytwarzanego przy
ekspresji konstytutywnej jest zbyt mała aby miało to znaczenie kliniczne. Istnieją również (3) mutanty z
derepresowanym genem AmpC, które produkują ogromne ilości cefalosporynaz niezależnie od obecności induktora.
Tego typu szczepy stanowią dużo poważniejszy problem kliniczny  są one oporne na penicyliny (oprócz
temocyliny i mecylinamu), aztreonam i cefalosporyny (oprócz IV i V generacji); ²-laktamazy te nie sÄ… hamowane
przez stosowane w lecznictwie inhibitory ²-laktamaz.
Beta-laktamazy grupy drugiej
²-laktamazy grupy drugiej stanowiÄ… bardzo niejednorodnÄ… klasa enzymów. Trzy główne podgrupy to ²-laktamazy
szerokim (TEM, SHV), ²-laktamazy o rozszerzonym spektrum dziaÅ‚ania  ES²L (extended spectrum ²-lactamases),
bÄ™dÄ…ce mutantami enzymów klasycznych (o szerokim spektrum) oraz ²-laktamazy KPC (EES²L) o skrajnie
rozszerzonym spektrum dziaÅ‚ania ('extremely extended spectrum ²-lactamases'). Klasy te sÄ… hamowane przez
inhibitory ²-laktamaz w różnym stopniu. Lista pozostaÅ‚ych ²-laktamaz dostÄ™pna jest tutaj.
Wobec bakterii wytwarzajÄ…cych klasyczne ²-laktamazy aktywność zachowujÄ… (z ²-laktamów): penicyliny z
inhibitorem, cefalosporyny (poza pierwszÄ… generacjÄ…), monobaktamy, karbapenemy.
Bakterie wytwarzające enzymy o rozszerzonym spektrum działania są oporne na penicyliny (oprócz temocyliny i
mecylinamu), cefalosporyny (oprócz cefamycyn; III generacja cefalosporyn doustnych jest częściowo oporna na
działanie tych enzymów, ale w stopniu niewystarczającym do zastosowania w lecznictwie; na działanie części tych
enzymów są także oporne cefalosporyny IV i V generacji  w Polsce jednak dominują enzymy CTX-M z tej grupy,
Oporność na antybiotyki
3
które są aktywne wobec tych antybiotyków) i aztreonam. Aktywne pozostają karbapenemy, cefamycyny (są jednak
enzymy z tej grupy zdolne do ich rozkÅ‚adu) i penicyliny lub cefalosporyny z inhibitorami ²-laktamaz (sÄ… jednak
enzymy z tej grupy niehamowalne przez inhibitory).
²-laktamazy KPC stanowiÄ… poważny problem w niektórych oÅ›rodkach, ponieważ rozkÅ‚adajÄ… wszystkie ²-laktamy
dostępne w lecznictwie, a ich hamowanie przez inhibitory jest niewystarczające, aby połączenia penicylin lub
cefalosporyn z nimi były skuteczne tutaj.
Metalo-²-laktamazy
Metalo-²-laktamazy sÄ… to enzymy o szerokim spektrum substratowym, posiadajÄ…ce metal (jon Zn2+) w centrum
aktywnym. Nie sÄ… hamowane przez inhibitory ²-laktamaz, hamuje je kwas merkaptopropionowy i EDTA (substancje
te sÄ… jednak toksyczne. Z ²-laktamów na dziaÅ‚anie tych enzymów niewrażliwy jest aztreonam
Inhibitory beta-laktamaz
Inhibitory beta-laktamaz to związki które same nie wykazują aktywności antybakteryjnej, jednak łączą się
nieodwracalnie z enzymem rozkładającym antybiotyk. Wykazują aktywność zwłaszcza wobec penicylinaz.
Modyfikacja antybiotyku aminoglikozydowego
Ten mechanizm oporności wiąże się z enzymami modyfikującymi cząsteczki leków.
" Oporność na aminoglikozydy, poprzez nukleotydację, fosforylację, acetylację (ANT, APH,AAC). Szczepy
enterokoków o tym typie oporności nazywane są HLAR (high level aminoglikozyde resistance). Enzymy
modyfikujące aminoglikozydy występują ponadto u gronkowców oraz G(-) pałeczek.
" Enzymatyczna inaktywancja tetracyklin
Zmiana miejsca docelowego działania antybiotyku
Jest to oporność polegająca na modyfikacji miejsca docelowego na który działa antybiotyk. Przykładem jest:
Modyfikacja białek PBP (oporność na beta-laktamy)
Ten typ oporności polega na modyfikacji starych lub syntezę nowych białek PBP.
" Oporność gronkowców na metycylinę  MRSA, MRCNS. Za wytwarzanie zmienionych PBP (PBP-2a i PBP2 )
odpowiedzialny jest gen mecA. Oporność dotyczy wszystkich beta-laktamów.
" Oporność Enterococcus faecium  zmiana PBP-5
" Oporność Haemophilus influenzae na penicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji. Ponieważ oporność nie wiąże
się z wytwarzaniem enzymu rozkładającego antybiotyk, dodanie inhibitorów nie polepsza aktywności. Szczepy te
okreÅ›lane sÄ… jako BLNAR  ß-lactamase negative, ampicilin resistan (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne)
" Oporność Streptococcus pneumoniae na beta-laktamy. Zależnie od stopnia oporności wyróżnia się:
" PSSP  pneumokoki wrażliwe na penicylinę (penicillin susceptible Streptococcus pneumoniae)
" PISP  pneumokoki średnio wrażliwe na penicylinę (penicillin intermediate resistant Streptococcus
pneumoniae)
" PRSP  pneumokoki oporne na penicylinÄ™ (penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)
Oporność na antybiotyki
4
MLSB
Metylacja dużej podjednostki rybosomu: oporność krzyżowa MLSB (makrolidy  linkozamidy  streptograminy B)
wobec antybiotyków działających na to samo miejsce. Oporność warunkuje gen ermB.
Bakterie z tym mechanizmem są oporne na wszystkie makrolidy (oprócz ketolidów, które mogą być aktywne wobec
niektórych bakterii z tym mechanizmem) i linkozamidy. W przypadku streptogramin stosowane są połączenia
streptogramin A i B (np. chinuprystyna-dalfoprystyna)  działają one wobec tych bakterii, ale słabiej niż wobec
szczepów bez tego mechanizmu, co w połączeniu z niekorzystnymi właściwościami farmakologicznymi tych
antybiotyków uniemożliwia ich stosowanie.
Oporność na glikopeptydy
Glikopeptydy łączą się standardowo z końcówką D-Ala-D-Ala ściany komórkowej. Oporność może polegać na:
" Modyfikacji tego fragmentów  geny od vanA do vanG. Oporność tego typu występuje u enterokoków  VRE.
" Nadprodukcji końcówki D-Ala-D-Ala w innych miejscach komórki. Antybiotyk łączy się zarówno z końcówkami
zarówno w ścianie komórkowej, jak i w innych miejscach. Potrzebne jest wyższe stężenie leku do osiągnięcia
sukcesu terapeutycznego. Ten typ oporności występuje u stafylokoków (VISA, VRSA).
Oporność może dotyczyć wankomycyny albo teikoplaniny. Bardziej złożona sytuacja dotyczy nowych
glikopeptydów (orytawancyna, dalbawancyna, telawancyna), które są obecnie w próbach klinicznych.
Szczepy VISA są oporne na wankomycynynę i teikoplaninę, a wrażliwe na orytawancynę, dalbawancynę i
telawancynÄ™.
Szczepy VRSA są oporne na wankomycynynę, teikoplaninę i orytawancynę, a wrażliwe na dalbawancynę i
telawancynÄ™.
Szczepy VRE są oporne na wankomycynę, a mogą być w zależności od rodzaju mechanizmu i szczepu bakterii
wrażliwe lub oporne na (kolejność oznacza coraz większe prawdopodobieństwo wrażliwości): teikoplaninę,
dalbawancynÄ™, telawancynÄ™ i orytawancynÄ™.
Modyfikacja gyrazy albo topoizomerazy  oporność na chinolony
Gyraza DNA i topoizomeraza IV, enzymy biorące udział w procesie replikacji są celem chinolonów oraz ich
nowszych pochodnych  fluorochinolonów. Punktowe mutacje w genach kodujących te enzymy (gyrA, gyrB, parC,
nalA, grlA), powodują powstawanie białek o zmniejszonym powinowactwie do antybiotyku. Zauważono różnice w
działaniu leku u bakterii Gram (+) i Gram (-)  ponieważ u tych pierwszych łączy się on zazwyczaj z topoizomerazą,
mutacje gyrazy nie powodują całkowitej oporności (i vice versa). Uważa się, że do całkowitej utraty wrażliwości na
tę grupę leków potrzebnych jest kilka niezależnych od siebie mutacji.
Mutacje warunkujące ten typ oporności powstają spontanicznie i nie są przekazywane horyzontalnie innym
[2]
bakteriom, opisano już jednak plazmidy u Shigella dysenteriae[1] . Prawdopodobnie sama grupa leków działa
bardzo mutagennie, między innymi poprzez indukcję odpowiedzi SOS.
Częstość pojawiania się szczepów opornych jest proporcjonalna do częstości stosowania leku, przy czym przy
chinolonach pojawiajÄ… siÄ™ one znacznie szybciej, dlatego grupa ta jest wycofywana z praktyki klinicznej.
Oporność na antybiotyki
5
Inne modyfikacje punktów uchwytu
" Zmiana białka S12 (na podjednostce rybosomu 30S) skutkuje opornością na aminoglikozydy.
Inne mechanizmy oporności
Aktywne usuwanie leku z komórki
" Oporność na tetracykliny (efflux, kodowane przez gen nor) lub na makrolidy. Aktywne usuwanie antybiotyku
dotyczy jednak praktycznie wszystkich grup antybiotyków.
" Oporność na chinolony u bakterii G(-) oraz Mycobacterium tuberculosis.
Zaburzony transport do wnętrza komórki
Przykładowo, aminoglikozydy są transportowane do wnętrza komórki przenośnikiem zależnym od tlenu, dlatego ta
grupa antybiotyków nie działa na beztlenowce. Ten typ oporności warunkuje także oporność na tetracykliny.
Zmiana przepuszczalności ściany komórkowej
Przykładem jest nabyta oporność na beta-laktamy u Pseudomonas aeruginosa ze względu na utratę kanałów D2.
Inne
" Wytwarzanie innego enzymu katalizujÄ…cego blokowanÄ… przez lek reakcjÄ™
Przyczyny oporności bakterii
Jedną z głównych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt częste stosowanie antybiotyków. Jedynie szczepy
które wykształciły odpowiednie mechanizmy są w stanie przeżyć w zmienionym środowisku.
Przypisy
[1] Mechanism of plasmid-mediated quinolone resistance  PNAS (http:/ / www. pnas. org/ content/ 99/ 8/ 5638. abstract)
[2] Mutator plasmid in a nalidixic acid-resistant strain of Shigella dysenteriae type 1 (http:/ / cat. inist. fr/ ?aModele=afficheN& cpsidt=4814476)
Bibliografia
" Antybiotykoterapia praktyczna. Danuta Dzierżanowska. ISBN 978-83-7522-013-1. Wydanie IV. Strony 38 68
" Lekooporność i antybiotykoterapia zakażeń. Artur Drzewiecki. [w] Zakażenia szpitalne. Podręcznik dla zespołów
kontroli zakażeń. Piotr B. Heczko, Jadwiga Wójkowska-Mach [Red.]. ISBN 978-83-200-3474-5. Wyd. I, PZWL,
Warszawa 2009. Strony 125 160.
Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.
y
ródła i autorzy artykułu
6
y
ródła i autorzy artykułu
Oporność na antybiotyki y
ródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?oldid=23948417 Autorzy: Dawzab, Daymos, Filip em, Kauczuk, Louve, Marcello002, Milen, Nolik, PMG, Plommespiser,
Wedson, 8 anonimowych edycji
y
ródła, licencje i autorzy grafik
Plik:Antibiotic resistance.svg y
ródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Antibiotic_resistance.svg Licencja: Public Domain Autorzy: User:Wykis
Plik:Star of life2.svg y
ródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Star_of_life2.svg Licencja: Attribution Autorzy: User:Verdy p
Licencja
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
http:/ / creativecommons. org/ licenses/ by-sa/ 3. 0/