makrofagi

� Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; 66: 507-520
www.phmd.pl
e-ISSN 1732-2693
Review
Received: 2012.04.16
Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu
Accepted: 2012.06.13
Published: 2012.07.20
i chorobie*
The biological activity of macrophages in health and
disease
Katarzyna Nazimek, Krzysztof Bryniarski
Katedra Immunologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum
Streszczenie
Makrofagi są zaangażowane w odpowiedz immunologiczną jako komórki fagocytujące, prezen-
tujące antygen oraz efektorowe w reakcji nadwrażliwości typu póznego. Ponadto ich fzjologicz-
na aktywność jest związana z modulacją wielu procesów biologicznych w czasie całego życia
i zależy od aktualnego fenotypu makrofagów indukowanego pod wpływem różnorodnych bodz-
ców pochodzących z mikrośrodowiska.
Podczas ciąży makrofagi łożyskowe indukują rozwój matczynej tolerancji na antygeny płodu.
Makrofagi płodowe biorą natomiast udział we właściwym formowaniu tkanek i narządów.
Rezydualne makrofagi odgrywają bardzo istotną rolę w utrzymaniu homeostazy tkankowej, w usu-
waniu ciałek apoptotycznych w celu zapobieżenia autoimmunizacji oraz stanowią pierwszą linię
obrony w zakażeniach. Odpowiedz makrofagów w zapaleniu może być modulowana przez drob-
noustroje. Ich aktywność supresyjna obserwowana jest w organach uprzywilejowanych immu-
nologicznie, których przykładem są jądra.
W procesach patologicznych makrofagi są odpowiedzialne za uszkodzenia tkanek w wyniku nie-
swoistej aktywacji z nadmiernym wytwarzaniem czynników prozapalnych. Zahamowanie swoistej
odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom guzów nowotworowych jest głównie wyni-
kiem działania makrofagów związanych z nowotworami (TAMs). Natomiast prezentacja alerge-
nów lub autoantygenów przez makrofagi, a także ich nieswoista aktywacja przez nekrotyczne adi-
pocyty prowadzi do indukcji przewlekłej odpowiedzi zapalnej oraz zaburzeń odporności. Zatem
modulacja funkcji makrofagów może być podstawą usprawniania efektywności terapii nowotwo-
rów i schorzeń alergicznych, autoimmunizacyjnych, metabolicznych czy sercowo-naczyniowych
oraz neurodegeneracyjnych (w tym choroby Alzheimera).
Niniejsze opracowanie ma na celu zebranie aktualnej wiedzy o aktywności biologicznej makrofagów.
Słowa kluczowe: makrofagi " fenotyp M1 " fenotyp M2 " TAMs " immunomodulacja
Summary
Macrophages are involved in immune response as phagocytes, antigen presenting cells and as ef-
fector cells of delayed-type hypersensitivity. Moreover, the activity of macrophages is associa-
ted with modulation of many biological processes during the whole life and depends on the ac-
tual macrophage phenotype induced under the infuence of various microenvironmental stimuli.
* Praca powstała dzięki wsparciu fnansowemu ze środków NCN 2011/03/N/NZ6/00267 dla KN, stypendium doktoranckiego
dla KN, a także ze środków na badania statutowe K/ZDS/001429 dla KB.
� Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; 66
507
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
In pregnancy, placental macrophages induce the development of maternal tolerance to fetal an-
tigens, while fetal macrophages are responsible for proper formation of tissues and organs.
Residual macrophages play a very important role in tissue homeostasis, apoptotic cell clearance
to prevent autoimmunization and frst defense in infections. The infammatory response of ma-
crophages may be modulated by pathogens. Their suppressive activity is observed in immunolo-
gically privileged organs such as testes.
In pathologies, macrophages are responsible for tissue damage in a case of nonspecifc activa-
tion followed by overproduction of proinfammatory factors. Suppression of a specifc immu-
ne response against tumors is mainly the effect of tumor associated macrophage (TAM) action.
On the other hand, presentation of allergens or self-antigens by macrophages and their nonspe-
cifc activation by necrotic adipocytes leads to the induction of a chronic infammatory respon-
se and impairment of immunity. Therefore, modulation of macrophage functions may be the key
for improvement of therapy of cancer and allergic, autoimmune, metabolic, cardiovascular and
Alzheimer s diseases.
The present review is focused on current knowledge about macrophage biological activity.
Key words: macrophages " M1 phenotype " M2 phenotype " TAMs " immunomodulation
Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=1004080
Word count: 7121
Tables:
Figures: 3
References: 90
Adres autora: dr hab. n.med. Krzysztof Bryniarski, Katedra Immunologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum,
31-121 Kraków, ul. Czysta 18; e-mail: mmbrynia@cyf-kr.edu.pl
Wykaz skrótów: Arg-1 arginaza 1 (arginase-1); CCL chemokina serii CC (CC chemokine); CD kompleks
różnicowania (cluster of differentiation); CXCL chemokina serii CXC (CXC chemokine);
GM-CSF czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-
macrophage colony stimulating factor); IDO 2,3-dioksygenaza indoloaminy (indoleamine
2,3-dioxygenase); IL interleukina (interleukin); LPS lipopolisacharyd (lipopolysaccharyde);
mAb przeciwciało monoklonalne (monoclonal antibody); M-CSF czynnik stymulujący tworzenie
kolonii makrofagów (macrophage colony stimulating factor); MDSC komórki supresyjne
pochodzenia mieloidalnego (myeloid-derived supressor cells); Mf makrofagi (macrophages);
MHC główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex);
MMP metaloproteinaza macierzy (matrix metalloproteinase); MR receptor mannozowy
(mannose receptor); NK naturalny zabójca (natural killer); PAMPs wzorce molekularne
związane z patogenami (pathogen associated molecular patterns); PGE2 prostaglandyna E2
(prostaglandin E2); PPAR receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (peroxisome
proliferator-activated receptors); PRR receptor rozpoznający wzorce (pattern recognition
receptor); ROIs reaktywne formy tlenu (reactive oxygen intermediates); TAMs makrofagi
związane z nowotworami (tumor-associated macrophages); STAT przekaznik sygnałowy i aktywator
transkrypcji (signal transducer and activator of transcription); Th T pomocniczy (limfocyt) (T helper
(lymphocyte)); TLR receptory Toll-podobne (Toll-like receptors); VEGF naczyniowo-epitelialne
czynniki wzrostu (vascular endothelial growth factors).
Wstęp żywych, zwłaszcza u człowieka. Przyznanie Nagrody
Nobla w 2011 roku Ralphowi Steinmanowi, odkrywcy ko-
Ponad 100 lat od odkrycia procesu fagocytozy przez Ilję mórek dendrytycznych oraz badaczom dróg aktywacji ko-
Miecznikowa laureata Nagrody Nobla, który zaznaczył mórek odporności wrodzonej podkreśla znaczenie komó-
jej istotną rolę w odporności organizmów żywych, współ- rek, wcześniej identyfkowanych wyłącznie jako fagocyty,
czesne wyniki obserwacji i badań naukowych nadal wska- w odpowiedzi immunologicznej i wyznacza nowe kierun-
zują na niebagatelną rolę komórek fagocytujących w utrzy- ki badań nad tymi komórkami. Makrofagi (Mf) tkankowe
maniu homeostazy ustroju oraz w wielu fzjologicznych wywodzą się z monocytów krwi obwodowej dojrzewają-
i patologicznych procesach zachodzących w organizmach cych w szpiku kostnym i stanowią główną pulę komórek
508
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
fagocytujących w odporności wrodzonej. Ponadto popu- MHC klasy II oraz molekuł kostymulujących prezentację
lacja niezapalnych makrofagów rezydualnych może po- antygenu CD80/86 [48,49,73,78], co funkcjonalnie czyni
chodzić z komórek linii zarodkowej. Funkcje makrofagów z nich komórki prezentujące antygen (APC), które aktywu-
w odpowiedzi zapalnej oraz w wielu jednostkach choro- ją odpowiedz Th1 i Th17 [12,69]. Wyróżnia je także duża
bowych pozostają tematem różnorodnych badań, których zdolność do pobierania jonów żelaza, przez co ogranicza-
wyniki ukazują w nowej perspektywie znaczenie tych ko- ją jego dostęp dla patogenów. Zaobserwowano jednak, iż
mórek w utrzymaniu i zaburzeniach homeostazy ludzkie- długotrwałe pobieranie żelaza przez Mf M1 blokuje moż-
go organizmu. Niniejsza praca jest próbą zebrania aktual- liwość przełączenia ich fenotypu do M2 i wyciszenia re-
nej wiedzy dotyczącej roli makrofagów w modulacji wielu akcji zapalnej [60].
istotnych procesów życiowych (w tym immunologicznych,
neuroendokrynnych czy metabolicznych). W procesach regeneracyjnych po zapaleniu, ale także w in-
wazjach pasożytniczych, tworzeniu ziarniniaków, włóknie-
polaryzacja fenotypu makrofagóW niu tkanek, procesach miażdżycowych, nowotworowych
oraz w udarach obserwowana jest przewaga alternatyw-
Układ komórek monocyt/makrofag wywodzi się z komór- nej aktywacji makrofagów (fenotyp M2) [54,55,60]. Mf
ki macierzystej hematopoezy różnicującej poprzez wiele M2 aktywują odpowiedz immunologiczną Th2-zależną
stadiów pośrednich, w komórki prekursorowe linii mielo- oraz T-regulatorową [12] i jednocześnie aktywowane są
idalnej, wspólne dla makrofagów i komórek dendrytycz- pod wpływem cytokin wytwarzanych przez limfocyty Th2,
nych. Monocyty powstałe pod wpływem czynnika sty- rzadziej przez bezpośredni kontakt komórkowy (cell-to-
mulującego tworzenie kolonii makrofagów (macrophage -cell) z limfocytami T-regulatorowymi (Treg) [78]. O ile
colony stimulating factor, M-CSF), czynnika stymulują- IL-4 i IL-13 aktywują fenotyp M2a [16,54], to do akty-
cego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (gra- wacji Mf fenotypu M2b prowadzi obecność kompleksów
nulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) immunologicznych oraz IL-1b lub LPS (rzadziej innych
i interleukiny (IL)-3 z komórek prekursorowych różnicują ligandów TLR), a IL-10, transformujący czynnik wzro-
następnie w kierunku komórek dendrytycznych (w obecno- stu beta (TGF-b) i glikokortykosteroidy indukują fenotyp
ści GM-CSF i IL-4) lub makrofagów (w obecności M-CSF M2c [16,24,54] (ryc. 1). Mf M2 wytwarzają znaczne ilo-
i GM-CSF). Osiadłe w tkankach organizmu komórki den- ści immunosupresyjnych cytokin IL-10 i TGF-b [54,55].
drytyczne są ostatecznie zróżnicowane i pełnią funkcję pro- Ponadto charakteryzują się obecnością markerów różnicu-
fesjonalnych komórek prezentujących antygen. Przeciwnie, jących, którymi są arginaza 1 (Arg-1), receptor dla IL-4
makrofagi tkankowe wykazują różnorodną aktywność bio- (IL-4R), receptor mannozowy (MR, CD206), molekuła
logiczną, która zależy od ich lokalizacji oraz sygnałów od- obecna w strefe zapalenia (found in infammatory zone 1,
bieranych z otoczenia. Fizz1), receptory aktywowane przez proliferatory perok-
sysomów gamma i delta (PPARg i d), eozynoflowe białko
Makrofagi wykazują ekspresję różnorodnych recepto- z rodziny chitynaz (Ym1/2). Mf fenotypu M2 wytwarza-
rów i cząstek sygnalizacyjnych, dlatego droga ich akty- ją czynniki sprzyjające włóknieniu (fbronektyna, metalo-
wacji oraz jej skutki dla funkcji makrofagów ściśle zale- proteinazy macierzy (MMPs), IL-1b, TGF-b) [16,54,55]
żą od aktualnych lokalnych warunków mikrośrodowiska. oraz wykazują wysoką ekspresję markerów fagocytozy
Ponadto makrofagi mają zdolność szybkiej adaptacji do MR (CD206), którego ekspresja jest niezależna od cyto-
zmiany otoczenia, która skutkuje przełączeniem ich funk- kin oraz CD163 zależnego od IL-10 [78]. Ekspresja Arg-1,
cji. Duża plastyczność fenotypów makrofagów zazwyczaj głównego markera Mf M2, jest wynikiem aktywacji szlaku
nie pozwala na ich jednoznaczne ustalenie, a komórki peł- sygnalizacyjnego STAT6 [54,71], dzięki działaniu cytokin
niące rozmaite funkcje zwykle wykazują fenotypy pośred- limfocytów Th2 [74], eozynoflów oraz agonistów recep-
nie. Niemniej jednak w oparciu o różnice w bodzcach ak- torów mannozowych (MR), receptorów zmiataczy (sca-
tywujących oraz w ekspresji markerów powierzchniowych venger receptor A, SR-A) i receptora lektynowego typu C
i/lub cytoplazmatycznych podzielono populacje makrofa- (macrophage galactose type C lectin-1/2, Mgl-1/2) [16].
gów na aktywowane klasycznie (fenotyp M1) i alterna- Poza tym w komórkach M2 aktywne są szlaki sygnaliza-
tywnie (fenotyp M2). cyjne STAT1 oraz zależne od PPARg i d i czynnika p50
szlaku NF-kB [49,71] (ryc. 1).
Klasyczna aktywacja makrofagów zachodzi w odpowie-
dzi na interferon gamma (IFN-g) oraz lipopolisacharyd Fenotyp makrofagów związanych z nowotworami (tumor-
(LPS) lub inne ligandy bakteryjne receptorów Toll-like -associated macrophages, TAMs), hamujących odpowiedz
(TLR) [54]. Przewaga Mf M1 obserwowana jest we wcze- przeciwnowotworową, jest niemal identyczny z fenotypem
snym etapie odpowiedzi zapalnej zazwyczaj indukowanej Mf M2 [49,55,81], natomiast w praktyce wyodrębniany
infekcjami (bakteryjnymi, wirusowymi) i uszkodzeniem jest jako osobny, gdyż jego indukcja nie zależy od IL-4
tkanek, w której uczestniczą czynniki wydzielnicze cha- i IL-13, a czynniki prowadzące do jego aktywacji, czyli
rakterystyczne dla Mf M1 tlenek azotu (NO, wytwarza- IL-10, TGF-b i prostaglandyna E2 (PGE2) są wytwarzane
ny przez indukowaną syntazę NO (iNOS) pod wpływem także przez komórki nowotworowe [16]. TAMs wykazują
IFN-g), ROIs, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-a), nadmierne wytwarzanie TGF-b, znaczne IL-10, a zazwy-
IL-1b, IL-12, IL-18, CC chemokine (CCL) 15, CCL20, czaj słabo wydzielają NO i ROIs, ponadto nie wykazując
CXC chemokine 8-11 (CXCL 8-11) i CXCL13 [16,54,65]. zdolności do prezentacji antygenów nowotworowych, czym
W komórkach o fenotypie M1 aktywacji ulegają prozapal- hamują lub blokują rozwój swoistej odpowiedzi immunolo-
ne szlaki sygnalizacyjne zależne od czynnika jądrowego gicznej przeciwko komórkom guza [12,24]. Charakteryzuje
kappa B (nuclear factor kappa B, NF-kB) [24,48,71,78]. je ekspresja receptora dla glikokortykosteroidów (GR1),
Makrofagi te charakteryzują się również wysoką ekspresją molekuł CD11b, F4/80, MR, SR-A, aktywność Arg-1,
509
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
Ryc. 1. Polaryzacja fenotypu makrofagów. Główne
IL-4 + IL-13
IL1�, LPS czynniki indukujące klasyczny (M1) lub
(M2a)
IFNł + LPS
(M2b)
alternatywnie aktywowany (M2) fenotyp
IL10, TGF-�,
makrofagów oraz ich charakterystyczne
glikokortykosteroidy
cząsteczki wydzielnicze i markery różnicowania
(M2c)
Mf M1 Mf M2
STAT1
MHC II
STAT6
IL-4R
CD80/86
NF�B
MR
PPAR
iNOs
MMPs
NO
Arg-1
fbronektyna
ROIs
Fizz1
TNF-ą
IL-1�
Aktywacja
Aktywacja
CCL 15 TGF-�
IL-12
Th1/Th17
Th2/Treg
CCL 20 IL-10
IL-18
CXCL 8-11
CXCL 13
STAT1 i 3 oraz wytwarzanie TNF-a, IL-1b, IL-6 [16], naczyń krwionośnych i kooperacji z komórkami śródbłonka,
których funkcje zazwyczaj promujące rozwój nowotwo- bez możliwości opuszczenia światła naczynia. Natomiast
rów opisano w jednym z kolejnych rozdziałów. monocyty o fenotypie CX3CR+LY6Chigh zasiedlają mia-
zgę czerwoną śledziony i mają zdolność do szybkiej ak-
Komórkami prekursorowymi dla TAMs zdają się być komór- tywacji i migracji w miejsce rozpoczynającej się reakcji
ki supresyjne pochodzenia mieloidalnego (myeloid-derived zapalnej pod wpływem CCL2, jednego z najsilniejszych
suppressor cells, MDSC) [55]. Stanowią one heterogenną czynników chemotaktycznych komórek monocytarnych
populację komórek szpikowych naciekających guzy nowo- [55]. Wykazano, iż monocyty mobilizowane do miejsc
tworowe, których dojrzewanie jest zahamowane pod wpły- toczących się procesów zapalnych przez czynnik M-CSF
wem warunków panujących w mikrośrodowisku guza [85]. przekształcają się w populację Mf CD136+, które wyka-
Komórki te mają zdolność do regulacji odpowiedzi immu- zują zdolność do indukcji konwersji limfocytów Th do T
nologicznej. Przez aktywność Arg-1 oraz wzmożone wy- CD4+CD25+FoxP3+ regulatorowych wydzielających IL-10,
twarzanie NO i ROIs bezpośrednio hamują funkcję limfocy- IL-4 i IL-13, pod wpływem których dochodzi do alterna-
tów T, natomiast pośrednio modulują ją poprzez wydzielanie tywnej aktywacji makrofagów rekrutowanych w miejscu
TGF-b i PGE2, aktywność cyklooksygenazy 2 (COX-2) oraz zapalenia [69].
obniżenie dostępności cysteiny [13]. Wzrost ich liczby obser-
wowany jest w przebiegu chorób nowotworowych, autoim- rezydualne makrofagi tkankoWe
munizacyjnych (w tym w chorobie Leśniowskiego-Crohna),
w rozwoju tolerancji transplantologicznej na przeszczepio- Ostatecznie zróżnicowane makrofagi rezydualne stanowią
ny narząd [55], a także w przewlekłych zakażeniach [13]. pulę tkankowo/narządowoswoistych komórek wyspecjali-
Rekrutowane są ze szpiku kostnego w obecności czynnika zowanych, do których należą osteoklasty, makrofagi płuc-
GM-CSF [69]. Ponadto różne konstelacje czynników mogą ne, histiocyty i komórki Browicza-Kupffera. Osteoklasty
promować ich rekrutację przez aktywację szlaku zapalnego są wielojądrzastymi komórkami wywodzącymi się z linii
NF-kB (np. LPS z IFN-g) [13]. Aktywacja STAT3 w ko- monocytarnej, które odpowiadają za resorpcję kości przez
mórkach mielopoezy skutkuje zahamowaniem ich apop- rozpuszczanie i trawienie struktury białkowo-hydroksyapa-
tozy i różnicowania z jednoczesnym wzmożeniem proli- tytowej [14]. Dojrzewanie i różnicowanie osteoklastów pro-
feracji, co przyczynia się do akumulacji komórek MDSC. mują M-CSF oraz ligand receptora aktywatora czynnika
Zahamowanie in vitro aktywności STAT3 w MDSC znosi jądrowego NF-kB (receptor activator of nuclear factor-kB
ich właściwości supresyjne [13]. Komórki te charakteryzuje ligand, RANKL) [32]. Osteoklasty charakteryzują się eks-
ekspresja CD11b, GR1, F4/80, CD80, IL-4R, Arg-1, iNOS, presją antygenów MHC i molekuł kostymulujących, peł-
ROIs, IL-10, TGF-b i aktywność STAT3, przez co wykazują niąc funkcję komórek prezentujących, a także wytwarzają
właściwości wszystkich fenotypów makrofagów [13,16,85]. IL-10, TGF-b, IL-6 oraz TNF-a [14]. Osteoklastogeneza
Ponadto markerem charakterystycznym dla MDSC związa- jest bezpośrednio hamowana przez IL-10, IL-27 oraz po-
nych z guzem nowotworowym jest cząsteczka CD33 [13]. średnio przez limfocyty B wytwarzające osteoprotegry-
Niedawno wykazano zdolność MDSC do modulacji funk- nę i limfocyty T wydzielające IFN-g [14,32]. W przewle-
cji komórek NK i mielopoetycznych oraz do indukcji lim- kłych zapaleniach obserwowana jest wzmożona resorpcja
focytów Treg [13]. kości, jako wynik aktywacji osteoklastów przez TNF-a,
IL-1, IL-6, prostaglandyny oraz ligandy receptorów TLR,
Również monocyty, prekursory komórek makrofagowych, w tym LPS [32]. Aktywacja TLR osteoklastów przez struk-
wykazują zróżnicowanie opisane w literaturze w oparciu tury PAMPs bakterii tworzących bioflm na zębach prowa-
o obecność receptora dla CCL2 (CX3CR) i stopień eks- dzi do indukcji odpowiedzi zapalnej i rozwoju parodon-
presji antygenu limfocytarnego 6C (LY6C). Monocytom tozy [14]. Nadmierna aktywność osteoklastów przyczynia
CX3CR LY6Clow przypisywana jest funkcja patrolowania się również do wystąpienia zapaleń stawów i osteoporozy,
510
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
natomiast upośledzenie ich funkcji skutkuje rozwojem oste- zapalnego [80]. Proces fagocytozy, który nie pociąga za
opetrozy [14]. Osteoklasty, podobnie jak makrofagi, wy- sobą aktywacji komórek, obserwowany jest podczas po-
kazują ekspresję receptora dla witaminy D3 (VDR), której chłaniania detrytu komórkowego i ciałek apoptotycznych.
metabolizm podczas osteoklastogenezy wpływa na proces Funkcja sprzątania resztek jest podstawowym zadaniem
dojrzewania i aktywność tych komórek [15,41]. Ponadto makrofagów rezydualnych, dzięki czemu zachowywana jest
osteoklasty charakteryzują się aktywnością 1a-hydroksy- równowaga komórkowa w tkance oraz hamowana jest moż-
lazy konwertującej 25-hydroksycholekalcyferol do 1,25-di- liwość indukcji odpowiedzi na autoantygeny pochodzące
hydroksycholekalcyferolu, lokalnie wytwarzając aktywną z ginących komórek [55]. Aktywacja PPARd w Mf wzma-
biologicznie postać witaminy D3 [15]. ga wydzielanie składnika C1 dopełniacza (C1qb), białka S,
czynnika Gas6 (interferon gamma activated sequence-6),
Makrofagi drugorzędowych narządów limfatycznych od- trombospondyny 1 i Mfga8 (milk fat globule-epidermal
powiadają za oczyszczanie krwi z ciałek apoptotycznych growth factor-8), które opsonizują komórki apoptotyczne
i hamowanie odpowiedzi immunologicznej na autoantyge- przez wiązanie z fosfatydyloseryną i oksydowanymi fos-
ny (Mf strefy brzeżnej śledziony) oraz chłonki z wirusów folipidami, ułatwiając ich fagocytozę [23,53]. Wykazano
i indukowanie odpowiedzi humoralnej przeciwko antyge- także, iż podobne właściwości wiązania z błoną komórek
nom wirusowym (Mf węzłów chłonnych). W jelitach re- apoptotycznych wykazuje adiponektyna [61]. Ponadto po-
zydują makrofagi wydzielające znaczącą ilość IL-10 od- chłonięte składniki komórek aktywują receptory PPAR oraz
powiadającą za tolerancję immunologiczną na antygeny wątrobowe receptory X (LXR) odpowiedzialne za brak in-
pochodzące z pożywienia i fzjologicznej fory bakteryj- dukcji odpowiedzi makrofagów na pochłaniany materiał
nej [55]. W narządach uprzywilejowanych immunologicz- oraz wzmożenie sekrecji cytokin przeciwzapalnych [53].
nie, takich jak mózg (mikroglej), oko i jądra, makrofagi
rezydualne również współtworzą funkcjonalną ( nieana- Makrofagi o fenotypie M2 zlokalizowane w białej oraz brą-
tomiczną ) barierę krew narząd. zowej tkance tłuszczowej są komórkami wpływającymi na
regulację temperatury i uczestniczą w procesach adaptacji
Główną funkcją makrofagów rezydujących w tkankach metabolicznej obserwowanej podczas hipotermii. Obniżenie
jest utrzymywanie homeostazy tkankowej. Zazwyczaj sta- temperatury ciała u myszy skutkowało indukcją lipolizy
nowią także pierwszą linię obrony w stanach zagrożenia, i termogenezy bezdrżeniowej, zależnie od IL-4 i IL-13
wydzielając sygnały alarmowe i rekrutujące inne komór- oraz obecności alternatywnie aktywowanych makrofagów.
ki do odpowiedzi obronnej. Obecny na makrofagach rezy- Dodatkowo w odpowiedzi na zimno IL-4 aktywowała w Mf
dualnych, charakterystyczny dla Mf M2, receptor CD163 M2 syntezę i uwalnianie katecholamin (szczególnie nora-
ułatwiający fagocytozę i utrzymanie homeostazy tkanko- drenaliny), które są odpowiedzialne za utrzymanie tempe-
wej, odpowiada także za rozpoznanie i przyleganie ma- ratury ciała w stresie hipotermicznym [58].
krofagów do bakterii [77]. Do prawidłowego przebiegu re-
modelingu tkankowego przyczynia się wydzielana przez makrofagi W procesach zapalnych
nie pula czynników wzrostowych, do których należą m.in.
naczyniowo-epitelialne czynniki wzrostu (vascular endo- Makrofagi zaangażowane w procesy zapalne pełnią funk-
thelial growth factor, VEGF; rodzina czynników promu- cję fagocytarną, neutralizują antygeny korpuskularne oraz
jących angiogenezę i limfangiogenezę), czynnik wzrostu jako komórki prezentujące antygen (APC) inicjują rozwój
fbroblastów (FGF) i TGF-b (promujące aktywację fbro- adoptywnej odpowiedzi immunologicznej. Gdy są komór-
blastów) oraz pula MMPs wraz z tkankowym inhibitorem kami efektorowymi, wykazują właściwości cytotoksycz-
metaloproteinaz macierzy (TIMP) [55]. W patologicz- ne, a w fazie wyciszania reakcji zapalnej odpowiadają za
nych procesach włóknienia tkanek obserwowane jest nad- regenerację tkanek.
mierne wytwarzanie czynników przez makrofagi rezydu-
alne, przede wszystkim TGF-b1 oraz insulinopodobnego W odpowiedzi na sygnały alarmowe dochodzi do klasycz-
czynnika wzrostu (IGF-1), bezpośrednio aktywujących f- nej aktywacji makrofagów rezydualnych oraz Mf migrują-
broblasty rekrutowane przez IL-1b, która jest silnym che- cych do ogniska zapalnego. Stymulacja sygnalizacji PRR
moatraktantem dla tych komórek [16,55]. Skutkiem działa- w procesie fagocytozy aktywuje w Mf typu M1 wydzie-
nia Fizz1 (znanego także jako resistin-like molecule alpha lanie NO i ROIs o właściwościach bójczych i uszkadzają-
(RELMa) lub RENTLa) i Arg-1, uważanych za markery cych tkanki; TNF-a i IL-1b, aktywujących szlak sygnali-
Mf M2, jest zahamowanie procesów włóknienia [55] i su- zacji zapalnej NF-kB; a także IL-12 i IL-23, które indukują
presja zapalenia w modelu włóknienia indukowanego za- odpowiedz Th1 i Th17 na antygeny prezentowane przez Mf
każeniem Schistosoma [54]. Ponadto wykazano, że naciek [55]. Rozwój fenotypu M1 promują m.in. mineralokortyko-
komórek MDSC w obrębie tkanki płuc skutkuje jej remo- idy [10], a także aktywina A (activin A). Ten należący do
delingiem prowadzącym do wzrostu częstotliwości wystę- rodziny TGF czynnik wzrostu i różnicowania, wydzielany
powania nowotworów tego narządu [13]. Makrofagi tkanko- przez Mf M1, auto- i parakrynnie moduluje wydzielanie
we, jako profesjonalne fagocyty, wykazują silną ekspresję chemokin i cytokin prozapalnych, wzmacniając klasycz-
receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition ną aktywację Mf. W następstwie jego działania dochodzi
receptor, PRR), którymi odbierają sygnały alarmowe po- do hamowania wydzielania IL-10. Glikokortykosteroidy
przez struktury PAMPs drobnoustrojów, substancje obce i kwas retinowy hamują wytwarzanie aktywiny A [71].
(krzem, azbest) bądz cząstki wysyłane przez komórki ginące Aktywacja w makrofagach czynnika NF-kB prowadzi do
w procesach innych niż apoptoza [55], co zazwyczaj skut- utrwalenia fenotypu M1 i wzmożenia ekspresji genów dla
kuje aktywacją reakcji zapalnej. Aktywacja P2X4 (ATP- cytokin prozapalnych. Głównym zaś czynnikiem hamują-
zależnych kanałów Ca2+) stymuluje makrofagi rezydual- cym aktywność Mf M1 jako komórek efektorowych zapa-
ne do uwalniania PGE2 mediującej rozwój odczucia bólu lenia jest TGF-b wydzielany przez limfocyty Treg [65].
511
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
Modulujący wpływ na wytwarzanie TNF-a przez Mf M1 krwionośnych w przeszczepionej tkance, a w obecności
wykazuje nikotyna. Jako agonista nikotynowo-acetylocholi- limfocytów T pełnią one funkcje komórek prezentujących
nowego receptora a7 (a7AChR) na makrofagach aktywuje i efektorowych odpowiedzi immunologicznej typu pózne-
szlak zależny od STAT3 i tristetrapolin (TTP), co prowa- go przeciwko antygenom transplantowanego narządu [39].
dzi do destabilizacji transkryptów genu dla TNF, a w kon-
sekwencji zmniejsza objawy zapalenia [42]. Aktywność W wygaszaniu zapalenia u myszy konieczna jest induk-
czynnika STAT3 w makrofagach reguluje zdolność do in- cja aktywności arginazy 1, charakterystycznej dla Mf M2.
dukcji odpowiedzi komórek limfocytarnych poprzez za- Enzym ten usuwa ze środowiska argininę, aminokwas nie-
hamowanie sekrecji IL-12 przy jednoczesnym wzmożeniu zbędny do prawidłowej proliferacji limfocytów T [12,54],
uwalniania IL-23 przez Mf [29]. IL-23 hamuje w limfo- co powoduje zahamowanie rozwoju odpowiedzi T-zależnej.
cytach T i komórkach NK wytwarzanie IFN-g zależne od Brak aktywności Arg-1, zaobserwowany u myszy z zapale-
IL-12, przez hamowanie fosforylacji czynnika STAT4 [72], niem wątroby indukowanym jajami Schistosoma mansonii
wzmaga proliferację limfocytów T pamięci, a także indu- skutkował naciekiem Th2, hepatomegalią i zwłóknieniem
kuje tworzenie NO, TNF-a i IL-1b przez Mf [27]. tkanek bez zmniejszenia procesu zapalenia [54].
Również peptydoglikany ścian komórkowych bakterii pro- Supresyjny wpływ na odpowiedz komórkową wykazuje
biotycznych modulują właściwości makrofagów przez akty- glikan LNFPIII (lakto-N-fukopentoza III), rozpuszczal-
wację TLR2 i receptora NOD-podobnego typu 2 (NOD-like ny antygen jaj S. mansonii, który indukuje w makrofa-
receptor-2, NLR2) [67]. Lactobacillus casei indukuje w ma- gach fenotyp M2 niezależnie od IL-4 i IL-13, prowadzący
krofagach kępków Peyera i śledziony wytwarzanie IL-12, do polaryzacji odpowiedzi w kierunku Th2. W strukturze
wspomagając aktywację odpowiedzi Th1 w nowotwo- LNFPIII występuje trisacharyd LewisX o właściwościach
rach, infekcjach i alergiach [68], natomiast L. johnsonii immunosupresyjnych, wykrywany także w kobiecym mle-
i L. plantarum hamują w Mf wytwarzanie IL-12, aktywu- ku, moczu ciężarnych, w przebiegu nowotworów i infek-
jąc wydzielanie IL-10 [67,68]. cji wirusowych [1].
IL-10 i IL-13 stanowią dla Mf sygnał do przełączenia fe- Zależnie od czynników działających na makrofagi, w pro-
notypu z M1 do M2 i rozpoczęcia wygaszania zapalenia, cesie zapalnym mogą one pełnić funkcję modulującą, przez
przez hamowanie aktywności NF-kB [78]. Hamowanie indukcję lub wyciszanie mechanizmów zapalnych. Rodzaj
ekspresji genów dla cytokin prozapalnych obserwowa- aktywacji tych komórek uzależnia ich dalszą aktywność
ne jest również jako rezultat działania glikokortykoste- jako komórek wykonawczych mediujących zapalenie.
roidów (endogennych i egzogennych) przez makrofago-
wy receptor glikokortykosteroidowy (GR) [79]. Ponadto makrofagi W zakażeniach
glikokortykosteroidy regulują ekspresję genów dla na-
pięciowozależnych kanałów K+, których blokada hamuje W przebiegu zakażeń zazwyczaj rozwija się reakcja zapalna,
proliferację Mf i wydzielanie cytokin prozapalnych [82]. w której makrofagi pełnią funkcje prozapalne, ale ich ak-
Zaobserwowano, iż makrofagi spontanicznie rekrutowa- tywność podlega modulacji przez drobnoustroje. Patogeny,
ne z krwi w rejon uszkodzenia rdzenia kręgowego, sprzy- głównie wewnątrzkomórkowe, które indukują odpowiedz
jają wyciszeniu zapalenia aktywowanego przez mikroglej Th1 lub Th17, jednocześnie promują aktywację prozapalnych
oraz regeneracji włókien nerwowych, dzięki wydzielaniu makrofagów fenotypu M1, przez co Mf skutecznie zwal-
IL-10 oraz czynników neurotropowych [66]. Udowodniono, czają infekcje przy znaczącym udziale NO wytwarzanego
iż populacja zapalnych komórek monocytarnych z wyso- przez iNOS indukowaną w makrofagach przez IFN-g wy-
ką ekspresją LY6C po rekrutacji w obręb tkanki nerwo- dzielany przez limfocyty T i NK [16]. Wykazano jednak, że
wej, natychmiast przełącza swój fenotyp na Mf M2, dzięki zakażenie patogenami wewnątrzkomórkowymi może rów-
czemu hamuje lokalną odpowiedz limfocytów T i dalszą nież prowadzić do hamowania syntezy NO, jak zaobserwo-
progresję zmian zapalnych [55]. wano w mysim modelu zakażenia prątkami BCG (Bacille
Calmette-Guerrin), co skutkowało aktywacją Arg-1, enzy-
Makrofagi infltrujące przez barierę krew mózg tkankę mu antagonistycznego do iNOS i charakterystycznego dla
nerwową centralnego systemu nerwowego u chorych na fenotypu Mf M2 [16]. Fenotyp M2 jest indukowany w ma-
Alzheimera wykazują upośledzoną zdolność do usuwania krofagach przez patogeny, głównie pasożyty, które aktywu-
złogów amyloidu b i jego transportu do endosomów i li- ją odpowiedz Th2-zależną [16]. Monocyty rekrutowane są
zosomów. Ponadto charakteryzują się obniżoną ekspresją w miejsce inwazji pasożytniczej przez chemokinę CCL2,
genów dla TLR i 4-b-N-acetyloglukozaminotransferazy 3 której miejscowe wytwarzanie stymuluje płytkowy czyn-
(MGAT3) oraz hiperekspresją iNOS i COX-2. Zastosowanie nik wzrostu (PDGF) wydzielany przez trombocyty zwią-
naturalnych kurkuminoidów, przede wszystkim bisdemetok- zane z błoną komórkową pasożyta z udziałem dopełnia-
sykurkuminy, podnosiło efektywność pochłaniania amylo- cza [55]. Aktywowane w procesie zapalnym z komórek
idu b przez makrofagi pochodzące z krwi oraz przywracało T CD8+ pamięci limfocyty efektorowe przez wydzielanie
właściwą ekspresję MGAT3 i TLR. Natomiast rezydualne CCL3 rekrutują w miejsce zakażenia makrofagi wytwarza-
Mf w postaci mikrogleju wykazują cechy aktywacji pro- jące TNF-a, co sprzyja rekrutacji i aktywacji procesów bój-
zapalnej i obniżoną ekspresję markerów fagocytarnych czych przez neutrofle [65]. W zakażeniu prątkami gruzli-
w przebiegu choroby Alzheimera [9,17]. cy wzrost tworzenia TNF-a wpływa na liczbę zakażonych
makrofagów poprzez wzmożenie ich aktywności fagocy-
U myszy niemal połowę leukocytów infltrujących od- tarnej, podczas gdy IL-10 aktywuje fenotyp M2 w makro-
rzucany alloprzeszczep stanowią makrofagi zapalne, któ- fagach węzłów chłonnych i płuc, co sprzyja postępowi cho-
rych obecność prowadzi m.in. do zwapnienia naczyń roby [50]. Natomiast wytwarzanie IFN-g przez aktywowane
512
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
limfocyty T w przebiegu infekcji wirusem grypy podnosi makrofagi W alergiach
efektywność fagocytozy bakterii przez makrofagi płucne
[65]. Wysoki odsetek makrofagów względem limfocytów T Makrofagi pełnią funkcje efektorowe w klasycznej reakcji
w odpowiedzi przeciwwirusowej hamował u myszy odpo- nadwrażliwości typu póznego. Ponadto u nadwrażliwych
wiedz na superantygen retrowirusowy poprzez stymulację osobników aktywacja TLR4 w makrofagach skutkuje in-
przez IFN-g makrofagowych enzymów iNOS i 2,3-dioksy- dukcją alergicznej odpowiedzi Th2 z nadmiernym tworze-
genazy indoloaminy (IDO). Podobną funkcję leukocytów niem IgE [33]. Natomiast peptydoglikan L. casei w przebie-
obserwowano w guzach nowotworowych, gdzie podjęto gu alergii Th2-zależnych promuje, przez aktywację TLR2,
próby aktywacji immunoregulacji na korzyść limfocytów polaryzację Th1 z wyraznym obniżeniem tworzenia IgE
cytotoksycznych przez podawanie IL-6 [73]. [68]. Makrofagi płucne usuwają alergeny, chroniąc orga-
nizm przed rozwojem reakcji alergicznej [55]. Jednak ob-
Długotrwała stymulacja makrofagów przez PPR prowa- serwowane w przebiegu astmy u dzieci zaburzenie równo-
dzi do rozwoju tolerancji na struktury aktywujące, co wagi między utlenioną a zredukowaną postacią glutationu
zaobserwowano w przewlekłych zakażeniach bakteria- (GSSG/GSH) w makrofagach płucnych prowadzi do stre-
mi Gram-ujemnymi (np. Porphyromonas gingivalis). su oksydacyjnego, zmniejszenia efektywności fagocytar-
Niska bakteriemia z progowym stężeniem LPS hamowała nej przy aktywacji wytwarzania cytokin prozapalnych i do
w Mf wytwarzanie cytokin prozapalnych, głównie TNF-a, przyspieszonej apoptozy makrofagów [18]. AvCystatyna
a wzmagała ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM, co (AvCystatin), związek uwalniany przez robaki pasożytu-
w efekcie sprzyjało rekrutacji monocytów i makrofagów jące w jelitach, redukuje objawy nadwrażliwości w ast-
do blaszek miażdżycowych [86]. Za rozwój tolerancji od- mie i w alergicznym zapaleniu jelit przez promowanie
powiedzialny może być receptor PPARg, którego agoniści Mf M2 i tworzenia IL-10 [40]. W alergiach i zakażeniach
hamują wytwarzanie TNF-a, IL-1b i IL-6 oraz aktywność pasożytniczych obserwowany jest także wzrost ekspresji
iNOS i COX-2 w ludzkich aktywowanych monocytach/ma- Fizz1 (RENTLa) w Mf M2, jako efekt aktywacji STAT6
krofagach, jak również u myszy w sepsie, wstrząsie en- przez IL-4 i IL-13. W tych procesach Fizz1 może być od-
dotoksycznym czy zapaleniu otrzewnej [89]. Ponadto re- powiedzialny za włóknienie tkanek, jako czynnik promu-
akcję zapalną w przebiegu sepsy u myszy modulowano jący podziały i przeżycie miofbroblastów [55]. IL-23 in-
przez podanie aktywowanych in vitro LPS/TNF-a szpi- dukuje odpowiedz limfocytów Th17, mediowaną przez
kowych komórek pnia (bone marrow stem cells, BMSCs), IL-17, co prowadzi w konsekwencji do aktywacji proza-
które wydzielając PGE2 aktywują makrofagi poprzez re- palnej makrofagów [74]. Należy zauważyć, iż w przebie-
ceptory prostaglandynowe EP2 i 4 do wytwarzania IL-10, gu odpowiedzi alergicznej Mf M2 mogą wykazywać wła-
co hamowało migrację neutroflów do tkanek i wzmaga- ściwości przeciwzapalne lub prozapalne, np. chitynaza
ło ich aktywność bakteriobójczą w świetle naczyń krwio- makrofagowa rozkłada chitynę, silny alergen dróg odde-
nośnych [57]. PGE2 blokuje aktywność fagocytarną ma- chowych, ale w infekcjach rhinowirusem makrofagi wy-
krofagów płucnych, obniżając ich zdolność do zabijania twarzają CCL11 (eotaksynę), która wywołuje silny na-
patogenów, w tym wewnątrzkomórkowych [36]. W zwie- ciek eozynoflowy i nasilenie objawów chorobowych [55].
rzęcym modelu ciężkiej sepsy zaobserwowano także aku- Zniesienie objawów klinicznych i rozwój tolerancji immu-
mulację MDSC w śledzionie, jako wynik działania białka nologicznej w nadwrażliwości typu póznego obserwowa-
ostrej fazy surowiczego amyloidu A (serum amyloid A, ne jest natomiast po związaniu rozpuszczalnego składnika
SAA) i CXCL1 wytwarzanych przez hepatocyty pod wpły- 3b dopełniacza (iC3b) z receptorem CR3 (CD11b, recep-
wem IL-6 aktywującej czynnik STAT3 [13]. tor dla 3 składnika dopełniacza) na powierzchni makrofa-
gów. Tak pobudzone Mf wydzielają IL-10 i TGF-b, które
Makrofagi, oprócz limfocytów Th1, stanowią komórki efek- hamują odpowiedz limfocytów efektorowych reakcji nad-
torowe nadwrażliwości typu póznego w obronie przed pa- wrażliwości [55].
togenami, w tym oportunistycznymi. Obserwowana w prze-
biegu leiszmaniozy supresja odpowiedzi makrofagów jest makrofagi W autoimmunizacji
wynikiem interakcji cząstek zawartych w egzosomach,
a wytwarzanych przez Leishmania spp., interferujących Indukcja procesów autoimmunizacyjnych może być wyni-
w szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, w wyniku któ- kiem m.in. infekcji wirusowych. W mysim autoimmuniza-
rych zainfekowany makrofag wytwarza IL-10, zamiast cy- cyjnym zapaleniu centralnego systemu nerwowego induko-
tokin prozapalnych. Egzosomy Cryptococcus neoformans wanym Herpes simplex Virus-1 obserwowano zahamowanie
aktywują wzrost wytwarzania cytokin przeciwzapalnych rozwoju autoreaktywnych limfocytów T CD4+ pod wpły-
w makrofagach, jak również NO, który jest toksyczny dla wem IL-12p70 wytwarzanych przez makrofagi, co skutko-
komórek grzyba, a egzosomy zawierające miRNA (mi- wało obniżeniem liczby zainfekowanych astrocytów i za-
croRNA) pochodzenia wirusowego wydzielane przez lim- hamowaniem zapalenia [52]. Makrofagi mogą się również
focyty B zakażone wirusem Epsteina-Barr hamują cytotok- przyczyniać do rozwoju autoimmunizacji poprzez prezen-
syczność monocytów/makrofagów [75]. Niedawno opisano tację autoantygenów oraz aktywację funkcji efektorowych.
rolę ubikwitynacji w unikaniu odpowiedzi immunologicz- Jednakże pochłanianie komórek apoptotycznych przez ma-
nej przez patogeny. Podczas infekcji Francisella tularensis krofagi rezydualne pozwala uniknąć prezentacji autoan-
indukowany jest czynnik aktywujący ubikwitynozależ- tygenów oraz silnie hamuje odpowiedz na ich składniki
ną degradację cząsteczek MHC klasy II w makrofagach. [53,55]. Dożylne podanie mielinowej glikoproteiny oligo-
Natomiast wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV) dendrocytów (myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)
aktywuje w zakażonych makrofagach degradację poprzez moduluje klasyczną aktywację makrofagów i prezentację
ubikwitynację czynnika blokującego syntezę kwasów nu- antygenu w eksperymentalnym autoimmunizacyjnym zapa-
kleinowych wirusa [34]. leniu mózgu (experimental autoimmune encephalomyelitis,
513
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
Ryc. 2. Makrofagi związane z nowotworami (TAMs).
Wpływ czynników aktywujących fenotyp
IL10, TGF-�, PGE2
TGF-�, IL-10
Mf M2 w procesie nowotworowym oraz
charakterystyczne markery i cząsteczki
MMPs, Fizz1
wydzielnicze TAMs z określeniem ich głównych
TAM
M-CSF
funkcji w promowaniu procesu nowotworzenia
PGE2
(Mf M2)
VEGF
i rozwoju tolerancji immunologicznej na
angiopoetyna-2
nowotwór
MHC II
neoangiogeneza
B7H4
HIF1/2
VEGF, EGF,
CCL 2
FGF, EGF,
CCL 17
Arg-1
HGF, MMP9
CCL 22
MMP7, EGF,
inwazyjność
CXCL 12
TNF-ą, HIF
rekrutacja Treg
CCL22
EAE), a podanie dożylne myszom komórek apoptotycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Odporność makrofa-
wykazujących ekspresję MOG bezpośrednio hamuje od- gów na hipoksję oraz mechanizmy chroniące przed apop-
powiedz MOG-swoistych limfocytów T i zapobiega roz- tozą w warunkach wzrostu komórkowości (aktywność
wojowi EAE. Ciałka apoptotyczne z MOG gromadzą się deacetylazy histonów) sprzyjają proliferacji makrofagów
głównie w strefe brzeżnej śledziony i udział makrofagów w stawach objętych zapaleniem. Mf synowialne promują
tam zlokalizowanych jest niezbędny do indukcji toleran- zapalenie przez wytwarzanie TNF-a i IL-1b, stymulację
cji immunologicznej na MOG. Przy delecji Mf w śledzio- angiogenezy i proliferacji fbroblastów, wydzielanie pro-
nie dochodziło do prezentacji MOG przez CD8a CD116+ teaz oraz rekrutację pozostałych leukocytów, w tym lim-
komórki dendrytyczne i indukcji odpowiedzi limfocytów focytów T wytwarzających IFN-g, który wzmaga objawy
T [43,51]. Ponadto deplecja makrofagów strefy brzeżnej kliniczne. Zahamowanie objawów zapalenia obserwowano
śledziony u myszy prowadzi w krótkim czasie do rozwoju w wyniku działania IL-10, lipoksyny (lipoxin) A4 i aneksy-
zespołu toczniopodobnego [55]. Infltracja Mf M1 przy- ny (annexin) A1 stymulujących fagocytozę komórek apop-
czynia się do uszkodzeń aksonów w stwardnieniu rozsia- totycznych przez Mf [37]. TNF wytwarzany przez Mf M1
nym i jego mysim modelu EAE, podczas gdy naciek Mf promuje wydzielanie cytokin prozapalnych przez komór-
M2 z ekspresją TGF-b i IL-10 promuje apoptozę limfo- ki synowialne, prowadząc do rozwoju chronicznego za-
cytów autoreaktywnych [55]. Wydzielana przez Mf IL-23 palenia wielostawowego, jednakże tworzenie ROIs przez
przyczynia się do indukcji EAE poprzez aktywację odpo- Mf chroniło przed zapaleniem stawów, poprzez hamowa-
wiedzi Th17 [52], jest czynnikiem podtrzymującym prze- nie proliferacji limfocytów T [55]. Warto również zauwa-
wlekłe zapalenie w autoimmunizacyjnych schorzeniach żyć, iż kobiety częściej rozwijają humoralną odpowiedz
nerwów i stawów [27], a jej masywne wytwarzanie u cho- autoagresywną, ponieważ estrogeny promują odpowiedz
rych na celiakię indukowane jest w Mf przez gliadynę [74]. Th2-zależną i fenotyp Mf M2, natomiast u mężczyzn do-
minują schorzenia autoimmunizacyjne z odpowiedzią ko-
Za utrzymanie przewlekłego zapalenia w chorobie mórkową Th1 i Th17 [16].
Leśniowskiego-Crohna, w reumatoidalnym zapaleniu
stawów, stwardnieniu rozsianym i w autoimmunizacyjnych makrofagi W przebiegu noWotWoróW
schorzeniach wątroby odpowiedzialne są cytokiny Mf M1
TNF-a, IL-18, IL-12 i IL-23. Nadmierne wytwarzanie IL-23 W przebiegu nowotworzenia komórki TAMs mogą stano-
i TNF-a przez CD14+ Mf jest udowodnionym czynnikiem wić do 50% masy guza, a ich wysoki odsetek zazwyczaj
etiologicznym zmian zapalnych w chorobie Crohna [55]. koreluje ze złym rokowaniem [81]. W zależności od panu-
Jednoczasowe pobudzenie TLR i receptora dla TNF akty- jących warunków w mikrośrodowisku guza rozwija się od-
wuje w makrofagach kinazę serynowo-treoninową TPL-2, powiedni fenotyp TAMs [49]. W pierwszej odpowiedzi na
która odpowiada za wzrost wytwarzania TNF-a, a zasto- antygeny nowotworowe udział biorą Mf M1, które zazwy-
sowanie antagonistów TPL-2 łagodziło przebieg zapale- czaj szybko przełączają fenotyp na M2 pod wpływem czyn-
nia w chorobie Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalnym ników uwalnianych przez komórki guza oraz w warunkach
zapaleniu stawów [21]. Z krwi pacjentów chorujących na hipoksji [16,85]. Dlatego z jednej strony makrofagi (o feno-
cukrzycę typu 1 izolowane są aktywowane CD16+ mono- typie M1) mogą promować reakcję zapalną przeciwnowo-
cyty spontanicznie wydzielające IL-1b i IL-6 oraz silnie tworową mediowaną przez TNF-a, prowadząc do rozwoju
aktywujące odpowiedz limfocytów autoreaktywnych Th1 hipoksji i nekrozy, a z drugiej Mf M2 poprzez syntezę czyn-
i Th17 z wytwarzaniem IL-17 i IFN-g odpowiedzialnych ników wzrostu i angiogenezy oraz TGF-b przyczyniają się do
za uszkodzenie trzustki [3,69]. ucieczki nowotworu spod kontroli immunologicznej (ryc. 2).
Liczba makrofagów CD68+ jest uznanym i miarodajnym W guzach jelit oraz w czerniaku wykazano, iż popula-
biomarkerem ciężkości przebiegu i odpowiedzi na leczenie cja CD14+ monocytów jest odpowiedzialna za supresję
514
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi [48,49]. Bakterie fory jelit aktywują przez TLR szlak NF-
[13]. Za rekrutację monocytów i naciek makrofagów w gu- kB w Mf, co skutkuje zahamowaniem rozwoju guza jelit
zie odpowiedzialne są CSF-1 (M-CSF), VEGF, PDGF, mediowanym przez IL-6 i PGE2 [24]. Jednak aktywacja
składnik C5a dopełniacza, CCL2-4, CCL5 (RANTES), NF-kB w Mf, np. przez komórki epitelialne, wraz z wytwa-
CCL8, CXCL12 oraz alarminy, takie jak HMGB-1 (high rzaniem TNF-a i IL-6 może prowadzić do aktywacji NF-
mobility group B1), SAA i fbronektyna [12,49]. Natomiast kB/STAT3 w komórkach nowotworowych, przyczyniając
TAMs o fenotypie zbliżonym do M2 rekrutują chemokiny się do progresji choroby [25]. Ponadto aktywacja STAT3
CCL2, CCL17, CCL22, CXCL-12; czynniki makrofago- w Mf przez sygnały naśladujące uszkodzenie tkanek wy-
we i wazoaktywne M-CSF, VEGF, angiopoetyna 2; cyto- dzielane przez komórki guza, aktywuje wytwarzanie czyn-
kiny IL-10, TGF-b, PGE2, a także komponenty macierzy ników wzrostu i promuje rozwój nowotworu [63]. IL-12
zewnątrzkomórkowej [48,49,70]. Trombospondyna 1 re- ma zdolność do reedukacji TAMs [76] oraz rekrutacji ko-
krutuje Mf M1 [12]. Za supresję odpowiedzi immunolo- mórek NK wykazujących efekt cytotoksyczny [25], przez
gicznej przeciwko antygenom nowotworowym odpowie- co może doprowadzić do ogólnoustrojowego nadmierne-
dzialne są TAMs z zahamowaną ekspresją MHC klasy II go wytwarzania IFN-g [27]. Dlatego terapia IL-12 powin-
i IL-12, a z silną ekspresją TGF-b, VEGF, PGE2, IL-10, na być stosowana wraz z IL-23, która także aktywuje ko-
Arg-1, Fizz1, Ym1, semaphorin 4D (Sema4D), Gas6 mórki cytotoksyczne, hamując jednocześnie IL-12-zależne
[48,49]. Na ludzkich makrofagach wykazano ekspresję wytwarzanie interferonu [25,27,72]. Wykazano, iż białko
B7H4, inhibitorowej cząsteczki kostymulującej, która do- szoku cieplnego (heat-shock protein-72, HSP-72) związa-
datkowo upośledza prezentację antygenów nowotworo- ne z błoną egzosomów wydzielanych przez komórki nowo-
wych [12]. Za promocję neoangiogenezy odpowiedzialna tworowe wzmaga aktywność czynnika STAT3 w MDSC,
jest rodzina czynników VEGF (przy czym typu C i D pro- indukującego ich właściwości supresyjne [13].
mują także limfangiogenezę), fosforylaza tymidyny, uro-
kinaza aktywatora plazminogenu, MMPs, SemaD4, Gas6, Agoniści receptorów TLR (m.in. 7 i 8) wzmagają ekspre-
IL-6 i TNF-a [12,49,85]. Wykazano także, iż zablokowa- sję FcgR na TAMs, co przyczynia się do wzrostu skutecz-
nie ekspresji genu dla M-CSF z użyciem regulacyjnego ności terapii przeciwnowotworowej z wykorzystaniem
siRNA (small interfering RNA) hamowało angiogenezę przeciwciał monoklonalnych [8]. Terapia z zastosowaniem
w obrębie modelowego nowotworu [12]. W odpowiedzi na cyklofosfamidu oraz mAb aCD40 z CpG (ligand TLR)
hipoksję w guzie makrofagi wytwarzają wiele czynników repolaryzuje TAMs do fenotypu M1 i wykazuje działanie
sprzyjających przeżyciu komórek, w tym FGF2, PDGF, przeciwnowotworowe niezależne od rekrutacji limfocytów
czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), czynnik wzrostu na- T [35]. Terapia mAb aCD40 z CpG poprzedzona terapią
skórka (EGF), VEGF, MMP9 oraz czynniki indukowane VCD (winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna) repo-
hipoksją (hypoxia-inducible factors-1/2, HIF1/2) [48,85]. laryzuje mysie makrofagi do fenotypu M1 ze znaczącym
Czynnikami sprzyjającymi inwazyjności i przerzutowaniu wytwarzaniem IL-12 i NO [7]. Terapia IL-2/mAb aCD40
komórek nowotworowych są MMP7 (aktywująca RANKL), także prowadzi do indukcji iNOS oraz zahamowania syn-
EGF (mobilizujący do wędrówki) oraz TNF-a, HIF, in- tezy MMPs i wzrostu uwalniania TIMP (inhibitora MMPs)
duktor pozakomórkowych MMPs (extracellular matrix [83]. BCG stosowana terapeutycznie w nowotworach pęche-
metaloproteinase inducer, EMMPRIN), Sema4D, katep- rza moczowego wzmaga ekspresję molekuł LFA-1 (lym-
syna [12] i wiele innych proteaz uwalnianych np. przez phocyte function-associated antigen-1) lub FasL/TRAIL
mikroglej w przebiegu glejaków [20] czy retinoblastomy (Fas ligand/tumor necrosis factor related apoptosis-indu-
[62]. TAMs wydzielając CCL22 preferencyjnie rekrutują cing ligand) na powierzchni Mf oraz indukuje cytotok-
do guza limfocyty T-regulatorowe, które potęgują toleran- syczność makrofagów względem komórek guza. Może
cję immunologiczną na nowotwór [12]. Populacja limfocy- być jednak hamowana przez IL-10, która jest wytwarza-
tów B1 promuje polaryzację M2 przez wydzielanie IL-10, na przez populację regulatorowych Mf także indukowa-
ale ich produkt IgM przez aktywację Fc�R (receptor dla nych podaniem BCG, co w efekcie obniża skuteczność le-
fragmentu Fc IgM) osłabia ekspresję markerów M2 (Fizz1 czenia [46,47]. Neutralizacja działania IL-10 przyczynia
i Mgl2) [70]. Natomiast antygeny nowotworowe związane się do wzrostu efektywności terapii z użyciem BCG [46].
w kompleksach immunologicznych indukują fenotyp M2 Stosowane w terapii nowotworów bisfosfoniany poprzez
makrofagów [12]. Niedawno opisana populacja Mf FoxP3+ upośledzenie mielopoezy, pośrednio przyczyniają się do
wzmaga supresję odpowiedzi immunologicznej [55], nato- obniżenia liczby TAMs w guzie [81].
miast obecność w guzie MDSC wzmaga cytotoksyczność
względem komórek guza (wydzielanie NO, ROIs, IL-6, makrofagi W schorzeniach metabolicznych
TNF-a, IL-1b, IL-23), jednocześnie hamując proliferację
limfocytów T (wydzielanie ROIs) [85]. Supresja funkcji W tkance tłuszczowej nieotyłych myszy opisano makro-
limfocytów T pod działaniem MDSC sprzyja rozwojowi fagi o fenotypie M2 [90], których obecność promowana
tolerancji i prowadzi do progresji choroby nowotworowej jest przez eozynofle wytwarzające IL-4 [55], natomiast
[13] Komórki MDSC charakteryzują się dużą aktywnością u myszy otyłych dominowały Mf M1 [90]. Limfocyty T
COX-2 i wytwarzają znaczne ilości PGE2, która przyczy- CD8+ efektorowe wydzielając CCL5, MCP-1 i -3 (mono-
nia się do akumulacji MDSC w guzie [36]. cyte chemoattractant protein) [65] oraz makrofagi otacza-
jące nekrotyczne adipocyty i wydzielające IL-6, rekrutu-
Głównym celem wielu terapii przeciwnowotworowych jest ją makrofagi zapalne do tkanki tłuszczowej [10,90]. Mf
reedukacja TAMs skutkująca rozwojem fenotypu M1 przez M1 uwalniają IL-1b i TNF-a, które aktywują w preadi-
modulację aktywacji prozapalnej NF-kB [24,25,48,49,55], pocytach wydzielanie MMP-1 i -3, co skutkuje wyrzutem
którego mutacje lub dimeryzacje cząstek składowych TNF-a przez Mf oraz syntezą IL-6, IL-8, CCL5 i MCP-
(np. homodimery p50), często obserwowane są w TAMs 1 wzmagających chemotaksję makrofagów [22]. Mf M2
515
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
obecne w tkance tłuszczowej wykazują natomiast wzmo- zawarte w chylomikronach. Cząsteczka ANGPTL4 jest in-
żoną transkrypcję genu antagonisty receptora dla IL-1 [61]. hibitorem lipazy lipoproteinowej (także makrofagowej),
w związku z czym jej aktywność jednocześnie hamuje
Zespół metaboliczny charakteryzuje się dużymi stężenia- tworzenie wolnych kwasów tłuszczowych oraz ich pobór
mi TNF-a, IL-6, IL-1b, leptyny i rezystyny, a obniżeniem przez makrofagi, co blokuje możliwość indukcji odpowie-
adiponektyny, co pogłębia stan zapalny, ponieważ adipo- dzi zapalnej [45]. Właściwości supresyjne wykazują rów-
nektyna hamuje właściwości prozapalne Mf, zaś leptyna nież wielonienasycone kwasy omega-3 (w-3-PUFA) oraz
wzmaga wytwarzanie cytokin prozapalnych i fagocyto- wytwarzane pod ich wpływem resolwiny E1 i D2, które
zę, modulując szlak STAT3 [11,90]. Adiponektyna nato- reedukują makrofagi tkanki tłuszczowej do fenotypu M2
miast indukuje syntezę IL-10, a obniża poziom ekspresji poprzez blokadę szlaku NF-kB i zmniejszają naciek ko-
SR-A i aktywności receptorów TLR w makrofagach [61]. mórek immunologicznych w obrębie tkanki tłuszczowej.
Głównym zródłem rezystyny u ludzi są makrofagi, w któ- Resolwiny wykazują także właściwości przeciwzapalne
rych zwrotnie aktywuje wytwarzanie TNF-a oraz IL-6 [61]. w zapaleniach jelit i otrzewnej, w sepsie, ischemii poza-
IL-4 wzmaga ekspresję na makrofagach PPARg, który na- wałowej oraz w odpowiedzi alergicznej w płucach. Podane
stępnie aktywuje Arg-1, a także PPARd aktywujący szlak myszom wraz z glikokortykosteroidami indukowały popu-
STAT6 [10]. Brak PPAR u myszy knock out usposabia je lację makrofagów o niskiej ekspresji CD11b odpowiedzial-
do rozwoju otyłości znacznego stopnia z insulinooporno- ną za zniesienie zapalenia, pochłanianie komórek apopto-
ścią i zapaleniem w obrębie tkanki tłuszczowej. Agoniści tycznych bez prezentacji antygenów i wykazującą słabą
PPARg np. tiazolidynodion, poprawiają insulinowrażliwość zdolność do aktywacji przez ligandy TLR [11].
i hamują zapalenie [90], telmisartan dodatkowo wzmaga
ekspresję fenotypu M2 (markerów CD163, CD209, Mgl2) Wątrobowe komórki Browicza-Kupffera oczyszczają krew
i hamuje wytwarzanie TNF-a [19]. Podobne działanie do z toksyn i patogenów, ale pod wpływem sygnałów zapal-
PPAR wykazuje KLF4 (Kr�ppel-like factor 4) aktywowa- nych z tkanki tłuszczowej, aktywują proces zapalny w wą-
ny w makrofagach przez IL-4 pochodzenia eozynoflowe- trobie z wytwarzaniem NO, ROIs, cytokin prozapalnych,
go [10]. Agoniści receptora b3-adrenergicznego wzmaga- proteaz, prowadząc do zwłóknienia tkanki oraz prezenta-
ją natomiast rekrutację makrofagów do tkanki tłuszczowej cji antygenów limfocytom T. Wytwarzany przez komórki
przez aktywację lipolizy zmagazynowanych w niej trigli- Browicza-Kupffera TNF-a wraz z IL-6, napływającymi
cerydów [10]. z tkanki tłuszczowej lipidami oraz wzrastającą insulino-
opornością są przyczyną niealkoholowego stłuszczenia wą-
Otyłość sprzyja również rozwojowi zakażeń, gdyż wywo- troby, a aktywacja TLR przez kwasy tłuszczowe prowadzi
łuje paraliż immunologiczny, poprzez długotrwałą stymu- do aktywacji zapalenia, włóknienia i w konsekwencji mar-
lację PRR [86]. Wzrost ilości wolnych kwasów tłuszczo- skości narządu. Ich selektywna delecja w zapaleniu wątro-
wych wywołuje przewlekłą aktywację TLR2 prowadzącą by hamuje dalszą progresję tego procesu [11].
do rozwoju chronicznego zapalenia z upośledzeniem od-
powiedzi przeciwzakaznej [88]. Ponadto CD36 (scaven- Regulacyjny charakter populacji M1 i M2 makrofagów
ger receptor dla kwasów tłuszczowych) promuje zależną od znajduje zatem wyrazne odwzorowanie w schorzeniach
utlenowanych lipoprotein o niskiej gęstości (oxLDL) insu- metabolicznych.
linooporność oraz przyczynia się do rozwoju niealkoholo-
wego stłuszczenia wątroby [38,55]. Akumulacja choleste- makrofagi W schorzeniach sercoWo-naczynioWych
rolu w Mf prowadzi do aktywacji wątrobowych LXR, co
wzmaga pobieranie lipidów przez makrofagi [23]. W od- Rola makrofagów, tworzących komórki piankowate, w pato-
powiedzi na oxLDL zwykle dochodzi do wybuchu tleno- genezie miażdżycy znana jest od dawna. W rozwoju miaż-
wego Mf i rozwoju stresu oksydacyjnego [2]. Opisano dżycy niezbędny jest etap prezentacji antygenu przez makro-
jednak populację makrofagów regulacyjnych, która cha- fagi w obrębie ściany naczynia. Najczęściej prezentowane
rakteryzuje się wzmożoną aktywnością katalazy, peroksy- determinanty antygenowe pochodzą z pochłanianych przez
dazy glutationowej i glutationu w odpowiedzi na oxLDL makrofagi oxLDL, choć mogą to być również antygeny bak-
[30]. Trening aerobowy u otyłych wywołuje także efekty teryjne Chlamydia spp. lub białka własne organizmu, takie
immunomodulujące poprzez wzrost ekspresji TLR na ma- jak białko szoku cieplnego HSP-60 czy b2-glikoproteina,
krofagach i stężenia adiponektyny, a obniżenie oxLDL [59]. które aktywują TLR na zasadzie mimikry molekularnej,
w związku z czym w etiopatogenezie miażdżycy coraz
Jako marker ludzkiej insulinooporności uznaje się ATMs częściej zauważana jest komponenta autoimmunizacyjna
(adipose tissue macrophages) o prozapalnym fenotypie [26]. Makrofagi prezentujące determinanty oxLDL prze-
z ekspresją CD11c, mające zdolność do indukcji adop- kształcają się następnie w komórki piankowate osiadające
tywnej odpowiedzi immunologicznej w tkance tłuszczo- w ścianie naczynia, gdzie uwalniają czynniki chemotak-
wej [84]. Mf M1 gromadzą się wokół nekrotycznych adi- tyczne dla miofbroblastów, co w konsekwencji prowadzi do
pocytów, co w obrazie histologicznym porównywane jest zwłóknień. Aktywowana przez Mf odpowiedz komórkowa
do tworzenia korony wokół ginących komórek tłuszczo- Th1 powoduje wzrost wydzielania IFN-g, TNF-a i IL-1,
wych. Adipocyty te uwalniają nasycone kwasy tłuszczo- IL-12 i IL-18 promujących rozwój miażdżycy, natomiast
we pochłaniane przez makrofagi, które tworzą komórki aktywacja odpowiedzi Th2 przez Mf M2 prowadzi do wy-
piankowate, podobnie jak w przebiegu miażdżycy [10]. dzielania IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13, które hamują rozwój
zmian arteriosklerotycznych [26]. Pochłonięty przez ma-
Makrofagi krezkowych węzłów chłonnych wykazują eks- krofagi oxLDL aktywuje przez PPARg uwalnianie VEGF,
presję białka podobnego do angiopoetyny (angiopoetin-like co w konsekwencji wzmaga migrację makrofagów w ob-
protein 4, ANGPTL4), aktywowaną przez kwasy tłuszczowe ręb powstającej blaszki miażdżycowej i remodeling ściany
516
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
naczynia [31]. Wykazano, iż adiponektyna blokuje formo- kostymulującej B7H4, co sprzyja prezentacji antygenów
wanie pochodzących z makrofagów komórek piankowatych płodowych limfocytom T-regulatorowym i zapewnia to-
[61], podobnie jak ANGPTL4 [45]. lerancję immunologiczną. Progesteron moduluje w ma-
krofagach sygnalizację TLR, działając poprzez receptor
Makrofagi o fenotypie M1 jako zródło TNF-a i BMP2 progesteronowy i GR, których aktywacja hamuje czynnik
(bone morphogenetic protein-2) promują kalcyfkację na- NF-kB a wzmaga aktywność SOCS1 (suppressor of cyto-
czyń krwionośnych w przebiegu wielu schorzeń charak- kine signalling-1), negatywnego regulatora STAT3. W kon-
teryzujących się zwiększonym stężeniem jonów wapnia sekwencji zmniejsza to zdolność makrofagów do odpowie-
w surowicy. Temu zjawisku przeciwdziałają Mf fenoty- dzi przeciwzakaznej i zwiększa podatność ciężarnych na
pu M2, które wytwarzają osteopontynę, białkowy inhibi- zakażenia pierwotniakowe Leishmania spp. i Toxoplasma
tor kalcyfkacji naczyniowej. Osteopontyna ponadto uła- gondii. Jednak u myszy wykazano, iż znaczna stymulacja
twia usuwanie złogów hydroksyapatytu przez makrofagi. PRR prowadziła do utraty ciąży poprzez aktywację zapal-
Aktywatory makrofagowego receptora dla witaminy D ną makrofagów z wydzielaniem IL-6 i TNF-a, a delecja
(VDRA) inicjują przełączenie fenotypu z M1 na M2 ze makrofagów lub indukcja wytwarzania IL-10 była czynni-
wzmożoną syntezą osteopontyny [44]. kiem ochronnym dla ciąży, wobec czego upośledzona zdol-
ność makrofagów doczesnej do odpowiedzi zapalnej zdaje
Reperfuzja mięśnia sercowego w ischemii pozawałowej wy- się pełnić funkcję ochronną. Udział makrofagów o fenoty-
wołuje zapalną aktywację makrofagów, monocytów i neu- pie M1 obserwowany jest w procesach dojrzewania szyjki
troflów z intensywnym wytwarzaniem ROIs oraz NO, co macicy do porodu (NO rozluzniający mięśnie gładkie), na
znacznie pogłębia uszkodzenie miokardium. Wykazano, iż początku akcji porodowej oraz w zapoczątkowaniu proce-
podanie dożylne liposomów prezentujących na powierzch- su gojenia poporodowego [56].
ni fosfatydyloserynę, marker komórek apoptotycznych, in-
dukuje w makrofagach odpowiedz przeciwzapalną, jaką re- W rozwoju embrionalnym jako pierwsze aktywacji ule-
prezentują względem pochłanianych ciałek apoptotycznych. gają matczyne makrofagi, które następnie modulują ak-
Ich aktywność skorelowana jest ze wzrostem wydzielania tywność makrofagów wywodzących się z komórek pro-
TGF-b, IL-10 i ekspresji CD206 oraz z obniżeniem po- genitorowych. Makrofagi pełnią niezwykle ważną rolę
ziomu TNF-a i CD86, dzięki czemu hamują zapalną ak- w sterowaniu właściwym rozwojem tkanek i narządów
tywację komórek docierających do mięśnia sercowego po płodu wydzielając chemoatraktanty zwabiające odpowied-
przywróceniu przepływu krwi w naczyniach wieńcowych nie populacje komórek w miejsce rozwijających się struk-
rejonu objętego niedokrwieniem [28]. Udział makrofagów tur tkankowych, wytwarzając czynniki wzrostu i stymulu-
w chorobach serca i naczyń krwionośnych wraz z mecha- jąc intensywną hematopoezę, także postnatalnie. Ponadto
nizmami ich interakcji z komórkami epitelialnymi, adi- biorą udział w angiogenezie stymulowanej rodziną czyn-
pocytami, komórkami mięśni gładkich czy trombocytami ników VEGF oraz limfangiogenezie pod wpływem VEGF
może być badany in vitro dzięki opracowaniu testów opar- typu C i D. Makrofagi embrionalne wykazują podobną ak-
tych o mieszane hodowle tych komórek z monocytami/ma- tywację genów do Mf niezapalnych i pronowotworowych
krofagami linii komórkowej THP-1 [64]. TAMs [60]. Komórki zrębu węzłów chłonnych izolowane
od nowo narodzonych myszy miały zdolność indukcji róż-
makrofagi W ciąży i W rozWoju prenatalnym nicowania prekursorów makrofagów w kierunku populacji
regulacyjnej, która charakteryzuje się obniżoną ekspresją
Makrofagi stanowią około 25% leukocytów infltrujących cząstek MHC i molekuł kostymulujących oraz wzmożo-
część łożyska pochodzenia matczynego. Wydzielane przez nym wytwarzaniem NO, przez co są zdolne do supresji od-
trofoblast VEGF i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) re- powiedzi limfocytów T CD4+ [87].
krutują makrofagi w obręb tworzącego się łożyska, by za-
inicjowały proces angiogenezy [56]. Makrofagi doczesno- Makrofagi doczesnej i płodowe modulują fzjologiczny roz-
we przełączają fenotyp na zbliżony do M2 pod wpływem wój bariery krew łożysko. Ponadto pozytywnie wpływają
M-CSF (wydzielanego pod wpływem progesteronu) i IL-10, na wytworzenie właściwego środowiska dla optymalnego
działającej głównie auto- i parakrynnie. Ponadto charakte- i bezpiecznego rozwoju płodu, a po osiągnięciu jego doj-
ryzują się znacznym wytwarzaniem TNF-a, IL-6 i CCL4 rzałości wspomagają prawidłowy przebieg procesu poro-
w porównaniu do monocytów krwi obwodowej [77]. dowego i zdrowienia u położnic.
Wystepujące m.in. w zakażeniach wewnątrzmacicznych makrofagi jądroWe
nadmierne wytwarzanie GM-CSF skutkuje zachwianiem
równowagi między VEGF a jego rozpuszczalnym recep- Makrofagi gonady męskiej wraz z komórkami Sertoliego
torem (sFlt-1), co jest uważane za przyczynę stanu przed- współtworzą barierę krew-jądro, której obecność czyni ten
rzucawkowego. W ciąży przebiegającej bez komplikacji narząd uprzywilejowanym immunologicznie i stanowi je-
Mf wykazują fenotyp M2 odpowiadając za rozwój mat- den z podstawowych mechanizmów zachowania autotole-
czynej tolerancji na alloantygeny płodu i promując rozwój rancji na antygeny spermatogenezy. Makrofagi te znajdują
odpowiedzi Th2-zależnej. Mf M2 doczesnowe wydzielają się w tkance śródmiąższowej jądra, w przestrzeni mię-
czynniki wzrostu i MMP, które aktywują właściwe formo- dzy kanalikami nasiennymi. Przez sygnalizację cytokino-
wanie i ukrwienie łożyska. Charakteryzują się też istotnie wą i hormonalną współpracują z komórkami Sertoliego
większym wytwarzaniem IL-10 i PGE2 oraz aktywnością i Leydiga, bezpośrednio i pośrednio stymulując sperma-
IDO metabolizującej tryptofan, dzięki czemu lokalnie togenezę, głównie przez aktywację wydzielania testoste-
blokują proliferację limfocytów T. Jako APC natomiast ronu przez komórki Leydiga. Stanowią swoisty rezerwu-
wykazują ekspresję na powierzchni inhibitorowej cząstki ar lutropiny (LH), którą poprzez wiązanie z receptorem
517
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
Ryc. 3. Procesy modulowane przez makrofagi. Główne
obrona
fzjologiczne i patologiczne stany organizmu
przeciwzakazna
włóknienie tkanek
przebiegające z dominacją fenotypu M1 lub
M2 makrofagów
nadwrażliwość regeneracja tkanek
typu póznego
Mf M1 Mf M2
zapalenie
rozwój tkanek
w autoimmunizacji
płodu
tolerancja
matczyno-
zapalenie płodowa
w chorobach
metabolicznych
bariera
krew jądro
pierwotna odpowiedz
tolerancja
przeciwnowotworowa
na nowotwór
mannozowym magazynują, kontrolując jej dostępność dla znaczną ilość TGF-b, co utrzymuje homeostazę w narzą-
komórek Leydiga, modulując wytwarzanie testosteronu. dzie uprzywilejowanym immunologicznie i chroni przed
Fenotyp makrofagów jądrowych jest trudny do ustalenia rozwojem zapalenia [4,5,6].
przez wpływ procedur izolacji na aktywację tych komó-
rek. Użycie kolagenazy i innych enzymów proteolitycznych Makrofagi jądrowe oprócz narządowo swoistej roli w re-
do izolacji makrofagów utrwalało wzmożone wytwarzanie gulacji endokrynnej, pełnią funkcję nadzoru immunolo-
TNF-a, IL-6 i IL-10, bez wpływu na wytwarzanie IL-12, gicznego przez wygaszanie odpowiedzi typu komórkowe-
co sugeruje, iż aktywacja zapalna tych komórek nie wzma- go i współtworzenie bariery krew-jądro wraz z komórkami
ga w nich zdolności do indukcji odpowiedzi komórkowej Sertoliego.
Th1-zależnej. Prawdopodobnie w procesach zapalnych to-
czących się w obrębie jądra Mf regulują odpowiedz immu- podsumoWanie
nologiczną w stronę Th2 i odpowiedzi humoralnej, na co
wskazuje ich zdolność do efektywnej prezentacji antyge- Niniejsza praca stanowi próbę zebrania aktualnych donie-
nu w testach odpowiedzi humoralnej i zdolność do induk- sień na temat wielokierunkowej funkcji makrofagów oraz
cji tolerancji w nadwrażliwości kontaktowej w komórko- możliwości wpływu na wiele procesów toczących się w or-
wej odpowiedzi immunologicznej. Makrofagi jądrowe nie ganizmie w zdrowiu i w chorobie (ryc. 3). Zapewne nie wy-
wykazują wzmożonego wytwarzania ROIs i NO w odpo- czerpała ona wszelkich możliwych zródeł wiedzy w tym
wiedzi na ligandy TLR, takie jak zymosan. Cecha ta zda- zakresie, natomiast większość cytowanych prac była opu-
je się pełnić rolę ochronną przed indukcją mutacji mate- blikowana w latach 2008-2011. Artykuł ukazuje potencjal-
riału genetycznego plemników oraz przed uszkodzeniem ne funkcje, fenotypy i czynniki regulatorowe makrofagów
tkanki jądra w przebiegu odpowiedzi zapalnej, co mo- wpływające na procesy przez nie modulowane. Dalsze ba-
głoby skutkować rozwojem autoagresji oraz bezpłodno- dania być może pozwolą uściślić sposoby aktywacji i modu-
ści typu immunologicznego. Ponadto aktywacja zapalna lacji różnorodnych funkcji tych komórek oraz uszczegóło-
makrofagów jądrowych hamuje wytwarzanie testostero- wią obecne dane dotyczące makrofagów. Głównym celem
nu przez komórki Leydiga, co spowalnia spermatogene- badań nad Mf jest poszukiwanie czynników wpływających
zę. Populacja makrofagów gonady męskiej wykazuje hete- na przełączanie fenotypu makrofagów w zależności od sta-
rogenność. Subpopulacja charakteryzująca się efektywną nu aktywacji z Mf M1 na M2 lub z Mf M2 na M1, co
zdolnością do prezentacji antygenów i niewielkim wytwa- według obecnej wiedzy wpływa na możliwość regulacji
rzaniem TGF-b pozostaje pod kontrolą subpopulacji o sła- wielu mechanizmów i procesów toczących się w organi-
bej zdolności do prezentacji antygenów, ale wytwarzającą zmach żywych, zarówno fzjologicznych, jak i w patologii.
piśmiennictWo
[1] Atochina O., Da dara A.A., Walker M., Harn D.A.: The immunomo- [4] Bryniarski K., Szczepanik M., Maresz K., Ptak M., Ptak W.:
dulatory glycan LNFPIII initiates alternative activation of murine ma- Subpopulations of mouse testicular macrophages and their immuno-
crophages in vivo. Immunology, 2008; 125: 111 121 regulatory function. Am. J. Reprod. Immunol., 2004; 52: 27 35
[2] Bae Y.S., Lee J.H., Choi S.H., Kim S., Almazan F., Witztum J.L., [5] Bryniarski K., Szczepanik M., Ptak M., Ptak W.: Modulation of testi-
Miller Y.I.: Macrophages generate reactive oxygen species in respon- cular macrophage activity by collagenase. Folia Histochem. Cytobiol.,
se to minimally oxidized low-density protein: Toll-like receptor4- and 2005; 43: 37 41
spleen tyrosine kinase-dependent activation of NADPH oxidase 2.
[6] Bryniarski K., Szczepanik M., Ptak M., Ptak W.: The infuence of col-
Circ. Res., 2009; 104: 210 218
lagenase treatment on the production of TNF-a, IL-6 and IL-10 by te-
[3] Bradshaw E.M., Raddassi K., Elyaman W., Orban T., Gottlieb P.A., sticular macrophages. J. Immunol. Methods, 2005; 301: 186 189
Kent S.C., Hafer D.A.: Monocytes from patients with type 1 diabe-
tes spontaneously secrete proinfammatory cytokines inducing Th17
cells. J. Immunol., 2009; 183: 4432 4439
518
- - - - -
Nazimek K. i Bryniarski K. Aktywność biologiczna makrofagów w zdrowiu i chorobie
[7] Buhtoiarov I.N., Sondel P.M., Wigginton J.M., Buhtoiarova T.N., [28] Harel-Adar T., Mordechai T.B., Amsalem Y., Feinberg M.S., Leor J.,
Yanke E.M., Mahvi D.A., Rakhmilevich A.L.: Anti-tumour syner- Cohen S.: Modulation of cardiac macrophages by phosphatidylserine-
gy of cytotoxic chemotherapy and anti-CD40 plus CpG-ODN immu- -presenting liposomes improves infarct repair. Proc. Natl. Acad. Sci.
notherapy through repolarization of tumour-associated macrophages. USA, 2011; 108: 1827 1832
Immunology, 2011; 132: 226 239
[29] Hiwatashi K., Tamiya T., Hasegawa E., Fukaya T., Hashimoto M.,
[8] Butchar J.P., Mehta P., Justiniano S.E., Guenterberg K.D., Kondadasula Kakoi K., Kashiwagi I., Kimura A., Inoue N., Morita R., Yasukawa
S.V., Mo X., Chemudupati M., Kanneganti T.D., Amer A., Muthusamy H., Yoshimura A.: Suppression of SOCS3 in macrophages prevents
N., Jarjoura D., Marsh C.B., Carson W.E. III, Byrd J.C., Tridandapani cancer metastasis by modifying macrophage phase and MCP2/CCL8
S.: Reciprocal regulation of activating and inhibitory Fcg receptors induction. Cancer Lett., 2011; 308: 172 180
by TLR7/8 activation: implications for tumor immunotherapy. Clin.
[30] Hult�n L.M., Ullstr�m C., Krettek A., van Reyk D., Marklund S.L.,
Cancer Res., 2010; 16: 2065 2075
Dahlgren C., Wiklund O.: Human macrophages limit oxidation pro-
[9] Cashman J.R., Ghirmai S., Abel K.J., Fiala M.: Immune defects ducts in low density lipoprotein. Lipids Health Dis., 2005; 4: 6
in Alzheimer s disease: new medications development. BMC
[31] Inoue M., Itoh H., Tanaka T., Chun T.H., Doi K., Fukunaga Y., Sawada
Neuroscience, 2008; 9(Suppl.2): S13
N., Yamshita J., Masatsugu K., Saito T., Sakaguchi S., Sone M.,
Yamahara K., Yurugi T., Nakao K.: Oxidized LDL regulates vascular
[10] Chawla A., Nguyen K.D., Goh Y.P.: Macrophage-mediated infamma-
tion in metabolic disease. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 738 749 endothelial growth factor expression in human macrophages and en-
dothelial cells through activation of peroxisome proliferator-activated
[11] Claria J., Gonz�les-P�riz A., López-Vicario C., Rius B., Titos E.: New
receptor-g. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 560 566
insights into the role of macrophages in adipose tissue infammation
and fatty liver disease: modulation by endogenous omega-3 fatty acid- [32] Ivashkiv L.B., Zhao B., Park-Min K.H., Takami M.: Feedback inhibi-
-derived lipid mediators. Front. Immunol., 2011; 2: 49 tion of osteoclastogenesis during infammation by IL-10, M-CSF re-
ceptor shedding, and induction of IRF8. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2011;
[12] Coffelt S.B., Hughes R., Lewis C.E.: Tumor-associated macrophages:
1237: 88 94
effectors of angiogenesis and tumor progression. Biochim. Biophys.
Acta, 2009; 1796: 11 18 [33] Iwasaki A., Medzhitov R.: Regulation of adaptive immunity by the in-
nate immune system. Science, 2010; 327: 291 295
[13] Condamine T., Gabrilovich D.I.: Molecular mechanisms regulating
myeloid-derived suppressor cell differentiation and function. Trends [34] Jiang X., Chen Z.J.: The role of ubiquitylation in immune defence and
Immunol., 2011; 32: 19 25 pathogen evasion. Nat. Rev. Immunol., 2011; 12: 35 48
[14] Duan L., Ren Y.: Role of Notch signaling in osteoimmunology from the [35] Johnson E.E., Buhtoiarov I.N., Baldeshwiler M.J., Felder M.A., Van
standpoint of osteoclast differentiation. Eur. J. Orthod., 2012 (w druku) Rooijen N., Sondel P.M., Rakhmilevich A.L.: Enhanced T cell-inde-
pendent antitumor effect of cyclophosphamide combined with anti-
[15] Eleftheriadis T., Antoniadi G., Liakopoulos V., Stefanidis I., Galaktidou
-CD40 mAb and CpG in mice. J. Immunother., 2011; 34: 76 84
G.: Inverse association of serum 25-hydroxyvitamin D with markers
of infammation and suppression of osteoclastic activity in hemodia- [36] Kalinski P.: Regulation of immune responses by prostaglandin E2. J.
lysis patients. Iran. J. Kidney Dis., 2012; 6: 129 135 Immunol., 2012; 188: 21 28
[16] Fairweather D., Cihakova D.: Alternatively activated macrophages in [37] Kennedy A., Fearon U., Veale D.J., Godson C.: Macrophages in sy-
infection and autoimmunity. J. Autoimmun., 2009; 33: 222 230 novial infammation. Front. Immunol., 2011; 2: 52
[17] Fiala M., Liu P.T., Espinosa-Jeffrey A., Rosenthal M.J., Bernard G., [38] Kennedy D.J., Kuchibhotla S., Westfall K.M., Silverstein R.L., Morton
Ringman J.M., Sayre J., Zhang L., Zaghi J., Dejbakhsh S., Chiang R.E., Febbraio M.: A CD36-dependent pathway enhances macropha-
B., Hui J., Mahanian M., Baghaee A., Hong P., Cashman J.: Innate ge and adipose tissue infammation and impairs insulin signalling.
immunity and transcription of MGAT-III and Toll-like receptors in Cardiovasc. Res., 2011; 89: 604 613
Alzheimer s disease patients are improved by bisdemethoxycurcumin.
[39] Kirkiles-Smith N.C., Harding M.J., Shepherd B.R., Fader S.A., Yi T.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 12849 12854
Wang Y., McNiff J.M., Snyder E.L., Lorber M.I., Tellides G., Pober
[18] Fitzpatrick A.M., Teague W.G., Burwell L., Brown M.S., Brown L.A., J.S.: Development of a humanized mouse model to study the role of
NIH/NHLBI Severe Asthma Research Program: Glutathione oxida- macrophages in allograft injury. Transplantation, 2009; 87: 189 197
tion is associated with airway macrophage functional impairment in
[40] Klotz K., Ziegler T., Figueiredo A.S., Rausch S., Hepworth M.R.,
children with severe asthma. Pediatr. Res., 2011; 69: 154 159
Obsivac N., Sers C., Lang R., Hammerstein P., Lucius R., Hartmann
[19] Fujisaka S., Usui I., Kanatani Y., Ikutani M., Takasaki I., Tsuneyama K., S.: A helminth immunomodulator exploits host signaling events to re-
Tabuchi Y., Bukhari A., Yamazaki Y., Suzuki H., Senda S., Aminuddin gulate cytokine production in macrophages. PLoS Pathog., 2011; 7:
A., Nagai Y., Takatsu K., Kobayashi M., Tobe K.: Telmisartan impro- e1001248
ves insulin resistance and modulates adipose tissue macrophage po-
[41] Kogawa M., Findlay D.M., Anderson P.H., Ormsby R., Vincent
larization in high-fat-fed mice. Endocrinology, 2011; 152: 1789 1799
C., Morris H.A., Atkins G.J.: Osteoclastic metabolism of 25(OH)-
[20] Gabrusiewicz K., Ellert-Miklaszewska A., Lipko M., Sielska M., Vitamin D3: a potential mechanism for optimization of bone resorp-
Frankowska M., Kamińska B.: Characteristics of the alternative phe- tion. Endocrinology, 2010; 151: 4613 4625
notype of microglia/macrophages and its modulation in experimental
[42] Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Anti-infammatory effects of nicotine
gliomas. PLoS One, 2011; 6: e23902
in obesity and ulcerative colitis. J. Transl. Med., 2011; 9: 129
[21] Gantke T., Sriskantharajah S., Ley S.C.: Regulation and function of
[43] Li H., Ciric B., Yang J., Xu H., Fitzgerald D.C., Elbehi M., Fonseca-
TPL-2, an IkB kinase-regulated MAP kinase kinase kinase. Cell Res.,
Kelly Z., Yu S., Zhang G.X., Rostami A.: Intravenous tolerance mo-
2011; 21: 131 145
dulates macrophage classical activation and antigen presentation in
[22] Gao D., Bing C.: Macrophage-induced expression and release of ma- experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol., 2009;
trix metalloproteinase 1 and 3 by human preadipocytes is mediated 208: 54 60
by IL-1b via activation of MAPK signaling. J. Cell. Physiol., 2011;
[44] Li X., Speer M.Y., Yang H., Bergen J., Giachelli C.M.: Vitamin D re-
226: 2869 2880
ceptor activators induce an anticalcifc paracrine program in macro-
[23] Gonzalez N.A., Bensinger S.J., Hong C., Beceiro S., Bradley M.N., Zelcer phages: requirement of osteopontin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,
N., Deniz J., Ramirez C., Diaz M., Gallardo G., de Galarreta C.R., Salazar 2010; 30: 321 326
J., Lopez F., Edwards P., Parks J., Andujar M., Tontonoz P., Castrillo A.:
[45] Lichtenstein L., Mattijssen F., de Wit N.J., Georgiadi A., Hooiveld
Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance thro-
G.J., van der Meer R., He Y., Qi L., K�ster A., Tamsma J.T., Tan N.S.,
ugh activation of the nuclear receptor LXR. Immunity, 2009; 31: 245 258
Muller M., Kersten S.: Angptl4 protects against severe proinfamma-
[24] Hagemann T., Biswas S.K., Lawrence T., Sica A., Lewis C.E.: tory effects of saturated fat by inhibiting fatty acid uptake into mesen-
Regulation of macrophage function in tumors: the multifaceted role teric lymph node macrophages. Cell Metab., 2010; 12: 580 592
of NF-kB. Blood, 2009; 113: 3139 3146
[46] Luo Y., Han R., Evanoff D.P., Chen X.: Interleukin-10 inhibits
[25] Hagemann T., Lawrence T., McNeish I., Charles K.A., Kulbe H., Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Gu�rin (BCG)-induced macro-
Thompson R.G., Robinson S.C., Balkwill F.R.: Re-educating tu- phage cytotoxicity against bladder cancer cells. Clin. Exp. Immunol.,
mor-associated macrophages by targeting NF-kB. J. Exp. Med., 2008; 2010; 160: 359 368
205: 1261 1268
[47] Luo Y., Knudson M.J.: Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Gu�rin-
[26] Hansson G.K.: Immune mechanism in atherosclerosis. Arterioscler. induced macrophage cytotoxicity against bladder cancer cells. Clin.
Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1876 1890 Develop. Immunol., 2010; 2010: 357591
[27] Hao J.S., Shan B.E.: Immune enhancement and anti-tumour activity [48] Mancino A., Lawrence T.: Nuclear factor-kB and tumor-associated
of IL-23. Cancer Immunol. Immunother., 2006; 55: 1426 1431 macrophages. Clin. Cancer Res., 2010; 16: 784 789
519
- - - - -
Postepy Hig Med Dosw (online), 2012; tom 66: 507-520
[49] Mantovani A., Sica A.: Macrophages, innate immunity and cancer: [70] Sica A., Porta C., Riboldi E., Locati M.: Convergent pathways of ma-
balance, tolerance, and diversity. Curr. Opin. Immunol., 2010; 22: crophage polarization: the role of B cells. Eur. J. Immunol., 2010; 40:
231 237 2131 2133
[50] Marino S., Myers A., Flynn J.L., Kirschner D.E.: TNF and IL-10 are [71] Sierra-Filardi E., Puig-Kr�ger A., Blanco F.J., Nieto C., Bragado R.,
major factors in modulation of the phagocytic cell environment in lung Palomero M.I., Bernabeu C., Vega M.A., Corbi A.L.: Activin A skews
and lymph node in tuberculosis: a next generation two-compartmen- macrophage polarization by promoting a proinfammatory phenotype
tal model. J. Theor. Biol., 2010; 265: 586 598 and inhibiting the acquisition of anti-infammatory macrophage mar-
kers. Blood, 2011; 117: 5092 5101
[51] Miyake Y., Asano K., Kaise H., Uemura M., Nakayama M., Tanaka
M.: Critical role of macrophages in the marginal zone in the suppres- [72] Sieve A.N., Meeks K.D., Lee S., Berg R.E.: A novel immunoregula-
sion of immune responses to apoptotic cells-associated antigens. J. tory function for IL-23: inhibition of IL-12-dependent IFN-g produc-
Clin. Invest., 2007; 117: 2268 2278 tion. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 2236 2247
[52] Mott K.R., Gate D., Zandian M., Allen S.J., Rajasagi N.K., van Rooijen [73] Silberman D., Bucknum A., Kozlowski M., Matlack R., Riggs J.:
N., Chen S., Arditi M., Rouse B.T., Flavell R.A., Town T., Ghiasi H.: Cytokine treatment of macrophage suppression of T cell activation.
Macrophage IL-12p70 signaling prevents HSV-1-induced CNS auto- Immunobiology, 2010; 215: 70 80
immunity triggered by autoaggressive CD4+ Tregs. Invest. Ophthalmol.
[74] Silva Costa V., Colvara Mattana T.C., Rossi da Silva M.E.: Unregulated
Vis. Sci., 2011; 52: 2321 2333
IL-23/IL-17 immune response in autoimmune diseases. Diabetes Res.
[53] Mukundan L., Odegaard J.I., Morel C.R., Heredia J.E., Mwangi J.W., Clin. Pract., 2010; 88: 222 226
Ricardo-Gonzales R.R., Goh Y.P., Eagle A.R., Dunn S.E., Awakuni
[75] Silverman J.M., Reiner N.E.: Exosomes and other microvesicles in
J.U., Nguyen K.D., Steinman L., Michie S.A., Chawla A.: PPAR-d
infection biology: organelles with unanticipated phenotypes. Cell.
senses and orchestrates clearance of apoptotic cells to promote tole-
Microbiol., 2011; 13: 1 9
rance. Nat. Med., 2009; 15: 1266 1272
[76] Stout R.D., Watkins S.K., Suttles J.: Functional plasticity of macro-
[54] Murray P.J., Wynn T.A.: Obstacles and opportunities for understan-
phages: in situ reprogramming of tumor-associated macrophages. J.
ding macrophage polarization. J. Leukoc. Biol., 2011; 89: 557 563
Leukoc. Biol., 2009; 86: 1105 1109
[55] Murray P.J., Wynn T.A.: Protective and pathogenic functions of ma-
[77] Svensson J., Jenmalm M.C., Matussek A., Geffers R., Berg G., Ernerudh
crophage subsets. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 723 737
J.: Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of al-
[56] Nagamatsu T., Schust D.J.: The contribution of macrophages to nor- ternative activation and are induced by M-CSF and IL-10. J. Immunol.,
mal and pathological pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol., 2010; 2011; 187: 3671 3682
63: 460 471
[78] Tiemessen M.M., Jagger A.L., Evans H.G., van Herwijnen M.J., John
[57] N�meth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S., Mayer B., Parmelee A., S., Taams L.S.: CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce alterna-
Doi K., Robey P.G., Leelahavanichkul K., Koller B.H., Brown J.M., tive activation of human monocytes/macrophages. Proc. Natl. Acad.
Hu X., Jelinek I., Star R.A., Mezey E.: Bone marrow stromal cells at- Sci. USA, 2007; 104: 19446 19451
tenuate sepsis via prostaglandin E2-dependent reprogramming of host
[79] Tuckermann J.P., Kleiman A., Moriggl R., Spanbroek R., Neumann A.,
macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat. Med.,
Illing A., Clausen B.E., Stride B., F�rster I., Habenicht A.J., Reichardt
2009; 15: 42 49
H.M., Tronche F., Schmid W., Sch�tz G.: Macrophages and neutrophils
[58] Nguyen K.D., Qiu Y., Cui X., Goh Y.P., Mwangi J., David T., Mukundan are the targets for immune suppression by glucocorticoids in contact
L., Brombacher F., Locksley R.M., Chawla A.: Alternatively activa- allergy. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1381 1390
ted macrophages produce catecholamines to sustain adaptive thermo-
[80] Ulmann L., Hirbec H., Rassendren F.: P2X4 receptors mediate PGE2
genesis. Nature, 2011; 480: 104 108
release by tissue-resident macrophages and initiate infammatory pain.
[59] Nickel T., Hanssen H., Emslander I., Drexel V., Hertel G., Schmidt- EMBO J., 2010; 29: 2290 2300
Trucks�ss A., Summo C., Sisic Z., Lambert M., Hoster E., Halle M.,
[81] Vergati M., Schlom J., Tsang K.Y.: The consequence of immune sup-
Weis M.: Immunomodulatory effects of aerobic training in obesity.
pressive cells in the use of therapeutic cancer vaccines and their impor-
Mediators Infammat., 2011; 2011: 308965
tance in immune monitoring. J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011: 182413
[60] Nucera S., Biziato D., De Palma M.: The interplay between macro-
[82] Villalonga N., David M., Bielanska J., Vicente R., Comes N., Valenzuela
phages and angiogenesis in development, tissue injury and regenera-
C., Felipe A.: Immunomodulation of voltage-dependent K+ channels
tion. Int. J. Dev. Biol., 2011; 55: 495 503
in macrophages: molecular and biophysical consequences. J. Gen.
Physiol., 2010; 135: 135 147
[61] Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K.: Adipokines in infamma-
tion and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 85 97
[83] Weiss J.M., Ridnour L.A., Back T., Hussain S.P., He P., Maciag A.E.,
[62] Pina Y., Boutrid H., Murray T.G., Jager M.J., Cebulla C.M., Schefer Keefer L.K., Murphy W.J., Harris C.C., Wink D.A., Wiltrout R.H.:
A., Ly L.V., Alegret A., Celdran M., Feuer W., Jockovich M.E.: Impact Macrophage-dependent nitric oxide expression regulates tumor cell
of tumor-asssociated macrophages in LHBETATAG mice on retinal tumor detachment and metastasis after IL-2/anti-CD40 immunotherapy. J.
progression: relation to macrophage subtype. Invest. Ophthalmol. Vis. Exp. Med., 2010; 207: 2455 2467
Sci., 2010; 51: 2671 2677
[84] Wentworth J.M., Naselli G., Brown W.A., Doyle L., Phipson B., Smyth
[63] Porta C., Riboldi E., Sica A.: Mechanisms linking pathogens-associa- G.K., Wabitsch M., O Brien P.E., Harrison L.C.: Pro-infammatory
ted infammation and cancer. Cancer Lett., 2011; 305: 250 262 CD11c+CD206+ adipose tissue macrophages are associated with in-
sulin resistance in human obesity. Diabetes, 2010; 59: 1648 1656
[64] Qin Z.: The use of THP-1 cells as a model for mimicking the func-
tion and regulation of monocytes and macrophages in the vasculatu- [85] Zamarron B.F., Chen W.: Dual roles of immune cells and their factors in
re. Atherosclerosis, 2012; 221: 2 11 cancer development and progression. Int. J. Biol. Sci., 2011; 7: 651 658
[65] Shanker A.: Adaptive control of innate immunity. Immunol. Lett., [86] Zelkha S.A., Freilich R.W., Amar S.: Periodontal innate immune me-
2010; 131: 107 112 chanisms relevant to atherosclerosis and obesity. Periodontol. 2000,
2010; 54: 207 221
[66] Shechter R., London A., Varol C., Raposo C., Cusimano M., Yovel
G., Rolls A., Mack M., Pluchino S., Martino G., Jung S., Schwartz [87] Zhang X., Yu S., Hoffmann K., Yu K., F�rster R.: Neonatal lymph
M.: Infltrating blood-derived macrophages are vital cells playing an node stromal cells drive myelo-dendritic lineage cells into a distinct
anti-infammatory role in recovery from spinal cord injury in mice. population of CX3CR1+CD11b+F4/80+ regulatory macrophages. Blood,
PLoS Med., 2009; 6: e1000113 2012; 119: 3975 3986
[67] Shida K., Kiyoshima-Shibata J., Kaji R., Nagaoka M., Nanno M.: [88] Zhou Q., Leeman S.E., Amar S.: Signaling mechanisms involved in al-
Peptidoglycan from lactobacilli inhibits interleukin-12 production by tered function of macrophages from diet-induced obese mice affect im-
macrophages induced by Lactobacillus casei through Toll-like recep- mune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 10740 10745
tor 2-dependent and independent mechanisms. Immunology, 2009;
[89] Zingarelli B., Fan H., Ashton S., Piraino G., Mangeshkar P., Cook J.A.:
128 (Suppl.1): e858 e869
Peroxisome proliferator activated receptor g is not necessary for the
[68] Shida K., Nanno M., Nagata S.: Flexible cytokine production by ma- development of LPS-induced tolerance in macrophages. Immunology,
crophages and T cells in response to probiotic bacteria: a possible me- 2008; 124: 51 57
chanism by which probiotics exert multifunctional immune regulato-
[90] Zorzanelli Rocha V., Folco E.J.: Infammatory concepts of obesity.
ry activities. Gut Microbes, 2011; 2: 109 114
Int. J. Infamm., 2011; 2011: 529061
[69] Sia C., H�nninen A.: Functional alterations of proinfammatory mo-
nocytes by T regulatory cells: implications for the prevention and re-
versal of type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2010; 7: 6 14
Autorzy deklarują brak potencjalnych konfiktów interesów.
520
- - - - -

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Funkcjonowanie zbiornikow wodnych i Makrofity
makroform1
Makrofotografia lustrzankami akcesoria
Spacer w mikrokosmos poradnik makrofotografii
Makrofitowy indeks rzeczny
Makrofotografia aparatem kompaktowym
Makrofotografia dla każdego, cz I Informacje wstępne
Makrofotografia id 2031251 Nieznany

więcej podobnych podstron