Alergia Astma Immunologia, Siemiñska

2005, 10(2), A.

69-73Genetyczne uwarunkowania uzale¿nienia od tytoniu

69

Genetyczne uwarunkowania uzale¿nienia od tytoniu

Genetic factors influencing tobacco dependence

ALICJA SIEMIÑSKA

Klinika Alergologii Akademii Medycznej w Gdañsku, ul. Dêbinki 7, 80-952 Gdañsk

Palenie tytoniu jest najczêœciej spotykanym na³ogiem. Ze wzglêdu

Tobacco smoking is the most common addiction to psychoactive

na swoje szerokie rozpowszechnienie oraz wyj¹tkow¹ szkodliwoœæ substances and an extremely harmful habit grossly contributing to dla zdrowia jest g³ówn¹ przyczyn¹ chorób i zgonów. Wykazano, ¿e general morbidity and mortality. Several studies demonstrate that genetic czynniki genetyczne wp³ywaj¹ w oko³o 50% przypadków na factors account for approximately 50% of the variation in smoking rozpoczynanie palenia, a w 70% na utrwalanie siê na³ogu. Ostatnie initiation and 70% of the variation in smoking maintenance. Recently, badania potwierdzaj¹ hipotezê, ¿e do uzale¿nienia od tytoniu several studies have proved the hypothesis that smoking habits may predysponuj¹ genetycznie uwarunkowane zaburzenia neuroprzekaŸ- be associated with reduced dopamine and serotonin (5-HT) nictwa dopaminergicznego i serotoninergicznego. Iloœæ wypalanego neurotransmission determined by genetic polymorphism, that affects tytoniu mo¿e byæ tak¿e zale¿na od genetycznie uwarunkowanej normal functioning of dopaminergic reward system and release of 5-HT

szybkoœci utleniania nikotyny do kotyniny.

in the brain. In addition, tobacco use is likely to be influenced by the

Wyniki tych badañ wskazuj¹, ¿e okreœlenie polimorfizmu genów rate at which smokers metabolize nicotine.

istotnych dla metabolizmu nikotyny i jej dzia³ania w oœrodkowym

The role of the genetic factors in tobacco use and tobacco addiction

uk³adzie nagrody mo¿e dostarczyæ nowych mo¿liwoœci pomocy requires to be better determined. A deeper understanding of the palaczom tytoniu w porzucaniu na³ogu, a tak¿e zapobieganiu molecular mechanisms that underlie tobacco addiction will lead to the nawrotom. Dziêki poznaniu ich cech genetycznych, mo¿liwe bêdzie identification of different smoker types. Thus, pharmacological bowiem wybranie optymalnego rodzaju leczenia uzale¿nienia od treatment for tobacco dependence will be better tailored to the particular tytoniu.

individuals.

Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(2), 69-73

Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(2), 69-73

S³owa kluczowe: uzale¿nienie od tytoniu, polimorfizm genetyczny, Key words: tobacco, smoking, dependence, dopamine reward pathway, szlak dopaminergiczny, metabolizm nikotyny, DRD2, SLC6A3, polymorphism, gene, nicotine metabolism, DRD2, SLC6A3, SLC6A4, SLC6A4, MAO, DBH, CYP2A6, CYP2D6

MAO, DBH, CYP2A6, CYP2D6

Tytoñ jest najczêœciej u¿ywan¹ substancj¹ uzale¿nia- pozostaje nieznana. Lepiej poznane zosta³y natomiast neu-j¹c¹ – pali go obecnie ponad miliard mieszkañców kuli ropsychologiczne mechanizmy uzale¿nieñ.

ziemskiej. W Polsce, pomimo stopniowego obni¿ania siê

Zasadniczym, psychofarmakologicznym aspektem

od pocz¹tku lat 90. rocznego spo¿ycia papierosów, eks- palenia tytoniu jest tzw. „pozytywne wzmocnienie”, tj.

pozycja na dym tytoniowy nale¿y do najwy¿szych na œwie- odczuwanie przyjemnoœci – „nagrody” po dostarczeniu cie. W naszym kraju tytoñ pali 41% mê¿czyzn oraz 28% do organizmu dawki nikotyny. Jest ono wywo³ane uwol-kobiet, co oznacza ³¹cznie oko³o 9-10 mln doros³ych Pola- nieniem dopaminy przez pobudzone nikotyn¹ neurony do-ków [1]. Z drugiej strony, odsetki nigdy nie pal¹cych (41% paminergiczne, znajduj¹ce siê w ventral tegmentum mê¿czyzn i 61% kobiet) i by³ych regularnych palaczy ty- (czêœæ brzuszna nakrywki mostu) i aktywacjê dopami-toniu (19% mê¿czyzn i 11% kobiet) wskazuj¹, ¿e oko³o 14 nergicznego uk³adu w rejonie nucleus accumbens (prze-milionów Polaków nigdy nie zaczyna paliæ, a oko³o 4,5 groda). Ten sam szlak neurohormonalny dotyczy tak¿e

milionom uda³o siê zerwaæ z na³ogiem [1].

innych uzale¿nieñ i jest odpowiedzialny za wyst¹pienie

efektu euforii po podaniu ka¿dej uzale¿niaj¹cej substancji,

Psychofarmakologia uzale¿nienia od tytoniu

w tym nikotyny [2]. Objawy zespo³u odstawienia tytoniu

OdpowiedŸ na pytanie, co sprawia, ¿e jedni ludzie maj¹ (depresyjny nastrój, trudnoœci z zasypianiem, budzenie wiêksz¹ sk³onnoœæ do rozpoczynania regularnego palenia w nocy, k³opoty z koncentracj¹ i frustracja) s¹ wywo³ane tytoniu i uzale¿nienia siê od tej substancji ni¿ inni, wci¹¿ natomiast wzmo¿on¹ aktywnoœci¹ (nasilona synteza

70

Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(2), 69-73

i uwalnianie noradrenaliny do szczeliny synaptycznej) neu- koduj¹cych te enzymy, g³ównie CYP2A6, pozwala na ronów noradrenergicznych w locus ceruleus, czyli miej- wyodrêbnienie dwóch grup palaczy: szybko metabolizu-scu sinawym w odpowiedzi na gwa³towne obni¿enie siê j¹cych nikotynê oraz wolno metabolizuj¹cych [12,15].

stê¿enia nikotyny we krwi. Neurony uwalniaj¹ce seroto-

Gen CYP2A6 znajduje siê na chromosomie 19, gdzie

ninê (5-HT) zachowuj¹ siê antagonistycznie w stosunku jest ulokowany w skupisku genów o d³ugoœci 350 par za-do tej odpowiedzi, a leki hamuj¹ce wychwyt zwrotny se- sad, zawieraj¹cym tak¿e geny CYP2A7 i CYP2A13 oraz

rotoniny ³agodz¹ objawy abstynencyjne [3].

geny rodziny CYP2B i CYP2F [18]. Znane s¹ obecnie

Stopieñ uzale¿nienia od nikotyny oraz okres palenia trzy rodzaje polimorfizmów genu CYP2A6: CYP2A6*2

tytoniu, po którym do niego dochodzi, ró¿ni siê u poszcze- T/A – tranzycja w egzonie 3, CYP2A6*3 – konwersja gólnych osób. Wielu palaczy pali niewielk¹ liczbê papie- genów w egzonie 3, 6 i 8 pomiêdzy CYP2A6 a CYP2A7, rosów (regularnie b¹dŸ nieregularnie) przez wiele lat, nie oraz CYP2A6del – delecja ca³ego genu [10,12,19]. Ba-uzale¿niaj¹c siê przy tym biologicznie od tytoniu. Palenie dania dowodz¹, ¿e aktywnoœæ enzymatyczna CYP2A6

papierosów w przypadku tej grupy ma czêsto znamiona jest upoœledzona w przypadku allelu CYP2A6*2 oraz jedynie uzale¿nienia behawioralnego. Znaczna czêœæ spo- CYP2A6del, co prowadzi do zmniejszenia szybkoœci me-

œród tych osób jest w stanie skutecznie porzuciæ na³óg tabolizmu nikotyny, oraz ¿e fakt ten wp³ywa z kolei na samodzielnie, pozostali mog¹ potrzebowaæ wsparcia be- osobnicze ró¿nice w charakterystyce palaczy tytoniu, do-hawioralnego, aby osi¹gn¹æ sukces. Inna grupa osób pa- tycz¹ce na przyk³ad liczby wypalanych dziennie papiero-l¹cych tytoñ to osoby, które czêsto po krótkim okresie sów [10-15]. Osoby posiadaj¹ce wariantowy allel cechu-pierwszych prób palenia staj¹ siê regularnymi palaczami, je upoœledzona przemiana nikotyny w kotyninê, co powo-a przy tym w szybkim tempie dochodzi u nich do powsta- duje, ¿e okres pó³trwania nikotyny jest u nich d³u¿szy. Nie nia uzale¿nienia od nikotyny o farmakogennym charakte- odczuwaj¹c objawów abstynencyjnych, powsta³ych w wy-rze. Osoby te zazwyczaj nie s¹ w stanie samodzielnie niku drastycznego obni¿enia siê stê¿enia nikotyny we krwi uporaæ siê ze swoim na³ogiem, g³ównie z powodu wystê- w warunkach prawid³owej szybkoœci metabolizmu tej sub-powania objawów zespo³u abstynencyjnego po zaprze- stancji, rzadziej siêgaj¹ po kolejnego papierosa, wypalaj¹c staniu palenia. Wymagaj¹ one, poza wsparciem behawio- w ten sposób mniejsz¹ liczbê papierosów w ci¹gu doby ni¿

ralnym, przede wszystkim leczenia farmakologicznego. osoby z prawid³ow¹ czynnoœci¹ enzymatyczn¹ CYP2A6.

Leki antydepresyjne oraz nikotynowa terapia zastêpcza

Wyniki dotychczasowych badañ nad zwi¹zkiem poli-

uznane na podstawie kontrolowanych badañ naukowych morfizmu genu CYP2A6 a uzale¿nieniem od tytoniu nie

za najbardziej skuteczne, umo¿liwiaj¹ porzucenie na³ogu s¹ jednoznaczne [13,14,20,21]. Jedn¹ z przyczyn trudno-tylko co pi¹temu palaczowi [4].

œci w ustaleniu tego zwi¹zku jest niska czêstoœæ wystêpo-

wania alleli wariantowych, na przyk³ad u przedstawicieli

Genetyczne uwarunkowanie uzale¿nienia od tytoniu rasy kaukaskiej – poni¿ej 3% [22]. Czêstoœæ wystêpowa-

Kluczem do wyjaœnienia paradoksu trwa³ego uzale¿- nia wariantowych alleli CYP2A6 u Japoñczyków siêga

nienia siê tylko niektórych osób po spo¿yciu substancji natomiast oko³o 20% [23,24]. Z drugiej jednak strony uzale¿niaj¹cych, mo¿e byæ lepsze poznanie molekularnych wykazano, ¿e leki bêd¹ce inhibitorami enzymu CYP2A6

mechanizmów odpowiedzialnych za odczuwanie stanu redukuj¹ liczbê wypalanych papierosów przez palaczy

nagrodzenia oraz odczuwanie „g³odu” podczas odstawia- w ci¹gu dnia [25]. Przemawia to dodatkowo na korzyœæ nia substancji uzale¿niaj¹cej.

hipotezy, ¿e genetycznie uwarunkowane uszkodzenie me-

Wykazano, ¿e czynniki genetyczne wp³ywaj¹ w oko³o tabolizmu nikotyny mo¿e wywieraæ ten sam efekt i uza-

50% przypadków na rozpoczynanie palenia, a w 70% na sadnia podejmowanie kolejnych badañ w tym kierunku.

utrwalanie siê na³ogu [5-7]. Ostatnie badania potwierdzaj¹

Rola CYP2D6 w metabolizmie nikotyny jest znacznie

hipotezê, ¿e do uzale¿nienia od tytoniu predysponuj¹ ge- mniejsza ni¿ rola CYP2A6. Przyczyn¹ szybciej przebie-netycznie uwarunkowane zaburzenia neuroprzekaŸnictwa gaj¹cego procesu utlenowania nikotyny przez CYP2A6

dopaminergicznego i serotoninergicznego [8,9]. Z drugiej s¹ najpewniej niewielkie ró¿nice w sekwencji aminokwa-zaœ strony, iloœæ wypalanego tytoniu mo¿e byæ tak¿e za- sów w miejscach rozpoznawania substratu obu enzymów le¿na od genetycznie uwarunkowanej szybkoœci metabo- [26]. Znaczne podobieñstwo w budowie CYP2A6 oraz

lizowania nikotyny [10-15].

CYP2D6 pozwala przypuszczaæ, ¿e palacze tytoniu po-

siadaj¹cy nieaktywny allel CYP2A6 mog¹ metabolizowaæ

Polimorfizm genów zwi¹zanych z metabolizmem ni- nikotynê do kotyniny przy u¿yciu CYP2D6 [26]. Z kolei kotyny

osoby z upoœledzon¹ aktywnoœci¹ metaboliczn¹ obu en-

G³ówna rola w metabolizmie nikotyny przypada ami- zymów prawdopodobnie utleniaj¹ nikotynê wolno. Jeœli

nooksygenazie CYP2A6 cytochromu P450 oraz, w znacz- dalsze badania potwierdz¹ tê hipotezê, w ustalaniu feno-nie mniejszym stopniu, CYP2D6, utleniaj¹cym nikotynê typu metabolizmu nikotyny bardziej przydatne bêdzie do kotyniny [16,17]. Stwierdzono, ¿e polimorfizm genów w przysz³oœci okreœlanie genotypu obu tych enzymów, ni¿

ka¿dego enzymu z osobna [26].

Siemiñska A. Genetyczne uwarunkowania uzale¿nienia od tytoniu

71

Polimorfizm genów zwi¹zanych z dopaminowym i se- a paleniem tytoniu nie da³y dotychczas jednoznacznych

rotoninowym neuroprzekaŸnictwem w oœrodkowym wyników [27,35,42-48].

uk³adzie nerwowym (oun)

W przekszta³caniu dopaminy w noradrenalinê uczest-

Inny kierunek najnowszych badañ dotyczy zró¿nico- niczy enzym β-hydroksylaza dopaminy. Niska aktywnoœæ

wania polimorficznego genów wp³ywaj¹cych na czynnoœæ tego enzymu prowadzi do zwiêkszenia stê¿enia dopaminy dopaminergicznego uk³adu nagrody w odniesieniu do ró¿- w mózgu. Wyniki badañ nad wp³ywem polimorfizmu genu nych aspektów palenia tytoniu: DRD2 – genu receptora DBH a paleniem tytoniu równie¿ nie s¹ jednoznaczne.

D2 dopaminy [5, 27-29], SLC6A3 – genu transportera Badania McKinney’a i wsp. [32] wskazywa³y pocz¹tko-

dopaminy [30,31], DBH – genu β-hydroksylazy dopami- wo, ¿e osoby maj¹ce allel 1368DBH A pal¹ wiêksz¹ licz-

ny, katalizuj¹cej przemianê dopaminy w noradrenalinê bê papierosów ni¿ osoby posiadaj¹ce allel 1368 DBH G,

[9,32], COMT – genu katecholo-O-metylotransferazy jednak powtórzenie badañ na wiêkszej populacji (ponad metabolizuj¹cej katecholaminy uwolnione do szczeliny 1200 osób) wykaza³o, ¿e zwi¹zek ten jest znacznie s³ab-synaptycznej [32], oraz MAO – genu monoaminooksy- szy ni¿ pocz¹tkowo przypuszczano [9].

dazy, rozk³adaj¹cej katecholaminy we wnêtrzu neuronu

Gen dla MAO-A znajduje siê na chromosomie X,

[9,32,33].

a wariantowe allele mog¹ wystêpowaæ w pozycji 1460

Wzmacniaj¹ce dzia³anie nikotyny odbywa siê na dro- pary zasad. Badania Johnstone i wsp. [99] na du¿ym dze pobudzania dopaminowego uk³adu nagrody po przy- materiale nie potwierdzi³y zwi¹zku polimorfizmu tego genu, ³¹czeniu siê jej do receptora dopaminowego, co z kolei jak te¿ genu dla DBH, z paleniem (liczb¹ dziennie wypa-powoduje uwolnienie dopaminy. Istniej¹ dwie podstawo- lanych papierosów, wiekiem rozpoczynania palenia). Na-we rodziny receptorów dopaminy – D1 i D2, ró¿ni¹ce siê tomiast japoñskie badania nad polimorfizmem o charak-m. in. swoistoœci¹ ligandu, rozmieszczeniem w oun oraz terze zmiennej liczby tandemowych powtórzeñ (Variable fizjologicznym dzia³aniem [34]. Uwa¿a siê, ¿e osoby Number of Tandem Repeats – VNTR) w regionie pro-z czynnoœciowym deficytem w zakresie dzia³ania tego motora genu oraz pozycji A644G wykaza³y tak¹ zale¿-

uk³adu mog¹ byæ bardziej sk³onne do uzale¿nieñ, gdy¿ noœæ [33].

potrzebuj¹ czêœciej powtarzaj¹cych siê bodŸców stymu-

Transporter dopaminy (DAT), bia³ko wzglêdnie swo-

luj¹cych, np. nikotyny [35]. Kluczow¹ rolê w prawid³o- iste dla komórek dopaminergicznych, uczestniczy w wy-wym funkcjonowaniu uk³adu nagrody odgrywa gen dla chwycie (reuptake) uwolnionej dopaminy do zakoñczeñ

receptora D2 dopaminy, nazwany przez Noble’a genem presynaptycznych. Gen DAT1 (locus SCL6A3), zlokali-

nagradzania (reward gene) [35]. W 1989 roku Grandy zowany na chromosomie 5p15.3 [49], jest jednym z kolej-

i wsp. [36] okreœlili lokalizacjê tego genu na chromoso- nych genów istotnych dla przemiany dopaminy w ustroju.

mie 11q. Od tego czasu poznano równie¿ warianty poli- Opisano kilka polimorfizmów tego genu w regionie 3’ typu morficzne genu DRD2. Wykazano, ¿e wystêpowanie al- VNTR – liczba powtórzeñ waha siê od trzech do jedena-lelu A1 koreluje ze zmniejszon¹ liczb¹ miejsc wi¹zania stu [49]. Badania Lerman i wsp. [5] wykaza³y, ¿e u pala-dopaminy w mózgu [34,37,38]. Wed³ug Noble’a osoby po- czy znacznie rzadziej wystêpowa³ allel SLC6A3-9 (z 9 tan-siadaj¹ce nisk¹ gêstoœæ receptorów dopaminowych D2 demowymi powtórzeniami) ni¿ u osób niepal¹cych. Po-

w pr¹¿kowiu maj¹ niewydolnie funkcjonuj¹cy system na- nadto, palacze z genotypem SLC6A3-9 czêœciej rozpo-

gradzania i po ekspozycji na czynniki dopaminergiczne ich czynali palenie tytoniu po 16. roku ¿ycia, a tak¿e porzucali odczuwanie nagrody jest wzmo¿one W ten sposób osoby na³óg na d³u¿ej ni¿ palacze z innym genotypem. W kolej-te s¹ bardziej sk³onne do uzale¿nieñ, w tym tak¿e od niko- nych badaniach wyniki by³y jednak rozbie¿ne [6,30]. Inne tyny [35]. Badania wskazuj¹, ¿e polimorfizmy receptora badania dowodz¹ z kolei, ¿e u osób nigdy nie pal¹cych dopaminy D2 maj¹ tak¿e zwi¹zek z oty³oœci¹ [39], wystê- czêœciej stwierdza siê allele wariantowe [31]. Wy¿sze stê-

powaniem chorób neuropsychiatrycznych [40], alkoholi- ¿enie dopaminy w szczelinie synaptycznej odgrywa za-

zmem [34]. Metabolizm dopaminy i czynnoœæ neuronów tem prawdopodobnie rolê protekcyjn¹ przed paleniem ty-

dopaminowych jest modyfikowana jednak przez inne neu- toniu.

rony, m.in. serotoninowe, noradrenergiczne, GABA-er-

Wykazano, ¿e nikotyna zwiêksza uwalnianie seroto-

giczne lub opioidowe. W zwi¹zku z tym Comings i Blum niny w oun oraz ¿e objawy abstynencyjne po odstawie-

[41] zak³adaj¹ istnienie z³o¿onego defektu wynikaj¹cego niu papierosów mog¹ wynikaæ w znacznym stopniu ze

z istnienia wariantów polimorficznych genów dla tych neu- zmniejszonej neurotransmisji serotoninowej [50]. Odby-rotransmiterów, proponuj¹c nazwê dla tego zespo³u – wa siê ona przy udziale transportera serotoniny (5-HTT) Reward Deficiency Syndrom (RDS). Osoby cierpi¹ce kodowanego przez pojedynczy gen SLC6A4, znajduj¹cy

na ten zespó³ maj¹ mieæ zwiêkszon¹ sk³onnoœæ do uzale¿- siê na chromosomie 17q12 [51]. Polimorfizm tego genu nieñ, z powodu nieprawid³owo funkcjonuj¹cego uk³adu w regionie regulatorowym wp³ywa na jego aktywnoœæ

nagrody. Badania nad zale¿noœci¹ pomiêdzy allelem transkrypcyjn¹ [8,52]. Wyró¿nia siê dwa polimorficzne TaqI A (A1 i A2) oraz allelem TaqI B (B1 i B2) DRD2 allele: allel L (d³ugi), powsta³y w wyniku insercji 44 par

72

Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(2), 69-73

zasad oraz allel krótki S, powsta³y w wyniku delecji tego

Rola czynników genetycznych w powstawaniu uza-

fragmentu genu [52]. Obecnoœæ allelu S powoduje zmniej- le¿nienia od tytoniu nie zosta³a ostatecznie ustalona. Okre-szon¹ aktywnoœæ transkrypcyjn¹ w porównaniu z allelem œlenie polimorfizmu genów istotnych dla metabolizmu ni-L. Aktywnoœæ transportera serotoniny jest zatem mniej- kotyny i jej dzia³ania w oœrodkowym uk³adzie nagrody sza in vivo w przypadku genotypu SS ni¿ genotypu S/L przyniesie z pewnoœci¹ nowe mo¿liwoœci pomocy pala-lub L/L. Obecnie przypuszcza siê, ¿e objawy abstynen- czom tytoniu w porzucaniu na³ogu, a tak¿e zapobieganiu cyjne podczas odzwyczajania siê od tytoniu mog¹ byæ nawrotom. Dziêki poznaniu ich cech genetycznych, mo¿-

wynikiem obni¿onego neuroprzekaŸnictwa serotoninowe- liwe bêdzie bowiem wybranie optymalnego rodzaju lecze-go. Okaza³o siê, ¿e lekiem skutecznie zapobiegaj¹cym tym nia uzale¿nienia od tytoniu. Na przyk³ad u palaczy tytoniu objawom jest lek antydepresyjny fluoksetyna, selektyw- posiadaj¹cych allel DRD2 C32806T prawdopodobnie naj-ny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny, zapobiega skuteczniejsze bêd¹ leki poprawiaj¹ce funkcje dopami-uwalnianiu noradrenaliny w hipokampie [3]. Nale¿y pod- nergiczne oun, zaœ u osób z allelem CYP2A6del nikoty-kreœliæ, ¿e obecnie nie ma wystarczaj¹cych dowodów na nowa terapia zastêpcza raczej nie przyniesie po¿¹danego skutecznoœæ fluoksetyny w leczeniu zespo³u uzale¿nienia efektu. Dok³adne przewidywanie wskaŸnika metabolizmu od tytoniu i w codziennej praktyce lek ten nie jest reko- nikotyny na podstawie okreœlenia genotypu enzymów mendowany.

metabolizuj¹cych nikotynê pozwoli jednak zastosowaæ

Podobnie jak w przypadku polimorfizmów genów dawkê NTZ tak, aby nie wyst¹pi³y objawy uboczne. Przy-

CYP2A6, CYP2D6, DRD2, DBH, MAO i SLC6A3, ba- k³ady te pokazuj¹, ¿e poznanie czynników genetycznych

dania nad zale¿noœci¹ pomiêdzy wystêpowaniem alleli wp³ywaj¹cych na metabolizm nikotyny oraz jej dzia³anie wariantowych w genie transportera serotoniny SLC6A4 w oœrodkowym uk³adzie nerwowym pozwoli w bardziej

a paleniem tytoniu przynios³y ró¿ne wyniki [8,53]. Dalsze skuteczny sposób leczyæ osoby uzale¿nione od tytoniu, badania s¹ zatem nadal podejmowane przez kolejne oœrod- a inne byæ mo¿e tak¿e uchroniæ od uzale¿nienia.

ki, m.in. Uniwersytet w Oxfordzie (Dr Elaine Johnstone;

informacja osobista).

Piœmiennictwo

1. Oœrodek Badania Opinii Publicznej. Warszawa 2002.

12. Kitigawa K i wsp. The significance of the homozygous CYP2A6

2. Koob G, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic

deletion on nicotine metabolism: a new genotyping method of

dysregulation. Science 1997; 278: 52-58.

CYP2A6 using a single PCR-RFLP. Biochem Biophys Res

3. Hennings E, Kiss J, Vizi E. Nicotine acetylocholine receptor

Commun 1999; 262: 146-151.

antagonist effect of fluoxetine in rat hippocampal slices. Brain

13. Minematsu N i wsp. Association of CYP2A6 polymorphism

Res 1997; 759: 292-294.

with smoking habit and development of pulmonary emphysema.

Thorax 2003; 58: 623-628.

4. Lancaster T i wsp. Effectiveness of interventions to help people

stop smoking: findings from the cochrane librarary. Br

14. Pianezza M i wsp. Nicotine metabolism defect reduces smoking.

Med J 2000; 321: 355-358.

Nature 1998; 393: 750.

5. Lerman C i wsp. Evidence suggesting the role of specific genetic

15. Yang M i wsp. Individual differences in urinary cotinine levels in

factors in cigarette smoking. Health Psychol 1999; 18: 14-20.

Japanese smokers. Canc Epidemiol Biomark Prevent 2001; 10:

6. Sabol S i wsp. A genetic association for cigarette smoking behavior.

589-593.

Health Psychol 1999; 18: 7-13.

16. Caporaso N i wsp. Nicotine metabolism and CYP2D6 phenotype

7. True W i wsp. Genetic and environmental contribution to

in smokers. Canc Epidemiol Biomark Prevent 2001; 10: 261-263.

smoking. Addiction 1997; 92: 1277-1287.

17. Nakajima M i wsp. Role of human cytochrome P4502A6 in

C-oxidation of nicotine. Drug Metab Dispos 1996; 24: 1212-1217.

8. Ishikawa H i wsp. Association between serotonin transporter

gene polymorphism and smoking among Japanese males. Canc

18. Hoffman S, Fernandez-Salguero P, Gonzales F i wsp. Organisation

Epidemiol Biomark Prevent 1999; 8: 831-833.

and evolution of the cytochrome P450 CYP2A-2B-2F subfamily

9. Johnstone E i wsp. Polymorphisms in dopamine metabolic

gene cluster on human chromosome 19. J Molec Evolut 1995;

enzymes and tobacco consumption in smokers: seeking

41: 894-900.

confirmation of the association in a follow-up study.

19. Fernanadez-Salguero P i wsp. A genetic polymorphism in

Pharmacogenetics 2002; 12: 1-3.

coumarin 7-hydroxylation: sequence of the human CYP2A genes

10. Chen G i wsp. Low frequency of CYP2A6 gene polymorphism

and identification of variant CYP2A6 alleles. Am J Hum Genet

as revealed by a one-step polymerase chain reaction method.

1995; 57: 651-660.

Pharmacogenetics 1999; 9: 327-332.

20. London S i wsp. Genetic variation of CYP2A6, smoking, and

risk of cancer. Lancet 1999; 353: 898-899.

11. Iwahashi K, Waga C, Takimoto T. Whole deletion of CYP2A6 gene

(CYP2A6AST;4C) and smoking behavior. Neuropsychobiology

21. Oscarson M i wsp. Identification and characterization of novel

2004; 49: 102-104.

polymorphisms in the CYP2A locus: implication for nicotine

metabolism. FEBS Lett 1999; 460: 321-327.

Siemiñska A. Genetyczne uwarunkowania uzale¿nienia od tytoniu

73

22. Rautio A i wsp. Interindividual variability of coumarin

37. Johnsson E i wsp. Polymorphisms in the dopamine D2 receptor

7-hydroxylation in healthy individuals. Pharmacogenetics 1992;

density of healthy volunteers. Mol Psychiatry 1999; 4: 290-296.

2: 227-133.

38. Thompson J. D2 dopamine receptor gene (DRD2) TaqI

23. Nunoya K i wsp. A new deleted allele in the human cytochrome

polymorphism: reduced dopamine D2 receptor binding in the

P450 2A6 (CYP2A6) gene found in individuals showing poor

human striatum associated with the A1 allele. Pharmacogenetics

metabolic capacity to coumarin and (+)-cis-3,5-dimethyl-2-(3-

1997; 7: 479-484.

-pyriidyl) thiazolidin-4-one hydrochloride (SM-12502).

39. Noble E i wsp. D2 dopamine receptor gene and obesity. Int

Pharmacogenetics 1998; 8: 239-249.

J Eating Disord 1994; 15: 205-217.

24. Shimada T, Yamazaki H, Guengerich: Ethnic-related differences

40. Comings D i wsp. The dopamine D2 receptor locus as modifying

in coumarin 7-hydroxylation activity catalyzed by cytochrome

gene in neuropsychiatric disorders. J Am Med Assoc 1991; 266:

P4502A6 in liver microsomes of Japanese and Caucasian

1793-1800.

populations. Xenobiotica 1996; 26: 395-403.

41. Comings D, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects

25. Sellers E i wsp. Inhibition of cytochrome P4502A6 increase

of behavioral disorders. Prog Brain Res 2000; 126: 325-341.

nicotine’s oral bioavailability and decreases smoking. Clin

Pharmacol Ther 2000; 68: 35-43.

42. Batra A i wsp. The dopamine D2 receptor (DRD2) gene – a genetic

risk factor in heavy smoking? Addict Biol 2000; 5: 429-436.

26. Walton R i wsp. Genetic clues to the molecular basis of tobacco

addiction and progress towards personalized therapy. Trends

43. Comings D i wsp. The dopamine D2 receptor (DRD2) gene:

Mol Med 2001; 7: 70-76.

a genetic risk factor in smoking. Pharmacogenetics 1996; 6: 73-79.

27. Bierut L i wsp. Family-based study of the association of the

44. Hamajima N i wsp. Association between smoking habits and

dopamine D2 receptor gene (DRD2) with habitual smoking. Am

dopamine receptor D2 TaqIA A2 allele in Japanese males:

J Med Genet 2000; 90: 299-302.

a confirmatory study. J Epidemiol 2002; 12: 297-304.

28. Caporaso N i wsp. The genetics of smoking: the dopamine receptor

45. Singleton A i wsp. Lack of association between the dopamine D2

(DRD2) and transporter polymorphisms in smoking cessation

receptor gene allele DRD2*A1 and cigarette smoking in a United

study. Proc Am Assoc Cancer Res 1997; 38: 168-173.

Kingdom population. Pharmacogenetics 1998; 8: 125-128.

29. Johnstone E i wsp. Genetic variation in dopaminergic pathways

46. Spitz M i wsp. Case-control study of the D2 dopamine receptor

and short-term effectiveness of the nicotine patch. Pharmaco-

gene and smoking status in lung cancer patients. J Natl Cancer

genetics 2004; 14: 83-90.

Inst 1998; 90: 358-363.

30. Ling D i wsp. Association between polymorphism of the

47. Wu X i wsp. D2 dopamine receptor gene polymorphisms among

dopamine transporter gene and early smoking onset: an interaction

African-Americans and Mexican-Americans: a lung cancer case-

risk on nicotine dependence. J Hum Genet 2004; 49: 35-39.

control study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9:

1021-1026.

31. Vandenbergh D i wsp. Smoking status and the human dopamine

transporter variable number of tandem repeats (VNTR)

48. Yoshida K i wsp. Association between the dopamine D2 receptor

polymorphism: failure to replicate and finding that never-smokers

A2/A2 genotype and smoking behavior in the Japanese. Canc

may be different. Nicotine Tob Res 2002; 4: 333-340.

Epid Biomarkers Prevent 2001; 10: 403-405.

32. McKinney E i wsp. Association between polymorphisms in

49. Vandenbergh D i wsp. Human dopamine transporter gene (DAT1)

dopamine metabolic enzymes and tobacco consumption in

maps to chromosome 5p15.3 and displays a VNTR. Genomics

smokers. Pharmacogenetics 2000; 10: 483-491.

1992; 14: 1104-1106.

33. Ito H. i wsp. Monoamine oxidase polymorphisms and smoking

50. Mihailescu S i wsp. Effects of nicotine and mecamylamine on rat

behavior in Japanese: Pharmacogenetics 2003; 13: 73-79.

dorsal raphe neurons. Eur J Pharmacol 1998; 360: 31-36.

34. Noble E i wsp. Allelic association of the D2 dopamine receptor

51. Lesch K i wsp. Organization of the human serotonin transporter

gene with receptor binding – characteristics in alcoholism. Arch

gene. J Neural Transm Gen Sect 1994; 95: 157-162.

Gen Psychiatry 1991; 48: 648-654.

52. Heils A i wsp. Allelic variation of human serotonin transporter

35. Noble E i wsp. D2 dopamine receptor gene and cigarette smoking:

gene expression. J. Neurochem 1996; 66: 2621-2624.

a reward gene? Med Hypotheses 1994; 42: 257-260.

53. Lerman C i wsp. The role of the serotonin transporter gene in

36. Grandy D i wsp. The human dopamine D2 receptor gene is

cigarette smoking. Canc. Epidemiol Biomark Prev 1998; 7: 253-255.

located on chromosome 11 at q22-q23 and identifies a Taq RFLP.

AM J Hum Genet 1989; 45: 778-785.