Garcia V. P. i wsp.: Ototoksyczne 27-30
Otorynolaryngologia, 2002, 1(1),działanie leków: aktualne informacje 27
Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy *
Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy *
Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy *
Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy *
Ototoksyczne działanie leków: aktualny stan wiedzy *
Drug-induced otoxicity: current status *
Drug-induced otoxicity: current status *
Drug-induced otoxicity: current status *
Drug-induced otoxicity: current status *
Drug-induced otoxicity: current status *
V. PALOMAR GARCIA, F. ABDULGHANI MARTINEZ, E. BODET AGUSTI, L. ANDREU MENCIA, V. PALOMAR ASENJO
Depertment of Oto-Rhino-Laryngology, Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida, Lleida, Spain
Dokonano przeglądu literatury dotyczącej ototoksycznoS
ci leków za We carried out a review of the literature published over the last 10 years
okres ostatnich 10 lat w oparciu o bazę danych MEDLINE, stosując termin on drug-induced ototoxicity by means of a Medline search using the terms
 ototoksycznoS
ć kliniczna . W okresie od stycznia 1990 do wrzeS
nia 2000  clinical ototoxicity for the period January 1990 to September 2000 and
opublikowanych zostało 414 artykułów na ten temat. Aby podsumować found 414 published articles. In order to summarize the content of these
informacje zawarte w analizowanych pracach, postawiono 9 pytań, na któ- articles, we asked ourselves a series of nine questions and answered them
re odpowiedzi przygotowane zostały w oparciu o poglądy najszerzej pre- based on the most widely-held views and those we considered of greatest
zentowane w literaturze. Pytania te brzmiały: Jakie są najczęS
ciej stosowane interest in the articles reviewed. The questions asked were: what are the
leki ototoksyczne? Jakie jest miejsce działania tych leków? Jakie jest znacze- most commonly used ototoxic drugs? what is the site of action of ototoxic
nie stosowanej dawki i częstotliwoS
ci podawania leków? Czy ototoksycz- drugs? what is the importance of the dose and dosing interval? does age
noS
ć zależy od wieku chorego? Czy wszyscy ludzie są jednakowo podatni influence ototoxicity? are all humans equally prone to the ototoxic effects of
na toksyczne działanie tych leków? Czy istnieją substancje chroniące przed drugs? are there substances that are protective against ototoxicity? can
toksycznym działaniem leków na słuch? Czy upoS
ledzenie słuchu może być hearing loss be monitored? should hearing loss be attributed to ototoxic
monitorowane? Czy uszkodzenie słuchu powinno być we wszystkich przy- drugs in all cases? and is ototoxicity in animals the same as in humans?
padkach przypisywane ototoksycznemu działaniu leków? Czy ototoksycz- Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30
noS
ć u zwierząt jest taka sama, jak u ludzi?
Key words:
Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30 Key words: clinical ototoxicity, ototoxic drugs
Key words:
Key words:
Key words:
Słowa kluczowe: ototoksycznoS
ć kliniczna, leki ototoksyczne
Słowa kluczowe:
Słowa kluczowe:
Słowa kluczowe:
Słowa kluczowe:
Przedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Przedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Przedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Przedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Przedruk z: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Reprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Reprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Reprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Reprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
Reprinted from: Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572
OtotoksycznoS
ć leków jest przedmiotem zaintere- liz, 80 prób randomizowanych oraz 100 prac poglądo-
sowania zarówno otolaryngologów, jak i lekarzy innych wych. Reszta artykułów nie należała do żadnej z wy-
specjalnoS
ci, jako że wiele schorzeń leczonych jest pre- mienionych kategorii.
paratami o możliwym działaniu toksycznym na narząd
słuchu. Celem pracy był przegląd literatury dotyczącej
Dyskusja
zagadnień ototoksycznoS
ci leków ze szczególnym
uwzględnieniem tych aspektów, które wzbudzają naj- Aby ułatwić opracowanie tak rozległego materiału, po-
stanowiono podsumować informacje w nim zawarte w opar-
większe zainteresowanie.
ciu o serię pytań. Na każde z nich dostarczono krótkiej
ogólnej odpowiedzi zawierającej najpowszechniej spotyka-
Metoda
ne poglądy; opinie te zostały uznane za najbardziej właS
ci-
Dokonano bibliograficznego przeglądu bazy danych we. Listę pytań i odpowiedzi przedstawiono poniżej:
MEDLINE w okresie od stycznia 1990 do wrzeS
nia
2000, stosując słowa kluczowe  ototoksycznoS
ć klinicz- 1. Jakie są najczęS
ciej stosowane leki ototoksyczne?
na . Znaleziono 414 artykułów na ten temat. Obejmo-
Wiele substancji może wykazywać działanie ototok-
wały one 7 badań kliniczno-kontrolnych, 8 meta-ana-
syczne. W badaniach prowadzonych przez Seligmann
* Opublikowano w Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572 i przedrukowano za pozwoleniem i dzięki uprzejmoS
ci Taylor & Francis
* Reprinted from Acta Oto-Laryngologica 2001; 121: 569-572 with kind permission of Taylor & Francis
28 Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30
[1] opisano aż 130 takich substancji. NajczęS
ciej wy- 5. Czy wszyscy ludzie są jednakowo wrażliwi na
mieniane w literaturze były: salicylany, chinina, amino- ototoksyczne działanie leków?
glikozydy (streptomycyna, dihydrostreptomycyna, ka-
We wszystkich opublikowanych w tym zakresie pra-
namycyna, neomycyna, gentamycyna, tobramycyna,
cach opisywano, że osoby, u których występuje mutacja
amikacyna, netilmycyna, sisomycyna), leki przeciwno-
A1555G w genie mitochondrialnym 12S rRNA wyka-
wotworowe, takie jak cis-platyna, pętlowe diuretyki, ta-
zują większą podatnoS
ć na działanie ototoksyczne gen-
kie jak furosemid i kwas etakrynowy.
tamycyny [10].
2. Jakie jest miejsce oddziaływania leków ototok-
6. Czy są substancje chroniące słuch przed toksycz-
sycznych?
nym działaniem leków?
Substancje ototoksyczne działają w szczególnoS
ci na
Wiele badań naukowych miało na celu poznanie
jedną z częS
ci ucha wewnętrznego. Działanie danego leku
mechanizmów ochronnych ucha wewnętrznego w sto-
nie jest jednak ograniczone wyłącznie do tej częS
ci, ra-
sunku do podawanych pozajelitowo leków ototoksycz-
czej uważa się, że jest to jego pierwotne miejsce działa-
nych. Były to przeważnie badania doS
wiadczalne na
nia. Główne miejsca ototoksycznego oddziaływania obej-
zwierzętach, jakkolwiek przeprowadzano również bada-
mują: S
limak, przedsionek oraz prążek naczyniowy. Uszka-
nia pacjentów poddawanych terapii tymi lekami. Dzia-
dzająco na S
limak działają najczęS
ciej [2]: dihydrostrep-
łanie ochronne przypisywano licznym substancjom.
tomycyna, kanamycyna, neomycyna, amikacyna, cis-pla-
Protekcyjne działanie w stosunku do gentamycyny
tyna, netilmycyna i salicylany. Streptomycyna, gentamy-
wykazano dla następujących czynników:
cyna i sisomycyna uszkadzają najczęS
ciej przedsionek, zaS

- związki chelatujące żelazo: obiecujące wyniki przy-
pętlowe diuretyki [3] i cis-platyna [4] działają na prążek
niosły badania na S
winkach morskich [11],
naczyniowy.
- antyoksydanty: podobnie jak związki chelatujące żela-
Wszyscy autorzy podkreS
lają, że łączne działanie kil-
zo, testowane były na S
winkach morskich, wykazując
ku leków ototoksycznych nasila ich toksyczny wpływ na
działanie redukujące ototoksycznoS
ć [12],
narząd słuchu, niezależnie od ich kombinacji [5].
- glutation: uważa się, że ototoksycznoS
ć zależy od
czynników dietetycznych wpływających na poziom
3. Jakie jest znaczenie stosowanej dawki i częstotli-
glutationu, co zostało potwierdzone w badaniach na
woS
ci podawania leków?
S
winkach morskich [13],
Przy podawaniu leków o działaniu układowym, o tym,
- Pyrola rotundifolia i Astragalus membranaceus Bge:
czy stężenie leku we krwi osiągnie poziom mniej lub bar-
są to chińskie zioła, które podawane S
winkom mor-
dziej toksyczny decyduje ich dawka. Na przykład sali-
skim pozajelitowo chroniły S
limak przed toksycznym
cylany podawane w dawkach, przy których osiągają stę-
działaniem aminoglikozydów [14],
żenia w surowicy krwi rzędu 20-50 mg/dl, mogą powo- - salicylany: paradoksalnie wydaje się, że mogą one sku-
dować ubytek słuchu przekraczający 30 dB. Poniżej tego
tecznie chronić ucho, gdyż modyfikują poziom gen-
zakresu uszkodzenia słuchu nie występują. Stwierdzono
tamycyny w osoczu, choć nie zmieniają skutecznoS
ci
przy tym liniową zależnoS
ć między dawką a wielkoS
cią
jej działania [15],
ubytku słuchu [6]. Przedłużone podawanie 200-300 mg
- Neurotropowy czynnik pochodzący z linii komórek
chininy powoduje uszkodzenia słuchu u 20% pacjentów.
glejowych (Glial Cell line-derived Neurotrophic Fac-
Wielu autorów obserwowało, że jednorazowe podanie
tor  GDNF): wykazano, że chroni on komórki rzę-
aminoglikozydów jest bardziej skuteczne w leczeniu niż
sate ucha wewnętrznego u zwierząt; GDNF został
dawki powtarzane. Niektórzy uważają również, że po-
zaproponowany jako czynnik mogący chronić narząd
woduje to zmniejszenie ototoksycznoS
ci leku [7], choć
słuchu u człowieka [16]
przeważa opinia, że ototoksycznoS
ć pozostaje niezmie-
Protekcyjne działanie w stosunku do cis-platyny wy-
niona, niezależnie czy jest to pojedyncza czy wielokrotna
kazano dla następujących czynników:
dawka leku. Jednakże wykazano, że jednorazowe podanie
- Probenecid: badania wykazały jego skutecznoS
ć
leku powoduje mniejszy efekt nefrotoksyczny [8].
w ochronie nerek, lecz brak właS
ciwoS
ci protekcyj-
nych w stosunku do narządu słuchu [17];
4. Czy ototoksycznoS
ć zależy od wieku chorego?
- WR2721: w badaniu doS
wiadczalnym, w którym po-
Wydaje się, że nie ma istotnych różnic w toksycz-
dawano ten związek pacjentom otrzymującym cis-
noS
ci aminoglikozydów w zależnoS
ci od wieku pacjen-
platynę, uzyskano bardzo interesujący wynik  na-
tów, z wyjątkiem wczeS
niaków, których ucho wewnętrz-
stępowało dalsze pogorszenie słuchu w zakresie wy-
ne jest szczególnie wrażliwe na uszkodzenia. Jednakże
sokich częstotliwoS
ci, mimo iż w standardowym za-
w przypadku cis-platyny wykazano istotnie większą
kresie częstotliwoS
ci słuch nie ulegał zmianie [18];
wrażliwoS
ć na działanie ototoksyczne u dzieci [9].
- Dietyloditiokarbaminian (DDTC): związek badano
Garcia V. P. i wsp.: Ototoksyczne działanie leków: aktualne informacje 29
pod kątem ochronnego działania przed toksyczno- prawidłowym, choć o wydłużonym czasie utajnienia, od-
S
cią cis-platyny, jednak nie uzyskano pozytywnych ruchu strzemiączkowym, mimo iż nie miało wczeS
niej
wyników [19]; kontaktu z lekami ototoksycznymi [24]. Niektóre prace
- suplementacja wapniem: w Szpitalu Klinicznym wskazują również, że osoby, u których powtarzały się
w Barcelonie podawano eksperymentalnie preparaty epizody ostrego zapalenia ucha bądx
chorujące na prze-
wapnia pacjentom otrzymującym cis-platynę. Do- wlekłe zapalenie ucha S
rodkowego, często wykazują od-
żylne podawanie glukonianu wapnia nie zmniejszało biorcze uszkodzenia słuchu, mimo iż nie były leczone
ototoksycznego działania cis-platyny [20]; lekami ototoksycznymi [25].
- ekstrakt z miłorzębu japońskiego [Ginko biloba]:
w badaniach doS
wiadczalnych na szczurach wykaza- 9. Czy ototoksycznoS
ć u zwierząt jest taka sama jak
no, że substancja ta efektywnie chroniła ucho we- u ludzi?
wnętrzne przed uszkodzeniami spowodowanymi cis-
Liczba prac opisujących badania ototoksycznoS
ci le-
platyną, a jednoczeS
nie nie zmniejszała działania che-
ków na zwierzętach znacznie przewyższa liczbę prac pro-
moterapeutycznego tego związku [21].
wadzonych u ludzi. Badania prowadzono na psach, ko-
tach, szynszylach oraz, najczęS
ciej, na S
winkach mor-
7. Czy uszkodzenia słuchu mogą być monitorowane?
skich, stosując wiele różnych substancji toksycznych.
Badanie audiometrii tonalnej w standardowym za- W częS
ci doS
wiadczeń wykonywano pomiary audiome-
kresie częstotliwoS
ci jest najprostszym testem stosowa- tryczne, choć w większoS
ci oceniano jedynie zmiany hi-
nym w celu monitorowania stanu słuchu, jednakże nie stopatologiczne w uchu wewnętrznym zachodzące pod
jest to badanie wystarczająco czułe, tak więc działanie wpływem substancji ototoksycznych. Wszyscy autorzy
ototoksyczne może być wykryte dopiero wtedy, gdy omawianych prac przyznają jednak, że ich wyniki, cho-
uszkodzenie słuchu osiągnie już pewien stopień. W mo- ciaż interesujące, nie mogą być ekstrapolowane na ludzi.
nitorowaniu uszkodzeń słuchu podczas leczenia lekami
ototoksycznymi może być stosowane badanie odruchu
Wnioski
strzemiączkowego, które, mimo nie największej czuło-
S
ci, jest badaniem obiektywnym [22]. Po porównaniu Na podstawie przeglądu literatury otrzymano na-
badań progu odruchu strzemiączkowego oraz audiome- stępujące odpowiedzi na 9 zadanych pytań:
trii wysokich częstotliwoS
ci [22] ostatnie z badań uzna- 1. Liczba leków wykazujących mniejszego lub więk-
no za znacznie bardziej czułe, jako że uszkodzenia słu- szego stopnia właS
ciwoS
ci ototoksyczne jest bardzo
chu zwykle rozpoczynają się w zakresie bardzo wyso- duża.
kich częstotliwoS
ci. U małych dzieci w monitorowaniu 2. Nie wszystkie substancje ototoksyczne mają to samo
ototoksycznoS
ci aminoglikozydów z powodzeniem może miejsce działania uszkadzającego w obrębie ucha
być stosowane badanie emisji otoakustycznej wywołanej wewnętrznego.
trzaskiem (TEOAE). W innych pracach wykazano, że 3. Istotna jest dawka leku oraz częstotliwoS
ć jego po-
również zastosowanie badania emisji produktów znie- dawania, ponieważ warunkują one, czy lek osiągnie
kształceń nieliniowych (DPOAE) pozwala na monito- poziom toksyczny w surowicy.
rowanie uszkodzeń słuchu podczas leczenia zarówno cis- 4. WczeS
niaki oraz małe dzieci są bardziej wrażliwe
platyną, jak i gentamycyną. W pracy dotyczącej DPO- na ototoksyczne działanie leków.
AE opublikowanej w 1997 r. porównano poziomy bodx
- 5. Nie wszyscy ludzie są równie wrażliwi na ototok-
ców koniecznych dla otrzymania odpowiedzi DPOAE syczne działanie leków.
u osób leczonych aminoglikozydami z poziomami tych 6. Istnieją substancje, które chronią ucho przed tok-
bodx
ców u osób zdrowych. Stwierdzono koniecznoS
ć sto- sycznym działaniem leków, lecz ich właS
ciwoS
ci zo-
sowania znacznie wyższych poziomów intensywnoS
ci stały zbadane jedynie w doS
wiadczeniach wykony-
bodx
ca u pacjentów otrzymujących gentamycynę [23]. wanych na zwierzętach.
7. Audiometria wysokich częstotliwoS
ci i emisje oto-
8. Czy uszkodzenie słuchu powinno być przypisy- akustyczne (TEOAE i DPOAE) są bardzo czuły-
wane działaniu ototoksycznemu leków we wszyst- mi badaniami we wczesnym wykrywaniu ototok-
kich przypadkach? sycznoS
ci leków.
8. Odbiorcze uszkodzenie słuchu może występować
W niektórych chorobach, w których zlecane są leki
w przebiegu niektórych chorób; w tych przypad-
ototoksyczne, odbiorcze uszkodzenie słuchu jest zawsze
kach osłabienie słuchu nie może być wiązane jedy-
przypisywane zastosowanemu leczeniu. Jednakże stwier-
nie z przyjmowaniem leków stosowanych w terapii
dzono, że uszkodzenia słuchu mogą pojawić się w tych
tych chorób.
schorzeniach niezależnie od podawanych leków. W reu-
9. Wyniki badań doS
wiadczalnych wykonywanych na
matoidalnym zapaleniu stawów 35% pacjentów wyka-
zwierzętach nie powinny być nigdy ekstrapolowane
zuje S
limakowy ubytek słuchu niewielkiego stopnia przy
na ludzi.
30 Otorynolaryngologia, 2002, 1(1), 27-30
PiS
miennictwo
1. Seligmann H, Podoshin L, Ben David J, Fradis Goldser M. 14. Xuan W, Dong M. Effects of compound injection of Pyrola
Drug-induced tinnitus and other hearing disorders. Drug Saf rotundifolia L and Astragalus membranaceus Bge on
1996; 14: 198-212. experimental guinea pigs gentamicin ototoxicity. Ann Otol Rhinol
Laryngol 1995; 104: 374-80.
2. Tsuji K i wsp. Temporal bone studies of the human peripheral
vestibular system. Aminoglycoside ototoxicity. Ann Otol Rhinol 15. Sha SH, Schacht J. Salicylate attenuates gentamicin-induced
Laryngol Suppl 2000; 181: 20-5. ototoxicity. Lab Invest 1999; 79: 807-13.
3. Rybak LP. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin N Am 16. Suzuki M i wsp. Effect of transgenic GDNF expression on
1993; 26: 829-44. gentamicin-induced cochlear and vestibular toxicity. Gene Ther
2000; 7: 1046-54.
4. Vantrappen G i wsp. The ototoxicity of cisplatin: a clinical study.
Acta Otorhinolaryngol Belg 1990; 44: 415-21. 17. Jacobs C i wsp. The use of probenecid as a chemoprotector
against cisplatin nephrotoxicity. Cancer 1991; 67: 1518-24.
5. Gendeh BS i wsp. Vancomycin administration in continuous
ambulatory peritoneal dialysis: the risk of ototoxicity. Otolaryngol 18. Rubin JS i wsp. Audiological findings in a phase I protocol
Head Neck Surg 1998; 118: 551-8. investigating the effect of WR 2721, high-dose cisplatin and
radiation therapy in patients with locally advanced cervical
6. Brien JA. Ototoxicity associated with salicylates. A brief review.
carcinoma. J Laryngol Otol 1995; 109: 744- 7.
Drug Saf 1993; 9: 143-8.
19. Gandara DR i wsp. Randomized placebo-controlled multicenter
7. Rodman DP i wsp. Extended dosage intervals for amino-
evaluation of diethyldithiocarbamate for chemoprotection against
glycosides. Am J Hosp Farm 1994; 51: 2016-21.
cisplatin-induced toxicities. J Clin Oncol 1995; 13: 490-6.
8. Barklay ML i wsp. Once daily aminoglycoside therapy. Is it less
20. Grau JJ i wsp. Calcium supplementation and ototoxicity in patients
toxic than multiple daily doses and how should it be monitored?
receiving cisplatin. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 233-5.
Clin Pharmacokinet 1999; 36: 89-98.
21. Fukaya H, Kanno H. Experimental studies of the protective effect
9. Weatherly RA i wsp. Cis-platinum ototoxicity in children.
of ginkgo biloba extract (GBE) on cisplatin-induced toxicity in
Laryngoscope 1991; 101: 917-24.
rats. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1999; 102: 907-17.
10. Morales Angulo C i wsp. Non-syndromic familial hearing
22. Park KR. The utility of acoustic reflex thresholds and other
impairment transmitted by mitochondrial inheritance. Acta
conventional audiologic tests for monitoring cisplatin ototoxicity
Otorrinolaringol Esp 1999; 50: 93-9.
in the pediatric population. Ear Hear 1996; 17: 107-15.
11. Song BB i wsp. Protection from gentamicin ototoxicity by iron
23. Mulheran M, Degg C. Comparison of distortion product OAE
chelators in guinea pig in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1997; 228:
generation between a patient group requiring frequent gentamicin
369- 77.
therapy and control subjects. Br J Audiol 1997; 31: 5-9.
12. Schacht J. Antioxidant therapy attenuates aminoglycoside-
24. Kastanioudakis I i wsp. Inner ear involvement in rheumatoid
induced hearing loss. Ann NY Acad Sci 1999; 884: 125-30.
arthritis: a prospective clinical study. J Laryngol Otol 1995; 109:
13. Lautermann J i wsp. Glutathione protection against gentamicin
713-8.
ototoxicity depends on nutritional status. Hear Res 1995; 86:
25. MacAndie CM, O Reilly BF. Sensorineural hearing loss in
15-24.
chronic otitis media. Clin Otolaryngol 1999; 24: 220-2.