Stanisław Maj











Stanisław Maj

Witamina K1 i jej
lecznicze zastosowanie

z Kliniki Hematologicznej Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w
Warszawie

 

 

Wprowadzenie

Ogólna nazwa witamina K (od niemieckiego słowa
"Koagulationsvitamin") obejmuje szereg pochodnych naftochinonu wykazujących
podobne właściwości biologiczne: bioaktywacja czynników krzepnięcia tzw.
"zespołu protrombiny" (cz. II, VII, IX i X), białek antytroagulacyjnych S i C i
białka macierzy kostnej (osteokalcyny).

 

Witaminy K można podzielić na 3 grupy [10, 19]:

1.     
K1

filochinon występujący w zielonych roślinach, obecnie otrzymywany na
drodze syntezy (fitonadion, fitomenadion), rozpuszczalny w tłuszczach. Aktywnym
metabolitem w ustroju jest menachinon
4.

2.     
K2

menachinony wytwarzane przez bakterie jelitowe, różniące się od filochinonu
liczbą reszt izoprenowych w łańcuchu bocznym (do 15).

3.     
K3

menadion, syntetyczna pochodna naftochinonu, in vivo ulega alkilacji do bioaktywnego metabolitu menachinonu
4,
nierozpuszczalny w wodzie.

4.     
K4

menadiol, analog menadionu (dihydrowitamina K3) in vivo ulega konwersji do menadionu, rozpuszczalny
w wodzie. Wykazuje 50% aktywności witaminy K3.

 

Rycina 1. Wzory strukturalne witaminy K1
i jej aktywnego metabolitu menachinonu
4.



Zaznaczyć należy, że spośród wszystkich pochodnych
naftochinonu preferowanym lekiem jest witamina K1 (fitonadion, fitimenadion)
ze względu na siłę, szybkość i długi czas działania. Inne pochodne (K3 i
K4) są mniej skuteczne, wolniej i krócej działają od K1.
Jednak optymalne wchłanianie fitonadionu ma miejsce w jelicie krętym w
obecności soli kwasów żółciowych i tłuszczów, podczas gdy witamina K4
(rozpuszczalna w wodzie) ulega wchłanianiu przy ich braku [10].

Zapotrzebowanie dzienne na
witaminę K jest małe i wynosi 100
200 mcg dla osób dorosłych, 10
20 mcg dzieci,
15
100 mcg dla młodzieży [7, 10, 19]. Zwykła dieta pokrywa całkowicie
zapotrzebowanie na witaminę K z wyjątkiem noworodków (5
8-dniowych). Występuje
ona w zielonych roślinach, algach, bakteriach fotosyntetyzujących, żółtku jaj,
wątrobie, serach, pomidorach, zbożach i mięsie. Dodatkowym źródłem witaminy K
jest jej synteza przez bakterie jelitowe (K2).

Pula magazynowa witaminy K jest bardzo mała i ulega
wyczerpaniu w ciągu 1 tygodnia. Prawidłowe stężenie w surowicy wynosi 6+4
(2-12) nmol/l [21].

Witamina K odgrywa kluczową rolę w postranslacyjnej
modyfikacji czynników krzepnięcia syntetyzowanych w wątrobie
protrombiny (cz.
II), czynnika VII, IX i X oraz białka S i C. Jest ona kofaktorem w reakcjach
enzymatycznych prowadzących do zamiany kwasu glutaminowego tych białek w kwas
gammakarboksyglutaminowy, co warunkuje ich zdolność do wiązania wapnia. Jeżeli
gammakarboksylacja jest upośledzona na skutek niedoboru witaminy K lub
działania jej antagonistów (doustne leki przeciwzakrzepowe) we krwi pojawiają
się nieprawidłowe białka (des-gamma karboksylowe, PIVKA
proteines induced by
witamin K absence/antagonists), które nie wiążą jonów Ca2+, co jest
niezbędne do ich wiązania z fosfolipidami i błonami komórkowymi [8, 9, 10, 11,
12, 28]. Ponieważ wiele reakcji enzymatycznych kaskady krzepnięcia odbywa się
na powierzchni błon, zaburzeniu ulega cały proces krzepnięcia i jego regulacja.
Z tego wynika doniosła rola witaminy K w hemostazie a zahamowanie jej
metabolizmu stanowi podstawę do leczenia przeciwzakrzepowego przy użyciu doustnych
leków przeciwzakrzepowych.

Karboksylacja zależna od witaminy K jest
katalizowana przez związaną z błonami gammakarboksylazę znajdującą się w siateczce
endoplazmotycznej. W obecności zredukowanej postaci witaminy K (hydrochinon
witaminy K), tlenu cząsteczkowego, dwutlenku węgla i substratowego białka
prekursorowego, zawarte w nim reszty kwasu glutaminowego ulegają przekształcenia
do kwasu gamma-karboksyglutaminowego. Witamina K ulega utlenieniu do 2,
3
epoksydu. Regeneracja witaminy K z 2, 3
epoksydu polega na jego redukcji
przez reduktazę epoksydową.

Witamina K jest także niezbędna do
gammakarboksylacji reszt kwasu glutaminowego w proosteokalcynie biorącej udział
w tworzeniu macierzy kostnej.

Witamina K zawarta w
pokarmach i syntetyzowana przez florę bakteryjną jelit występuje w postaci
chinonu (kofaktor utleniony). W tkankach ulega redukcji do hydrochinonu przez
wiele enzymów m.in. reduktazę epoksydową. Cykl witaminy K to seria reakcji
chemicznych, w których powstaje kwas gammakarboksylowego i następuje
regeneracja aktywnego kofaktora [9, 10].

Farmakokinetyka

Witamina K1
(fitonadion, fitomenadion) może być podawana doustnie, podskórnie, domięśniowo
i dożylnie [10]. Wodny koloidalny roztwór ma pH 5,0
7,0. W 1 ml zawarte jest 2
lub 10 mg a w tabletkach 10 mg witaminy K1. Z przewodu pokarmowego
wchłania się do naczyń chłonnych w obecności żółci i lipazy trzustkowej
(tłuszczów). W 30minut po podaniu doustnym 10 mg stężenie fitonadionu w
surowicy wynosi ok. 1 mcg/l. Maksymalne stężenie (ok. 16 mcg/l) pojawia się po
4 godzinach. Okres półtrwania (T0,5) wynosi 2,8 godz.

Po podaniu domięśniowym fitonadion łatwo wchłania
się do krwi. Niezależnie od drogi podania początkowo gromadzi się w wątrobie,
lecz szybko stąd znika. Nie ulega kumulacji w tkankach. Fitonadion jest szybko
metabolizowany do polarnych metabolitów, które są wydalane z moczem jako kwasy
karboksylowe o łańcuchu bocznym skróconym do 5-7 atomów węgla w połączeniu z
kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości metabolitów wydalane są także z żółcią.

Działanie farmakologiczne witaminy K1 wiąże
się z działaniem fizjologicznym tj. biosyntezą w wątrobie czynników krzepnięcia
II, VII, IX i X oraz białek S i C. Działanie ujawnia się 1
2 godziny po podaniu
dożylnym, krwawienie zmniejsza się po 3-6 godzinach, a normalizacja czasu
protrombinowego występuje po 12
16 godzinach. Przy przedawkowaniu doustnych
leków przeciwzakrzepowych normalizacja czasu protrombinowego występuje po 24
48
godzinach, a efekt kliniczny może być widoczny po 3
6 godzinach. Witamina K
podana w dużych dawkach powoduje długo utrzymującą się oporność na doustne leki
przeciwzakrzepowe [11, 14].

W monitorowaniu leczenia stosuje się oznaczanie
czasu protrombinowego (PT) i INR (n=1,0ą0,2).Badanie antygenu nieprawidłowej
protrombiny (des-karboksy-protrombiny, PIVKA-II) może służyć do oceny niedoboru
witaminy K. W stanach prawidłowych nie stwierdza się nieprawidłowej protrombiny
w osoczu. Natomiast w stanach niedoboru witaminy K i u osób leczonych doustnymi
lekami przeciwzakrzepowymi oraz chorych na hepatoma
stężenie może wynosić 10
140 mg/l. Natywna protrombina (prawidłowa) ulega obniżeniu
poniżej 40 mg/l (n>40 mg/l, 40-140 mg/l).

Wskazania do stosowania witaminy K1:

1. Krwawienia zależne od
niedoboru witaminy K u noworodków (VKDB) zwane dawniej chorobą krwotoczną noworodków.
Wyróżnia się postać wczesną choroby występującą w ciągu pierwszych 24 godzin
życia, klasyczną występującą między 1 i 7 dniem życia i późną występującą po 8
tygodniu życia dziecka, a także postać samoistną i wtórną [10, 17, 20, 24].

Wczesna postać jest spowodowana prawie wyłącznie
przejściem przez łożysko od matki leków, które hamują aktywność witaminy K u
dziecka. Są to leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenytoina, barbituranty),
antybiotyki (niektóre cefalosporyny, rifampicyna, izoniazyd) i doustne leki
przeciwzakrzepowe [3, 4]. Głównymi objawami są: sączenia krwi z ran po
nakłuciach oraz wylewy śródczaszkowe. Choroba występuje u 6-12% noworodków
urodzonych przez matki przyjmujące te leki.

Klasyczna postać VKDB
występuje u noworodków karmionych wyłącznie piersią lub nieodpowiednio
żywionych [1]. Objawia się krwawieniami z wielu miejsc, sączeniem z nakłuć
skóry, pępowiny, przewodu pokarmowego, ran po obrzezaniu. Rzadko występują
krwawienia do OUN.

Późna postać VKDB zwykle
objawia się krwotokami śródczaszkowymi. Zazwyczaj jest samoistna, występuje u
dzieci karmionych wyłącznie piersią. Rzadziej występuje postać rozwijająca się
w przebiegu upośledzonego wchłaniania, chorób wątroby, cholestazy [13]. Dzieci
te należy przebadać w kierunku marskości żółciowej wątroby, niedoboru α1
antytrypsyny, zwyrodnienia
torbielowatego trzustki, choroby Wilsona.

Rozpoznanie potwierdza
wyraźnie przedłużony czas protrombinowy i PTT przy prawidłowym stężeniu
fibrynogenu i liczbie płytek. Obniżone są wszystkie czynniki krzepnięcia zależne
od witaminy K oraz białka S i C. Wykrywa się także nieprawidłowe postaci tych
białek (des-gammakarboksy, np. PIVKA II). To ostatnie badanie pozwala na
zróżnicowanie czy wydłużony czas protrombinowy zależy od niedoboru witaminy K
(obecne PIVKA-II), czy od upośledzonej funkcji wątroby (zaburzona synteza
białka).

 

Rycina 2. Składniki szlaku karboksylacji
zależnej od witaminy K



Rycina 3. Cykl witaminy K

 


Należy zaznaczyć, że pewien niedobór witaminy K
występuje często (30%) u noworodków, głównie z powodu niedoboru tej witaminy w
diecie kobiet ciężarnych, braku kolonizacji przez bakterie w jelicie grubym,
wyłącznego karmienia piersią (mleko kobiece zawiera 10 razy mniej witaminy K
niż mleko krowie) [15]. Jednakże jawna skaza krwotoczna zdarza się u 0,01
1,5%
noworodków w zależności od stanu socjoekonomicznego.

W leczeniu stosuje się
witaminę K1 0,1-1,0 mg domięśniowo lub podskórnie, zwykle jednorazowo.
Szybko ustępują krwawienia i następuje normalizacja czasu protrombinowego. W
razie ciężkich krwawień należy przetoczyć świeżo mrożone osocze.

Chorobie można zapobiegać
podając noworodkom witaminę K1 0,1-1,0 mg domięśniowo po porodzie
lub matce w czasie ciąży 1 mg domięśniowo lub 3 dawki po 1 mg doustnie.
Zabezpiecza to niemowlę na okres 4
6 tygodni, do czasu gdy zacznie przyjmować
dostateczną ilość witaminy K z pokarmem.

W profilaktyce choroby
krwotocznej noworodków można rutynowo podawać witaminę K1 doustnie
(2
5 mg) a domięśniowo tylko u noworodków z dużym ryzykiem. Można także
zapobiegać rozwojowi choroby w późniejszym okresie u dzieci karmionych wyłącznie
piersią podając doustnie witaminę K1 [13, 10].

 

2.     
Przedawkowanie doustnych
leków przeciwzakrzepowych (acenokumarol, warfaryna)

Leki te powodują zahamowanie
reutylizacji (regeneracji) witaminy K na skutek blokowania reduktaz [11, 14,
28]. Dochodzi do gromadzenia epoksydu witaminy K kosztem jej hydrochinonu.
Powoduje to zahamowanie gammakarboksylacji czynników krzepnięcia II, VII, IX i
X, białka S i C, które są biologicznie nieaktywne (PIVKA).

Głównym objawem
przedawkowania są krwawienia i znaczne przedłużenie czasu protrombinowego i PTT
oraz znaczne zwiększenie, poza terapeutyczne wartości, INR (>6,0). Leczenie
zależy od nasilenia objawów krwotocznych (krwiomocz, krwawienie z przewodu
pokarmowego, z ran, dróg rodnych, z nosa, dziąseł, siniaczenia), podstawowej
choroby, docelowego INR.

U chorych z krwawieniami zagrażającymi życiu
(krwawienia z przewodu pokarmowego, wylew śródczaszkowy) należy natychmiast
uzyskać korekcję czasu protrombinowego i INR przez przetoczenie osocza
mrożonego lub oczyszczonych koncentratów zespołu protrombinowego [25]. Witamina
K znosi działania doustnych leków przeciwzakrzepowych, lecz efekt występuje po
12
24 godz., co jest związane z syntezą de
novo czynników krzepnięcia. Dlatego leczenie witaminą K jest zarezerwowane
do ciężkich krwawień u chorych, którym zastosowano wcześniej nieskutecznie
świeże osocze. W tych stanach witaminę K1 podaje się dożylnie.

Tabela 1.
Postępowanie przy przedawkowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych

 




INR i stan kliniczny


Postępowanie




3,0-6,0 (docelowe INR
2,5)
Zmniejszenie dawki lub odstawienie
Ponowne podanie leku gdy INR < 5,0




6,0-8,0, nie ma krwawienia
lub niewielkie krwawienie


Odstawienie leku

Ponowne podanie gdy INR < 5,0




> 8,0, nie ma krwawień
lub niewielkie


Odstawienie leku. Ponowne podanie gdy INR<5,0.
Jeżeli istnieją inne czynniki ryzyka krwawień,
podać doustnie 0,5-2,5 mg witaminy K




Duże krwawienia


Odstawienie leku. Podać
koncentrat zespołu protrombiny 50 j/kg lub świeżo-mrożone osocze 15 ml/kg.
Podać 5 mg witaminy K.




 

3. Zatrucia długo działającymi antagonistami
witaminy K
(superwarfaryny). Jest to nowa generacja chemicznie różnych od warfaryny
trucizn na gryzonie. Omyłkowe, przypadkowe lub rozmyślne (w celach samobójczych)
ich spożycie powoduje ciężką skazę krwotoczną z niedoboru czynników krzepnięcia
zespołu protrombinowego. Leczenie musi być natychmiastowe i odpowiednie, gdyż
substancje te blokują syntezę białek zależnych od witaminy K na wiele miesięcy,
nawet po jednorazowym spożyciu. Należy podać najpierw osocze mrożone lub
koncentraty zespołu protrombinowego a następnie duże dawki witaminy K1
doustnie (100
150 mg/dobę) do uzyskania normalizacji czasu protrombinowego i
INR. Następnie dawki odpowiednio zmniejsza się [14, 11].

U wszystkich osób
wykazujących nabyty niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K
należy podejrzewać rozmyślne przyjmowanie antagonistów witaminy K (warfaryna,
acenokumarol, trucizny na gryzonie).

 

4. Nabyty niedobór witaminy K

Niedobór witaminy K występuje w zespołach
upośledzonego wchłaniania jelitowego, sprue, defektarach krążenia wewnątrzwątrobowego,
w chorobach dróg żółciowych, zapaleniu cholestatycznym wątroby i innych
rodzajach cholastazy, colitis ulcerosa,
chorobie Leśniowskiego-Crohna, zwłóknieniu torbielowatym trzustki, przetokach
żółciowych, żywieniu pozajelitowym.

Niedobór witaminy K występuje także u osób leczonych
przewlekle antybiotykami zwłaszcza doustnymi, niszczącymi florę bakteryjną
jelit. Niedobór ten ujawnia się w 1
3 tygodni po wyczerpaniu zapasów ustrojowych
witaminy K, które są bardzo małe.

Hipoprotrombinemię obserwowano także po nadmiernych
dawkach kwasu acetylosalicylowego (utlenianie witaminy K), niektórych
antybiotykach (latamoksef, cefamandol, ceftriakson).

Ponadto próbowano zastosować witaminę K1

- w zapobieganiu osteoporozie u kobiet po
menopauzie (gammakararboksylacja osteokalcyny). Doustne podawanie witaminy K1
w ilości 1 mg/dobę przez 2 tygodnie powodowało wzrost stężenia
osteokalcyny, zmniejszenie wydalania hydroksyproliny i wapnia z moczem [15, 18,
26].

- w świądzie skóry u chorych z pierwotną
marskością żółciową wątroby i żółtaczką cholestatyczną.

- we wrodzonych defektach wchłaniania i
transportu witaminy K oraz enzymów cyklu witaminy K (np. karboksylazy). W
części przypadków obserwowano korzystną odpowiedź na leczenie witaminą K.

Przeciwwskazania

Nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania
witaminy K1 z wyjątkiem nadwrażliwości. Hipoprotrombinemia w
chorobach wątroby nie ulega korekcji po podaniu witaminy K1 a duże
jej dawki mogą powodować upośledzenie czynności wątroby. Nadmierne dawki mogą
zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy, dlatego należy stosować jak najmniejsze
skuteczne dawki i monitorować czas protrombinowy.

Ciąża: kategoria C. Witamina K1 przechodzi
przez łożysko, dlatego należy unikać jej podawania kobietom ciężarnym z wyjątkiem
profilaktyki choroby krwotocznej noworodków. Duże dawki (powyżej 20 mg)
podawane w końcowym okresie ciąży mogą spowodować żółtaczkę i kernicterus u
noworodka. Słabo przenika do mleka kobiecego.

Działania niepożądane

Na ogół lek jest dobrze tolerowany. Rzadko występują
objawy nadwrażliwości (pokrzywka, wysypka, świąd skóry, odczyny
anafilaktyczne), nudności, wymioty, bóle i zawroty głowy, zaczerwienienie twarzy,
obrzęki i bolesność w miejscu iniekcji, hiperbilirubinemia i kernikterus u
noworodków, hemoliza u osób z niedoborem G-G-PD erytrocytów, małopłytkowość,
zakrzepica, pogłębienie hipoproteinemii w marskości wątroby, ektopowe
zwapnienia u chorych hemodializowanych (tworzenie i odkładanie w tkankach
białka Gla) [6, 22, 23].

Po podaniu dożylnym obserwowano ciężkie odczyny
anafilaktyczne ze wstrząsem, zatrzymaniem krążenia i oddechu [2]. Dlatego
należy unikać podawania dożylnego - tylko w sytuacjach, gdy inne drogi podania
są niedostępne. W czasie podawania dożylnego i po nim należy bacznie obserwować
chorego (tętno, ciśnienie, duszność). Dożylnie podaje się lek bardzo powoli
(ok. 1 mg/min). Nie wolno podawać ponownie leku dożylnie chorym, którzy przebyli
odczyny anafilaktyczne.

Interakcje

Fitonadion znosi działanie doustnych leków
przeciwzakrzepowych. Jeżeli niezbędne jest leczenie przeciwzakrzepowe, to należy
zastosować heparynę.

Zmniejszone wchłanianie fitonadionu podawanego
doustnie występuje u chorych przyjmujących jednocześnie oleje mineralne,
kolestyraminę, chinidynę, salicylany, antybiotyki.

Lek można mieszać z płynami stosowanymi w żywieniu
pozajelitowym a także do płynami infuzyjnymi (10
50 mg/l).

Dawkowanie i sposób
podawania

Leczenie niedoboru witaminy K (dawka i droga
podania) zależy od stanu klinicznego i ciężkości krwawienia [10, 19, 27].

Chorzy bez objawów skazy krwotocznej mogą być
leczeni doustnie witaminą K1. Średnie dawki wynoszą u dorosłych
10
20 mg (dawka maksymalna 50 mg) u małych dzieci 1
2 mg, a u dzieci starszych
5
10 mg. Należy unikać podawania doustnego u chorych z zaburzeniami
żołądkowo-jelitowymi. Jeżeli upośledzony jest dopływ żółci do przewodu pokarmowego
można jednocześnie podawać lek z solami kwasów żółciowych.

Wchłanianie witaminy K1
po podaniu podskórnym jest dość zmienne. Można podać 1
10 mg. Najczęściej
ten sposób podawania stosuje się w zespołach upośledzonego wchłaniania
jelitowego.

Iniekcji domięśniowych
należy unikać u chorych ze znacznie nasilonymi objawami skazy krwotocznej z
obawy przed powstaniem krwiaków. Średnio dawki wynoszą 2,5
10 mg, maksymalne 25
mg, rzadziej 50 mg.

Podawanie dożylne wymaga
monitorowania chorego (ciśnienie, tętno) z uwagi na możliwość odczynów
anafilaktycznych. Lek można podawać nierozcieńczony z szybkością do 1 mg/min
lub lepiej rozcieńczony (1 mg w 25
50 ml płynu infuzyjnego). Maksymalna dawka
dla osób dorosłych wynosi 25
50 mg, średnia 2,5
10 mg. Dożylnie podaje się
tylko w stanach nagłych. Lek należy chronić od światła.

Dawkowanie w poszczególnych
stanach chorobowych:

1.     
Choroba
krwotoczna noworodków [10, 16]

- profilaktyka

0,5
1,0 mg domięśniowo w
ciągu 1 godziny po porodzie lub doustnie 2 mg pierwszego dnia życia, 2 mg
jednorazowo między 3 i 10 dniem życia i 2 mg jednorazowo między 4 a 6 tygodniem
życia.

Drugą i trzecią dawkę należy
podać zwłaszcza niemowlętom karmionym piersią oraz jeżeli matka otrzymywała w
ciąży antybiotyki, leki przeciwdrgawkowe, przeciwgruźlicze lub antybiotyki

- leczenie

1,0 mg podskórnie lub
domięśniowo

Większe dawki, jeżeli matka
przyjmowała w ciąży doustnie leki przeciwzakrzepowe.

2. Dawkowanie u dzieci z
hipoprotrombinemią

- małe dzieci 2 mg

- starsze dzieci 5
10 mg do dawki maksymalnej 25 mg.
Preferowane podanie doustne. W niektórych sytuacjach klinicznych można podawać
podskórnie i domięśniowo. Należy unikać podawania dożylnego.

3. Niedobór protrombiny
spowodowany doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

2,5
10,0 mg, maksymalnie do 25 mg (rzadziej do 50 mg) na początku.
Następne dawki ustalane są w zależności od INR lub stanu klinicznego i
powtarzane co 12
24 godziny.

Zazwyczaj mniejsze dawki witaminy K są wymagane przy
krótkodziałających, a większe przy długodziałających lekach
przeciwzakrzepowych.

4.
Hipoprotrombinemia spowodowana innymi przyczynami

2,5
25,0 mg (rzadko do 50 mg) doustnie, domięśniowo lub podskórnie.

Preparaty witaminy K1 (fitomenadion, fitonadion)

Vitacon, iniekcje 1 mg/0,5 ml i 10 mg/1 ml

tabletki po 10 mg.

Warszawskie
Zakłady Farmaceutyczne Polfa

Piśmiennictwo

1.      
Aballi A J: Vitamin K deficiency in breast -
fed infants (letter) J Pediatrics 1985, 106, 1059.

2.      
Barash P, Kitahata LM, Mandel S: Acute
cardiovascular collapse after intravenous phytadione Anesth Analg 1976, 55, 304

306.

3.      
Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kolle L i
wsp.: Suplementation of vitamin K in pregnant women receiving anticonvulsant
therapy prevents neonatal vitamin K deficiency Am J Obstet Gynecol, 1993, 168,
884
888.

4.      
Cornelissen M, Steegers - Theunissen R, Kolle L
i wsp.: Increased incidence of neonatial vitamin K deficiency resulting from
maternal anticonvulsant therapy. Am J
Obstet Gynecol, 1993, 168, 923.

5.      
Feskanich D, Weber P, Willett WC i wsp.:
Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr 1999, 69, 74.

6.      
Finkelstein H, Champion MC, Adam JE.: Cutaneons
hypersensitivity to vitamin K(1) injection. J Am Acad. Dermatol 1987, 16, 540

545.

7.      
Frick PG, Riedler G i Brogli H.: Dose response
and minimal daily requirement for vitamin K in man. J Appl Physiol 1969, 23,
387.

8.      
Friedman P A, Rosenberg RD, Hauschka PV i wsp.:
A spectrum of partially carboxylated prothrombins in the plasmas of coumarin
treated patients.Biochim. Biophys Acta 1977, 494, 271.

9.      
Furie B i Furie BC.: The molecular basis of
vitamin K
dependent γ
carboxylation. Blood 1990, 75, 1753.

10.   Furie B C i Furie B.: Vitamin K: metabolism and disorders. Ronald
Hoffman (red) i wsp.: Hematology Churchill Livingstone New York 2000.

11.   Furie B.: Oral anticoagulant therapy. Ronald Hoffman (red) i wsp.
Hematology Churchill Livingstone New York 2000.

12.   Gallap P M, Lian J B, Hauschka PV.: Carboxylated calcium
binding
proteins and vitamin K. N Engl J Med. 1980, 302, 1460.

13.   Goldman H I, Amadio P.: Vitamin K deficiency after the newborn period
Pediatrics 1969, 44, 745.

14.   Hirsh J, Dalen J E, Deykin D i wsp.: Oral anticoagulants Chest (suppl),
1995, 108, 231.

15.  
Hogenbrik K, Peters M, Bouman P i wsp.: The
effect of formula versus breast feeding and exogenous vitamin K1 and vitamin K
dependent clotting factors in newborns. Eur J Pediatr 1993, 152, 72.

16.   Jorgensen F S, Felding P, Vinther S i wsp.: Vitamin K to neonates:
peroral versus intramuscular administration. Acta Pediatr Scand 1991, 80, 304.

17.   Kazzi N J, Ilagan N B, Liang K C i wsp.: Placental transfer of Vitamin K
in preterm pregnancy. Obstet Gynecol 1990, 75, 334.

18.   Knapen MHJ, Hamulyak K, Varmeer C: The effect of vitamin K
supplemantation on circulating osteocalcin (bone gla protein) and urinary
calcium excretion. Ann Intern Med. 1989, 111, 1001.

19.   Maj S, Pawelski S.:
Współczesna diagnostyka i leczenie chorób krwi. Med.
Tour Press International, Warszawa 1995.

20.   Merenstein G B, Hathaway W E, Miller R W.: Controversies concerning
vitamin K and the newborn Pediatrics 1993, 91, 1001
1003.

21.   Mummah
Schendel LW, Suttie JW.: Serum phyloquinone concentrations in a
normal adult population Am. J Clin. Nutr. 1986, 44, 686

689.

22.   Robert D, Jorgetti V, Leclercq M i wsp.: Does vitamin K excess induce
ectopic calcifications in hemodialysis patients? Clin Nephrol 1985, 24, 300.

23.   Sanders M N, Winkelmann R K.:
Cutaneous reactions to vitamin K. J. Am. Acad Dermatol 1988, 19, 699
704.

24.   Srinivasan G, Seeler R A, Tiruvury A i wsp.: Maternal anticonvulsant
therapy and hemorrhagic disease of the newborn. Obstet Gynecol 1982, 59, 250.

25.   Taberner D A, Thomson J M, Poller L.: Comparison of prothrombin complex
concentrate and vitamin K1 oral anticoagulant reversal. Br Med. J 1976, 2, 83.

26.   Vergnaud P, Gornero P, Meunier P J i wsp.: Undercarboxylated osteocalcin
measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in eldderly women.
J. Clin. Endocrinol Metab 1997, 2, 719.

27.   Whitling A M, Bussey HI, Lyons R M.: Comparing different routes and
doses of phytonadione for reversing excessive anticoagulation. Arch Intern Med. 1998, 18, 2136
2140.

28.   Woolf IL, Babior B M.: Vitamin K and warfarin. Am J
Med. 1972, 53, 261.