Podstawy mechanizmów zmienności i dziedziczenia

1.

Podstawowe pojęcia genetyczne:

•

Gen: podstawowa jednostka dziedziczności

•

Allel: jedna z wersji genu w określonym miejscu (locus) na danym
chromosomie homologicznym.

•

Geny letalne: geny, których ekspresja powoduje śmierć organizmu

•

Genotyp: zespół genów danego osobnika warunkujących jego
właściwości dziedziczne.

•

Fenotyp: zespół cech organizmu, włączając w to nie tylko morfologię,
lecz również np. właściwości fizjologiczne.

•

Homozygota: organizm posiadający identyczne allele danego genu
(np. aa lub AA) w chromosomach.

•

Heterozygota: organizm posiadający różne allele tego samego genu

•

Cecha dominująca: allel ujawniający się w fenotypie organizmu
diploidalnego zarówno w przypadku genotypu homozygotycznego
(gdy obydwa chromosomy homologiczne zawierają dany allel) jak i w
przypadku heterozygoty.

•

Cecha recesywna: allel, którego działanie ujawnia się fenotypowo
jedynie w przypadku homozygoty recesywnej.

•

Dominacja zupełna i niezupełna: w dominacji zupełnej jeden allel
całkowicie maskuje drugi, z kolei w niezupełnej maskuje go jedynie
częściowo.

•

Krzyżówka testowa- za jej pomocą sprawdza się genotyp osobnika
badanego, o którym nie wiadomo czy jest homo- czy heterozygotą.
Polega na skrzyżowaniu badanego osobnika z homozygotą aa. Jeśli w
pokoleniu F1 pojawią się same osobniki o cechach dominujących
mieliśmy do czynienia z homozygotą dominującą, jeśli z kolei
otrzymamy

rozszczepienie

pod

względem

danej

cechy,

z heterozygotą.

•

Krzyżówka wsteczna- polega na kojarzeniu heterozygot pokolenia F1
z którymkolwiek z typów rodzicielskich zarówno z cechą dominującą
jak i recesywną.

2.

I i II prawo Mendla, chromosomowa teoria dziedziczenia

•

I prawo Mendla (p. czystości gamet): podczas podziału mejotycznego
komórki następuje rozdział odpowiadającej sobie pary genów (alleli).
Do każdej gamety przechodzi tylko jeden allel danej pary. Mendel
sformułował to prawo w oparciu o swoje doświadczenia wyniesione z
hodowli i krzyżowania między sobą różnych odmian grochu.

•

II prawo Mendla: Cecha uwarunkowana jedną parą genów
dziedziczona jest niezależnie od cechy uwarunkowanej drugą parą
genów, w związku z czym w pokoleniu F2 obserwuje się
rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1. dwie cechy
dziedziczone są niezależnie wówczas, gdy geny warunkujące te cechy
znajdują się na różnych parach chromosomów homologicznych
(geny niesprzężone). Jeśli dwa geny leżą na jednym chromosomie,
wówczas dziedziczone są one zależnie.

•

Chromosomowa teoria dziedziczenia: Na przykładzie Drosophila
melanogaster T. Morgan wykazał związek pomiędzy przekazywaniem
cech dziedzicznych a chromosomami. Garnitur chromosomowy
muszki składa się z 2n= 8 chromosomów; 6 autosomów i 2
chromosomów płci. Samica ma dwa chromosomy X, a samiec jeden X
i jeden Y. Morgan krzyżował muszki szczepu dzikiego o czerwonych
oczach z muszkami zmutowanymi i oczach innego koloru. Krzyżował
homozygotyczną samicę czerwonooką z samcem o oczach białych. W
pokoleniu F1 wszystkie muszki miały oczy czerwone. W pokoleniu F2
wszystkie samice były czerwonookie, a wśród samców połowa miała
czerwone, a połowa białe oczy. Stosunek fenotypów bez
uwzględniania płci wynosił w F2 3:1. wykonanie krzyżówki odwrotnej
jednoznacznie dowodzi, że gen warunkujący barwę oczu znajduje się
na chromosomie X. Morgan zauważył, że segregacja genów podczas
rozdziału chromosomów następuje zgodnie z I prawem Mendla, z
kolei drugie prawo Mendla spełnione jest dla cech znajdujących się
na różnych chromosomach. Morgan wykazał także, że geny
znajdujące się na jednym chromosomie tylko w niektórych
warunkach są zupełnie sprzężone. Jest to związane z procesem
wymiany odcinków chromosomów (crossing-over). U muszki c-over
zachodzi tylko u samic, gdyż chromosomy samców nie tworzą
chiazm. Na podstawie opisanych odkryć sformułowano kilka
podstawowych tez chromosomowej teorii dziedziczenia:
-geny zlokalizowane są na chromosomach liniowo w określonej
kolejności

-geny alleliczne znajdują się w tych samych loci chromosomów
homologicznych

-poszczególne chromosomy zawierają różną liczbę genów; zestaw ich
jest charakterystyczny dla danego chromosomu

-geny leżące bisko siebie w chromosomie są ze sobą sprzężone i
dziedziczone łącznie

-częstość występowania c-over zależy od odległości między genami

-częstość c-over między genami w obrębie tej samej pary
chromosomów jest stałą dla danego gatunku

-organizmy powstałe z rekombinacji po c-over noszą nazwę
rekombinantów

•

Epistaza: jest to oddziaływanie jednego genu na ujawnienie się
innego genu, niebędącego jego allelem. Gen hamujący nazywamy
epistatycznym, a maskowany hipostatycznym. W zależności od
właściwości genu tłumiącego mówimy o epistazie dominującej lub
recesywnej.

•

Penetracja i ekspresja: penetracja genu, jest częstością, z jaką
dany gen (allel) dominujący lub allele recesywne w układzie
homozygotycznym ujawniają się w fenotypie jego nosicieli. Jeżeli
wszyscy nosiciele mają fenotyp charakterystyczny dla danego genu,
penetracja jest pełna, jeśli nie wszyscy, to niepełna. Penetracja,
podobnie jak ekspresja zależy zarówno od genotypu jak i środowiska.
Penetracja może być ograniczona do jednej płci. Przykładem
penetracji niepełnej jest choroba Huntingtona. Przy penetracji
niepełnej choroba może się nie ujawnić, gdyż penetracja
patologicznego genu zależy od wieku. Całkowitą penetrację
obserwujemy w chorobie Reclinghausena. Ekspresja to stopień
ujawnienia się produktu danego genu, odpowiedzialnego za jakąś
cechę. Określa się ją na poziomie mRNA lub białka. Niektóre geny
dominujące

wykazują

zmienną

ekspresję.

Przykładem

jest

polidaktylia, objawiająca się wystąpieniem dodatkowych palców na
kończynach. Zmienność tej cechy łatwo prześledzić można w obrębie
członków jednej rodziny.

•

Poligeny: inaczej geny kumulatywne. Należą do róznych par alleli,
zajmują różne loci na chromosomach, ale wpływają na wytworzenie
tej samej cechy. Efekty ich działania się sumują, stąd nazwa(!). u
człowieka warunkują barwę skóry, a także iloraz inteligencji.

•

Plejotropia: polega na warunkowaniu przez jeden gen kilku
pozornie niezwiązanych ze sobą cech genotypowych. Przykładem
może być zespół Marfana. Dochodzi w nim do uszkodzenia włókien
sprężystych i zaburzenia tworzenia kolagenu wskutek patologicznego
genu

dominującego.

Charakterystyczną

cechą

zespołu

jest

pająkowatość palców.

•

Komplementacja: polega na dopełniającym działaniu produktów
różnych genów. Produkt jednego genu wpływa na produkt drugiego.
U człowieka działanie komplementarne wykazują genu decydujące o
zabarwieniu włosów i skóry.

•

Cechy dziedziczone ilościowo: zmieniają się w sposób ciągły i
można je wyrazić liczbowo. Należą do nich liczne, zarówno
prawidłowe jak i patologiczne cechy fenotypu; między innymi:
pigmentacja skóry, masa ciała, podatność na choroby zakaźne,
ciśnienie krwi, liczba krwinek, inteligencja. Do patologicznych należy
otyłość i nadciśnienie tętnicze.

3.

Mechanizmy powstawania zmienności wśród organizmów

•

Zmiennością

nazywamy

występowanie

dziedzicznych

lub

niedziedzicznych różnic pomiędzy komórkami danego organizmu
(wewnątrzosobnicza), między osobnikami należącymi do tej samej
populacji (osobnicza) lub pomiędzy populacjami (grupowa). W
przypadku człowieka istotna jest zmienność osobnicza, której znaczną
część stanowią różnice w sekwencji DNA polegające na zamianie
pojedynczego nukleotydu u osób niespokrewnionych. Badania
dowodzą, że różnice między dwiema niespokrewnionymi osobami
wynoszą 1:1000 nukleotydów. Zmienność fenotypowa może mieć
charakter ciągły (fluktuacyjna), jak np. wzrost, masa, IQ, pigmentacja
włosów. Przykładem zmienności alternatywnej u człowieka jest
układ grupowy Rh. Analizując zmienność osobniczą należy pamiętać,
że ten sam zespół genów w różnych warunkach może dać różne efekty
fenotypowe.

•

Rekombinacje: pod tym terminem kryje się każdy proces, w którym
dochodzi do pęknięcia nici DNA i wymiany jego fragmentów między
chromosomami

homologicznymi.

Wyróżnia

się

rekombinację

homologiczną,

zlokalizowaną

i

transpozycyjną.

Rekombinacja

homologiczna następuje, gdy rekombinujące cząsteczki mają mają
identyczną

lub

bardzo

podobną

sekwencję

nukleotydową.

Rekombinacja niehomologiczna obejmuje fragmenty o niewielkiej
homologii. U prokaryota rekombinacja zajść może w wyniku losowego
doboru konigatów. U eucaryota następuje wskutek losowego doboru
osobników rodzicielskich, losowej segregacji chromosomów w mejozie
oraz losowego łączenia się gamet i c-over. Rekombinacja
transpozycyjna dotyczy ruchomych odcinków DNA (transpozonów),
będących cechą charakterystyczną eucaryota.

(temat o rekombinacjach bakterii pozwalam sobie pominąć,
zakładając z p=1, że nie należy do istotnych w świetle tematyki z
rozpiski na katedrze. Jeśli ktoś chce nauczyć się 50 dodatkowych
bialek odsyłam do Drewy, str. Ok. 380)
Mutacje: są to zmiany zachodzące w DNA na różnych poziomach,
które, jeśli nie zostaną naprawione, to zostaną przekazane komórkom
potomnym lub potomstwu. (rodzaje mutacji opisywałem już w
temacie o naprawie DNA i tam też odsyłam)

4.

Dziedziczenie u człowieka

•

Układ ABO; antygeny układu AB0 wykrywane są na powierzchni
krwinek czerwonych, gdzie są związane z glikoproteinami i glikolipidami
błony erytrocytów. Antygeny te występują także na powierzchni innych
komórek krwi oraz wielu narządów, obecne są także w płynach
ustrojowych i wydzielinach ludzi. jedynie tkanka nerwowa nie posiada
antygenów AB0. pojawiają się w 5-6 tygodniu rozwoju płodowego, a do
ich pełnej ekspresji dochodzi w 6-18 miesiacu po urodzeniu. W locus
AB0 na ramieniu długim chromosomu 9 występują 3 allele: A, b i 0.
każdy człowiek ma w parze chromosomów zawsze 2 allele. A i B są
dominujące wobec 0, a względem siebie kodominujące. Alloprzeciwciała
układu należą głównie do klasy IgM. Ich wytwarzanie następuje bez
uprzedniego kontaktu z antygenem, rozpoczyna się tuż po urodzeniu i
rośnie, osiągając maksimum w młodym wieku. Alloprzeciwciała
znajdujące się w osoczu krwi aglutynują krwinki czerwone z antygenami,
których nie ma w organizmie. Dlatego osoby z grupą A mają antygen A
na erytrocytach, a w surowicy przeciwciała anty-B. osoby z grupą B mają
odwrotnie. W osoczu ludzi z grupą 0 występują oba rodzaje przeciwciał i
żadnego antygenu na krwinkach, z kolei w układzie AB nie ma
przeciwciał w osoczu a na krwinkach są oba antygeny.
Geny A, B i 0 mają długość 18-20kb i składają się z siedmiu eksonów.
Geny A i B są wysoce homologiczne, a różnice między nimi dotyczą 7
nukleotydów, przez co produkty genów A i B różnią się między sobą
zaledwie 4 spośrób 353 aminokwasów. Decydujący wpływ na swoistość
A i B mają aminokwasy 266 i 268. Najczęściej występujący allel 0, w
porównaniu z allelem A nie ma jednego nukleotydu w eksonie 6.
wynikiem tego jest przesunięcie ramki odczytu, co prowadzi w pozycji
117 do powstania kodonu STOP. Powstały polipeptyd nie zawiera
miejsca aktywnego, bo jest za krótki (choć podobno rozmiar nie gra
roli…). Tak więc gen 0 jest genem amorficznym. Rzadsza jest odmiana
allelu 0, której produkt wskutek substytucji jednego aminokwasu nie ma
aktywności enzymatycznej. Allel A także posiada 2 odmiany, różniące się
długością o 21 aminokwasów (2 jest dłuższa i mniej aktywna). Tak więc
osoby z grupą krwi A2B lub A2 mają słabszą odmianę antygenu A. ich
krwinki aglutynują słabiej niż przy występowaniu odmiany A1. osocze
osób A2 i A2B może zawierać przeciwciała Anty-A1, aglutynujące
erytrocyty z antygenem A1. Antygeny grupowe AB0 są niejednorodne,
tak więc poza normalnymi grupami krwi wyróżnia się wiele podgrup,
różniących się głównie liczbą antygenów na krwinkach. Różnorodność ta
wynika z mutacji w genach kodujących odpowiednie transferazy, które
zmieniają aktywność enzymu i przekładają się na ilościową zmianę
ekspresji antygenu. Na tej podstawie zidentyfikowano wiele odmian
głównych grup krwi. W obrębie grupy A wyróżnia się A1, A2, A3, Ax i
Ael, które wykazują kolejno coraz słabszą ekspresję antygenu A. Antygen
B ma odmiany B1, Bx, Bel, wśród których także obserwuje się malejącą
aktywność. Zidentyfikowano także polimorficzne allele 0, wykazujące

znikomą aktywność transferazy A. dziedziczenie grup krwi odbywa się
zgodnie z prawami Mendla.
Układ Rh został odkryty u małpy. Jest to układ antygenowy złożony z
49 serologicznie zdefiniowanych antygenów. Wśród nich wyróżnia się 5
istotnych klinicznie antygenów: D, C, c, E, e, (pozostałych 44 można się
spodziewać na kolokwium). Ich biosynteza zaczyna się w 6 tygodniu
życia płodowego. Geny Rh znajdują się na ramieniu krótkim
chromosomu 1. W locus tym zidentyfikowano geny RHD i RHCE,
powstałe w wyniku duplikacji i wyróżniają się 96% homologią. Obydwa
składają się z 10 eksonów, kodują polipeptydy RHD i RHCE o długości
416 aminokwasów, zawierające determinanty antygenowe układu Rh.
Geny RHD i RHCE zorientowane są wobec siebie przeciwstawnie.
Między nimi znajduje się gen SMP1, którego funkcji dotąd nie poznano.
Gen RHD koduje antygen D, natomiast RHCE antygeny C, c, E, i e. u ok.
85% rasy kaukaskiej (białej) na krwinkach obecny jest antygen D (Rh+),
a u około 15% brak antygenu D (Rh-). Brak ten jest w większości
związany z delecją genu RHD, wskutek nierównomiernego crossing-
over. Antygeny Rh zlokalizowane są na powierzchni błony erytrocytu. W
odróżnieniu od innych układów grupowych polipeptydy te nie zawierają
reszt cukrowych, ale charakterystyczna jest obecność reszt kwasu
palmitynowego. Ekspresja RHD i RHCE następuje jedynie w obecności
glikoproteiny RhAG o strukturze podobnej do tych białek. Wszystkie 3
tworzą kompleks z innymi białkami i glikoproteinami. Brak lub
zredukowana ilość białek tego kompleksu prowadzą do pojawienia się
rzedkiego fenotypu Rh

null

i Rh

mod-

. Funkcja kompleksu białek układu Rh

jest nieznana, ale pewne jest, że pełni on istotną rolę w utrzymaniu
struktury krwinek czerwonych. Brak polipeptydów Rh prowadzi do
skrócenia ich życia, co objawia się niedokrwistością hemolityczną. Geny
warunkujące występowanie antygenów Rh są dziedziczone w postaci
dwóch haplotypów, po jednym od każdego rodzica. Najczęstszymi
haplotypami u rasy białej jest CDe (ok. 40%) i cDE (ok. 15%), pozostałe
występują z częstością poniżej 4%. Antygeny układu Rh występują w
wielu wariantach, czemu winne są punktowe mutacje w obrębie tych
genów. Najsilniejsze właściwości immunogenne ma antygen D. osoby z
genotypem DD lub Dd mają na erytrocytach antygen D, tak więc ich
fenotyp to Rh+. Osoby z genotypem dd określamy jako Rh-. Zaznaczyć
należy jedynie, że allel d nie istnieje, jest to jedynie oznaczenie
utraconego wskutek delecji allelu RhD. Przeciwciała układu Rh (anty-D,
anty-C, anty-c, anty-E i anty-e) są w większości przeciwciałami
odpornościowymi klasy IgG i mogą przechodzić przez łożysko. W
przeciwieństwie do przeciwciał AB0 wytwarzanie przeciwciał anty-Rh
jest stymulowane przez sam antygen Rh. Przeciwciała te są więc
wyrazem odpowiedzi immunologicznej na zetknięcie z obcym Rh. Osoby
Rh- nie mają przeciwciał anty-D w osoczu. Powstają one w wyniku
przetoczenia krwi Rh+ lub immunizacji matki-Rh- antygenami Rh+
płodu.

5.

Dziedziczenie mitochondrialne odbywa się po linii matczynej. Uważa
się, że wszystkie mitochondria dziedziczone są po matce z komórki jajowej.
Wskutek tego mutacje matczynego modna są przekazywane całemu
potomstwu.

Należy

zauważyć,

że

ryzyko

wystąpienia

choroby

mitochondiralnej zależy od segregacji mitochondriów do komórek
potomnych. Komórki jajowe kobiety także różnią się zawartością
zmutowanego modna (heteroplazmia). Tak więc nasilenie objawów
klinicznych i ich rodzaj będą odmienne w zależności od liczby i
rozmieszczenia nieprawidłowych mitochondriów w tkankach. Przykładem
choroby związanej z punktową mutacją modna jest dziedziczna neuropatia
nerwu wzrokowego Lebera, powodująca utratę wzroku w centrum pola
widzenia. Chorują najczęściej młodzi mężczyźni, u kobiet objawy pojawiają
się później i są łagodniejsze. W przebiegu choroby na dnie oka obserwuje
się zmiany naczyniowe (teleangiekazje). Utrata wzroku następuje w wieku
10-20lat w ciągu kilku tygodni od wystapienia pierwszych objawów.

Zespoły aberracji chromosomowych

1.

Aberracje liczbowe chromosomów somatycznych

•

Zespół Downa: trisomia chromosomu 21. występuje raz na 700
urodzeń, kobiety powyżej 35 lat ryzyko wzrasta do 1: 360 i do 1: 100
w wieku 40 lat. Do głównych cech genotypowych należą: olbrzymia
okrężnica (choroba Hirschsprunga), obniżone napięcie mięśniowe,
opuszczone kąciki ust, krótka szyja, wystający język, wrodzone wady
serca, spowolniony rozwój ruchowy i umysłowy, zaburzenia rozwoju
mowy, czasami ADHD lub autyzm dziecięcy. Większość chorych ma
IQ w granicach 35-49, co świadczy o upośledzeniu w stopniu
umiarkowanym.

•

Zespół Patau: trisomia chromosomu 13. występuje w od 1:8000 do
1:12 000 urodzeń. Istnieje zależność między ryzykiem wystąpienia a
wiekiem matki. Występują liczne cechy dysmorficzne i wrodzone
wady rozwojowe takie jak małogłowie, ubytki skóry na głowie,
małoocze, częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka, płaski
grzbiet nosa, rozszczep podniebienia, poli- i syndaktylia. Tetralogia
Wallota, wodonercze, wnętrostwo u chłopców. Tylko 5-10% dzieci
przeżywa do 1r.ż., większość umiera w okresie noworodkowym.

•

Trisomia chromosomu 8: niewielki lub średni stopień
zahamowania wzrostu, zaburzenia w budowie twarzoczaszki,
anomalie kostno- stawowe, wysokie czoło, mała cofnięta żuchwa,
nadliczbowe kręgi i żebra, zez i pogłębione bruzdy w obrębie skóry
dłoni i stóp oraz upośledzenie umysłowe niewielkiego stopnia.

•

Zespół Edwardsa: trisomia chromosomu 18, występuje raz na
8 000 urodzeń. Duży wpływ na ryzyko ma wiek matki. Większość ciąż

z trisomią zostaje poronionych w 1 trymestrze. Wady rozwojowe
dotyczą serca (niezrośnięty przewód tętniczy), wystąpienia uchyłków
Meckela, nerki podkowiastej, krótkiego szerokiego mostka,
olbrzymiego pęcherza moczowego, wad kończyn. Występuje
utrudnione oddychanie, napady drgawek i ciężkie zaburzenia
psychoruchowe. 5-10%dzieci przeżywa do 1r.ż