Projekt Uruchomienie kierunku studiów: Biotechnologia, specjalność: Biotechnologia Medyczna na Uniwersytecie Medycznym w
Aodzi współfinansowany ze środków Unii Europejskiej, z Europejskiego Funduszu Społecznego, w ramach Programu Operacyjnego
Kapitał Ludzki.
Uniwersytet Medyczny w Aodzi
Wydział Nauk Biomedycznych i Kształcenia Podyplomowego
Materiały dydaktyczne dla studentów kierunku
BIOTECHNOLOGIA
specjalność
BIOTECHNOLOGIA MEDYCZNA
MOLEKULARNE PODSTAWY
ENDOKRYNOLOGII
Kamila Domińska
Tomasz Ochędalski
WSTP
Prezentowany skrypt stanowi zarys tematyki wykładów dla przedmiotu
elektywnego Molekularne Podstawy Endokrynologii, prowadzonych na Wydziale
Nauk Biomedycznych i Kształcenia Podyplomowego Uniwersytetu Medycznego
w Aodzi, na kierunku Biotechnologia. Skrypt został podzielony na dwie odrębne
części. W ramach części pierwszej omówiono budowę hormonów oraz podstawowe
mechanizmy ich działania na poziomie biochemicznym. Druga część stanowi
prezentację hormonów jako molekuł kontrolujących zarówno fizyczność jak i umysł
człowieka. Celem wykładów jest ułatwienie zrozumienia i przyswojenia
podstawowych informacji z zakresu endokrynologii a także uświadomienie
złożoności i szerokiego wachlarza funkcji cząsteczek hormonalnych. Niniejszy
skrypt, zawiera szerokÄ… gamÄ™ rycin majÄ…cych na celu przejrzystÄ… prezentacjÄ™
omawianych zagadnień. Serdecznie zapraszamy do zapoznania się z opracowaniem.
Autorzy
7
LISTA SKRÓTÓW:
5-HT3 receptor 5-hydroksytryptaminowy typu 3
AAS - steroidy androgenno-anaboliczne
Ach acetylocholina
AChR receptor acetylocholinowy typu N
ACTH adrenokortykotropina
ADAM - zespół niedoboru androgenów
ADH - hormon antydiuretyczny
AF-1 - domena A/B receptora jÄ…drowego
AF-2 fragment domeny E receptora jÄ…drowego
Akt kinaza Akt
ARs receptory androgenowe
ART techniki rozrodu wspomaganego
cAMP - cykliczny adenozynomonofosforan
CBG - globulina wiążąca kortykosteroidy (transkortyna)
cGMP - cykliczny guanozynomonofosforan
CGRPs - peptydy zwiÄ…zane z genem kalcytoniny
CHAM - zespół zmian hormonalnych u starzejących się mężczyzn
CRF - kortkoliberyna
CRLR - receptor podobny do kalcytoniny
DAG - diacyloglicerol
DBD - domena C receptora jÄ…drowego
DBP - białko wiążące witaminę D
DHEA - dehydroepiandrosteron
DHEAS - siarczan dehydroepiandrosteronu
DHT - 5Ä…-dihydrotestosteron
EGF - epidermalny czynnik wzrostu
EPO - erytropoetyna
EPT systemowa terapia estrogenowo-progestagenowÄ…
ET - systemowa terapia estrogenowa
FSH - hormon folikulotropowy (folitropina)
GDP guanozynodifosforan
GH hormon wzrostu
GHRH - somatoliberna
GPCR receptory związane z białkami G
GTP - guanozynotrifosforan
HTZ hormonalna terapia zastępcza
IGFs - insulinopodobne czynniki wzrostu
IP3 - trifosforan inozytolu
8
IR sekwencje powtórzone
KGF - czynnik wzrostowy keratynocytów
LBD - domena E recepora jÄ…drowego
LH - hormon luteinizujÄ…cy (lutropina)
MAPK - kinazy MAP
MGFs - mechaniczne czynniki wzrostu
MHT - menopauzalna terapia hormonalna
MSH - hormon stymulujÄ…cy melanocyty (metanotropina)
NLS - sygnał lokalizacji jądrowej
NR - rceptor jÄ…drowy
PADAM - zespół częściowego niedoboru androgenów u starzejących się mężczyzn
PGE2 - prostaglandyna
PKA - kinaza białkowa A
PKC - kinaza białkowa C
PRL prolaktyna
PTH parathormon
PTHrP - parathormon
PTKs kinazy tyrozynowe
RAA - układu renina-angiotensyna-aldosteron
RAMP - białka modyfikujące aktywność receptora
RBP - białko wiążące retinol
REX - receptor retinowy
rhGH - syntetyczny hormon wzrostu
SERMs - selektywne modulatory receptorów estrogenowych
SHBG - globulina wiążąca hormony płciowe
SHGB - hormony płciowe
SSR - powtórzenia proste sekwencji
SST - somatostatyna
STH - somatotropina
T3 - trójjodotyronina
T4 - tetrajodotyronina (tyroksyna)
TBG - globulina wiążąca tyroksynę
TFs czynniki transkrypcyjne
TSH - tyreotropina
TTR - transtyretyna
WADA - Åšwiatowa Komisja Antydopingowa
WHO - Åšwiatowa Organizacja Zdrowia
9
SPIS TREÅšCI
CZŚĆ I
I. Hormony - molekuły informacyjne..................................................................12
·ð Temat1: Klasyfikacja hormonów.........................................................12
·ð Temat 2: GruczoÅ‚y wydzielania wewnÄ™trznego...................................16
·ð Temat 3: Kontrola wydzielania hormonów..........................................17
·ð Temat 4: Transport hormonów.............................................................18
II. Receptorowe mechanizmy działania hormonów..............................................20
·ð Temat 5: Transdukcja sygnaÅ‚u hormonalnego.....................................20
·ð Temat 6: Receptory zwiÄ…zane z kanaÅ‚ami jonowymi...........................21
·ð Temat 7: Receptory zwiÄ…zane z biaÅ‚kami G.........................................23
·ð Temat 8: Receptory zwiÄ…zane z enzymami..........................................25
·ð Temat 9: Receptory jÄ…drowe................................................................27
·ð Temat 10: Rodzaje interakcji ligand-receptor......................................30
·ð Temat 11: Regulacja siÅ‚y dziaÅ‚ania hormonu na poziomie receptora...31
III. Molekularne mechanizmy działania hormonów steroidowych........................33
·ð Temat 12: Mechanizm genomowy i pozagenomowy...........................33
CZŚĆ II
IV. Hormony - molekuły kontrolujące nasze emocje.............................................36
·ð Temat 13: Hormony szczęścia i miÅ‚oÅ›ci...............................................36
·ð Temat 14: Hormony stresu i agresji.....................................................38
V. Hormony - molekuły odpowiedzialne za wieczną młodości ........................40
·ð Temat 15: Zmiany hormonalne zwiÄ…zane z przekwitaniem i
starzeniem.............................................................................................40
·ð Temat 16: Hormony endogenne - sposób na wiecznÄ… mÅ‚odość?.........43
VI. Hormony molekuły wpływające na wydolność fizyczną..............................46
·ð Temat 17: Doping - substancje zabronione w sporcie..........................46
VII. Hormony molekuły kontrolujące łaknienie...................................................49
·ð Temat 18: Hormony gÅ‚odu i sytoÅ›ci.....................................................49
VIII. Hormony molekuły regulujące układ sercowo naczyniowy.........................51
·ð Temat 19: Hormony a ukÅ‚ad krążenia..................................................51
IX. Hormony molekuły odpowiedzialne za stan kości.......................................54.
10
·ð Temat 20: Hormony a proces koÅ›ci otworzenia...................................54
X. Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność.........................................56
·ð Temat 21: NiepÅ‚odność istotny problem spoÅ‚eczny..........................56
·ð Temat 22: Kobieca niepÅ‚odność z przyczyn hormonalnych.................58
·ð Temat 23: MÄ™ska niepÅ‚odność z przyczyn hormonalnych...................60
·ð Temat 24: Techniki rozrodu wspomaganego.......................................62
·ð Temat 25: Antykoncepcja hormonalna................................................64
XI. Hormony molekuły istotne dla medycyny estetycznej..................................66
·ð Temat 26: Hormony a kondycja skóry.................................................66
·ð Temat 27: Hormony a wzrost i kondycja wÅ‚osów................................68
·ð Temat 28: Fitohormony w kosmetologii..............................................71
XII. Hormony molekuły zaangażowane w proces nowotworzeni........................73
·ð Temat 29: Od hormonozależnoÅ›ci do hormonoopornoÅ›ci...................73
·ð Temat 30: Hormonoterapia w leczeniu nowotworów.........................76
11
CZŚĆ I
Hormony - molekuły informacyjne
Temat 1: Klasyfikacja hormonów
Na przestrzeni lat definicja hormonu uległa istotnej modyfikacji, znacznie
rozszerzając zakres tego pojęcia. Dziś wiemy, że hormony wytwarzane są nie tylko
przez gruczoły dokrewne ale praktycznie przez wszystkie narządy naszego
organizmu. Szacuje się, że obecnie znanych jest około 100 różnych hormonów.
Wśród nich znajdują się hormony działające lokalnie, paracelularnie oraz hormony
oddziaływujące na całe narządy lub tkanki.
HORMON - substancja chemiczna, wytwarzana przez narządy (gruczoły), tkanki
albo wyspecjalizowane komórki, wykazująca działanie systemowe lub miejscowe
obserwowane przy stężeniu 10-12 10-9 M
W związku z dużą różnorodnością związków zakwalifikowanych do grupy
hormonów, można dokonać ich podziału w zależności od następujących kryteriów:
·ð budowy chemicznej (Ryc. 1)
·ð miejsca powstawania (Ryc. 2)
·ð mechanizmu dziaÅ‚ania (Ryc. 3)
12
białka
np. hormon wzrostu,
prolaktyna
polipeptydy
np. insulina, parathormon
Hormony białkowe
peptydy
np. wazopresyna,
oksytocyna
pochodne peptydów
np. tyroksyna
zmodyfikowane
Hormony
PODZIAA HORMONÓW
aminokwasy
aminokwasowe
- ze względu na budowę chemiczną -
np. adrenalina
pochodne cholesterolu
Hormony sterydowe
np. testosteron, estradiol,
kortyzol, cholekalcyferol
eikozanoidy
np. prostaglandyny
Pochodne
kwasów tłuszczowych
retinoidy
np. witamina A
Rycina 1.
13
płat tylny: wazopresyna (ADH),
oksytocyna
Hormony
płat przedni: hormon wzrostu (GH),
przysadkowe
prolaktyna (PRL), adrenokortykotropina
(ACTH), tyreotropina (TSH), h.
folikulotropowy (FSH), h. luteinizujÄ…cy
(LH)
Hormon
szyszynkowy
melatonina (MSH)
Hormony
parathormon (PTH)
przytarczycowe
Hormony
kalcytonina, trójjodotyronina (T3),
gruczołowe
Hormony
tyroksyna (T4)
tarczycowe
wydzielane przez
gruczoły dokrewne
tymozyna, tymopoetyna, tymulina
Hormony
grasiczne
komórki ß: insulina
Hormony
komórki ą: glukagon
trzustkowe
kora nadnerczy: glikokortykoidy (np.
kortyzol, kortykosteron, kortyzon),
mineralokortykoid (np. aldosteron),
androgeny
Hormony
nadnerczowe
rdzeń nadnerczy: adrenalina, noradrenalina
jajniki: estrogeny (np. estradiol, estron,
PODZIAA
estriol) , progestageny, relaksyna
HORMONÓW
Hormony
gonadowe
-ze względu na miejsce
jÄ…dra: androgeny (np. testosteron,
androsteron)
powstawania-
Hormony tkankowe
gastryna, sekretyna, enterogastron, serotonina,
wydzielane przez komórki histamina, prostaglandyny
gruczołowe
Neurohormony
wazopresyna, oksytocyna, acetylocholina,
wydzielane przez komórki
melanotropina
neurosekrecyjne układu nerwowego
Rycina 2.
14
wydzielane bezpośrednio do krwi
Endokrynne
i działające na odległe narządy
i tkanki
wydzielane do płynów
międzykomórkowych
Parakrynne
i działające na sąsiednie komórki
wydzielane i działające
Autokrynne
PODZIAA
bezpośrednio na te same komórki
HORMONÓW
- ze względu na mechanizm
działania-
produkowane i działające w tej
Intrakrynne
samej komórce
wydzielane przez komórki
nerwowe bezpośrednio do krwi
Neuroendokrynne
i działające na odległe narządy
i tkanki
Rycina 3.
15
Hormony - molekuły informacyjne
Temat 2: Gruczoły wydzielania wewnętrznego
GRUCZOAY DOKREWNE (inaczej gruczoły wydzielania wewnętrznego lub
gruczoły endokrynne) narządy zbudowane z tkanki nabłonkowo-gruczołowej
i łącznej, które wydzielają substancje - hormony (Ryc. 2) bezpośrednio do krwi,
chłonki lub płynu tankowego:
- przysadka (nadrzędny gruczoł wydzielniczy)
- szyszynka,
- gruczoł tarczowy,
- gruczoły przytarczyczne,
- trzustka,
- nadnercza,
- grasica,
- jÄ…dra i jajniki
oraz tzw. nieklasyczne gruczoły wydzielania wewnętrznego:
- podwzgórze
- nerki
- tkankę tłuszczową
- serce
Hormony dokrewne mogą być syntetyzowane w ostatecznej, aktywnej postaci
i natychmiast wydzielane do przestrzeni pozakomórkowych (np. hormony steroidowe)
lub magazynowane w komórkach w których są wytwarzane (np. aminy katecholowe).
Wiele znanych hormonów jest syntetyzowanych w postaci prekursorowej.
Nieaktywne prekursory poddawane są następnie konwersji do postaci aktywnej
hormonu (przez jeden lub kilka enzymów), bezpośrednio przed wydzieleniem (np.
insulina) lub dopiero w tkankach docelowych (np. 5Ä…-dihydrotestosterone - DHT).
16
Hormony - molekuły informacyjne
Temat 3: Kontrola wydzielania hormonów
Wydzielanie hormonów, z powiązanego funkcjonalnie ale rozproszonego
w całym ciele systemu gruczołów dokrewnych, wymaga precyzyjnego sterowania,
które odbywa się na drodze:
·ð NERWOWEJ regulacja czynnoÅ›ci dokrewnych przez oÅ›rodki nerwowe części
współczulnej układu autonomicznego np. uwalnianie insuliny przez nerwy
cholinergiczne, uwalnianie amin katecholowych przez przedzwojowe nerwy
współczulne;
·ð HORMONALNEJ regulacja czynnoÅ›ci dokrewnych polegajÄ…ca na bezpoÅ›rednim
działaniu hormonów na gruczoły wydzielania wewnętrznego np. działanie
hormonów tropowych przysadki na podległe gruczoły dokrewne;
·ð METABOLICZNEJ regulacja czynnoÅ›ci dokrewnych przez bezpoÅ›redni wpÅ‚yw
substratów lub produktów metabolicznych np. wpływ jonów wapnia na
wydzielanie parathormonu, wpływ glukozy na uwalnianie insuliny.
Układ hormonalny funkcjonuje na zasadzie zamkniętych pętli regulacyjnych,
które działają zgodnie z ujemnym lub dodatnim sprzężeniem zwrotnym.
W warunkach fizjologicznych najczęściej mamy do czynienia z ujemnym
sprzężeniem zwrotnym, natomiast sprzężenie dodatnie dotyczy zwykle, stanów
patologicznych.
17
Hormony - molekuły informacyjne
Temat 4: Transport hormonów
Hormony hydrofilowe, rozpuszczalne w osoczu, nie wymagają białek
transportowych (np. hormon wzrostu). Hormony te krążą we krwi w postaci wolnej,
biologicznie aktywnej i charakteryzują się krótkim okresem półtrwania.
W wiązaniu i transporcie hormonów drobnocząsteczkowych (np. hormony
tarczycy, hormony sterydowe), biorą udział specyficzne białka o wysokim
powinowactwie do poszczególnych hormonów (Ryc. 4) oraz białka mniej
specyficzne np. albuminy. Funkcja białek wiążących to przede wszystkim:
·ð przenoszenie hydrofobowych, nierozpuszczalnych w wodzie czÄ…steczek
hormonu,
·ð zabezpieczenie hormonu przed szybkim metabolizmem (wydÅ‚użenie czasu
półtrwania),
·ð utrzymanie we krwi rezerwowej buforujÄ…cej puli hormonu,
·ð zapewnienie równomiernego wysycenia tkanki docelowej hormonem dziÄ™ki
stopniowemu jego uwalnianiu.
FRAKCJA BIODOSTPNA - czyli hormony znajdujące się w krążeniu
systemowym (zarówno hormony niezwiązane tzw. FRAKCJA WOLNA jak
i związane z białkami).
FRAKCJA BIOAKTYWNA - czyli pula hormonów wywołująca efekt biologiczny
na poziomie komórkowym.
Efekt biologiczny hormonu zależy nie tylko od stężenia formy biodostępnej lecz
także od ilości i potencjalnej aktywności receptorów dla danego hormon!
18
TBG
ang. thyroxine binding globulin
pol. globulina wiążąca tyroksynę
" transportuje 70% T4 jak i T3
TTR
ang. transtiretin
pol. transtyretynÄ…
" jest białkiem transportowym dla hormonów tarczycy oraz retinolu
RBP
ang. retinol-binding protein
pol. białko wiążące retinol
" wiąże z dużym powinowactwem retinol oraz kwas retinowy
DBP
ang. vitamin D binding protein
pol. białko wiążące witaminę D
" jest głównym białkiem wiążącym witaminę D
CBG
ang. corticosteroid binding globulin
pol. globulina wiążąca kortykosteroidy (transkortyna)
" transportuje hormony kory nadnerczy
SHBG ang. sex hormone binding globuline
pol. globulina wiążąca hormony płciowe
" jest białkiem transportowym dla steroidów płciowych np. testosteronu
Rycina 4. Białka transportowe hormonów
19
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 5: Transdukcja sygnału hormonalnego
Działanie hormonów na komórkę docelową jest ściśle związane z obecnością
lub brakiem receptorów dla danego hormonu (tzw. specyficzność komórkowa).
Ponadto w różnych tkankach ten sam hormon może oddziaływać z różnymi
receptorami (tzw. specyficzność tkankowa).
TRANSDUKCJA SYGNAAU - proces przenoszenia sygnału z aktywowanego
receptora na efektor komórkowy.
Rodzaje transdukcji sygnału:
·ð jednoskÅ‚adnikowa
ligand + receptor białka efektorowe / kanały jonowe
·ð wieloskÅ‚adnikowa
ligand + receptor białka G/enzymy wtórny przekaznik
Hormony które przenikają przez błonę komórkową oddziaływają specyficznie
ze składnikami cytoplazmy i jądra komórkowego.
Hormony o budowie peptydowej i białkowej nie mają zdolności przenikania
przez błonę komórkową, dlatego oddziaływają z receptorami błonowymi.
W zależności od sposobu transdukcji sygnału wśród receptorów błonowych
wyróżniamy:
·ð receptory jonotropowe (sÄ… to receptory zwiÄ…zane z kanaÅ‚ami jonowymi),
·ð receptory metabotropowe (należą do nich receptory zwiÄ…zane z enzymami
i receptory związane z białkami G).
20
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 6: Receptory związane z kanałami jonowymi
RECEPTORY ZWIZANE Z KANAAAMI JONOWYMI grupa receptorów
błonowych sprzężonych z kanałami jonowymi i działających na zasadzie transdukcji
jednoskładnikowej np. receptor dla acetylocholiny (Ryc. 5)
receptor acetylocholinowy typu N (AChR )
" cholinergiczny receptor nikotynowy jest glikoproteiną złożoną z pięciu
podjednostek: Ä…1, Ä…2, ß, Å‚, ´;
" przyłączenie dwóch cząsteczek acetylocholiny (Ach) do receptora typu N
(do podjednostek ą) powoduje szybkie otwarcie kanału i w efekcie napływ
jonów sodowych i wyciek jonów potasowych z pobudzonego neuronu
" pobudzenie receptora nikotnowego wywołuje np. skurcz mięśni
szkieletowych
" naturalnym, endogenny agonistÄ… tego receptora jest Ach a egzogennym
agonistÄ… - nikotyna; nikotyna poczÄ…tkowo pobudza receptor a w
większych sężeniach blokuje jego działanie
receptor 5-hydroksytryptaminy typu 3 (5-HT3)
" jedyna klasa jonotropowych receptorów serotoninergicznych: 5-HT3A 5-
HT3B 5-HT3C
" receptor 5-HT3 wydaje się odgrywać istotną rolę w procesach leżących u
podstaw uzależnienia od kokainy
Rycina 5. Receptory związane z kanałami jonowymi aktywowane ligandem
(neurohormonem)
21
Rycina 6. Aktywacja receptora jonotropowego ligandem
Przyłączenie liganda do części zewnątrzkomórkowej receptora wpływa na zmianę konformacji
łańcucha polipeptydowego tworzącego ściany kanału jonowego, co powoduje natychmiastowe
otwarcie (lub zamknięcie) kanału.
22
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 7: Receptory związane z białkami G
RECEPTORY ZWIZANE Z BIAAKAMI G (GPCR; ang. G protein coupled
receptors) - grupa receptorów należących do wielkiej rodziny homologicznych,
integralnych białek występujących w błonie plazmatycznej, które działają na zasadzie
transdukcji wieloskładnikowej poprzez białka G np. receptory histaminowe, receptory
ß-adrenergiczne wiążące adrenalinÄ™ i noradrenalinÄ™
GPCR utworzone są z pojedynczego łańcucha aminokwasowego o strukturze
ą-helikalnej (Ryc. 7). Jednorodny schemat budowy receptorów serpentynowych
kompensuje złożony systemem przekazywania sygnału, za pomocą różnych
składowych białek G (Ryc. 8). Pozwala to na precyzyjne dostosowanie szlaków
komórkowych do zróżnicowanych bodzców. Transdukcji towarzyszy zwykle silne
wzmocnienie sygnału, ponieważ pobudzony ligandem receptor może aktywować setki
cząsteczek białek G.
A - domena zewnątkomórkowa
N-końcowy region glikozylowy wiążący ligand
B - domena hyrofobowa
złożona z 7 charakterystycznych pętli przenikających błonę komórkową
(7TM)
C - domena cytoplazmatyczna
C-końcowy region odpowiadający za wiązanie i aktywację białek G
Rycina 7. Budowa receptora należącego do rodziny GPCR
BIAAKA G - rodzina heterotrimerycznych (zÅ‚ożone z 3 podjednostek: Ä…, ß, Å‚),
polimorficznych białek wiążących i hydrolizujących GTP, które biorą udział
w transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego
W oparciu o właściwości podjednostki ą, zidentyfikowano następujące rodzaje
białek G: Gq, Gs, Gi, Go, G12. Białkami docelowymi dla aktywnych składowych
23
białka G mogą być kanały jonowe np. K+, Ca2+ lub enzymy efektorowe np. cyklaza
adenylowa, cyklaza guanylowa, fosfolipaza C. W przeciwieństwie do bardzo szybkiej
odpowiedzi przez kanały jonowe odpowiedz enzymatyczna jest znacznie wolniejsza
i bardziej złożona. Stanowi bowiem początek skomplikowanej kaskady
sygnalizacyjnej, w której udział biorą wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnałowe
tzw. wtórne przekazniki (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca2+) i kinazy białkowe (MAPK,
PKA, PKC)
ETAP I: Stan spoczynkowy
- brak ligandu
- białko G połączone z GDP (nieaktywne)
ETAP II: Przyłączenie liganda i GTP
- przyłączenie liganda do receptora,
- dysocjacja GDP od biała G,
- przyłączenie GTP do białka G
ETAP III: Aktywacja podjednotki Ä… i ßÅ‚
- odÅ‚Ä…czenie podjednostki Ä… razem z GTP od podjednostek ßÅ‚
- oba powstałe kompleksy są aktywne i mogą oddziaływać z innymi cząsteczkami białkowymi
ETAP IV: Aktywacja efektorowa
- przyłączenie jednostki ą i GTP do efektora
- podjednostka ą hydrolizuje GTP do GDP i nieorganicznego fosforu (aktywność GTP-azy)
- nastepuje zmiana aktywności białka efektorowego
ETAP V: Powrót do stanu spoczynkowego
- nieaktywna podjednostka Ä… Å‚Ä…czy sie ponownie z kompleksem wyjÅ›ciowym (ßÅ‚)
Rycina 8. Etapy przekazywania sygnału przez białka G
24
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 8: Receptory zwiÄ…zane z enzymami
Obok receptorów związanych z białkami G lub kanałami jonowymi,
receptory katalityczne stanowią kolejną grupę receptorów błonowych
zaangażowanych w transdukcję sygnału hormonalnego.
RECEPTORY ZWIZANE Z ENZYMAMI (tzw. receptory katalityczne)
grupa receptorów błonowych, których domeny cytoplazmatyczne posiadają
aktywność enzymatyczną lub też tworzą kompleksy z innymi białkami posiadającymi
taką aktywność.
W grupie receptorów związanych z enzymami można wyróżnić następujące klasy:
·ð receptory o aktywnoÅ›ci kinaz tyrozynowych
Receptory tego typu są pod względem budowy (z wyjątkiem receptora dla insuliny)
pojedynczymi białkami transbłonowymi, które przebijają błonę komórkową tylko
jeden raz (Ryc. 9). Przyłączenie liganda przez domenę zewnętrzną powoduje
dimeryzację receptora, co z kolei umożliwia zajście autofosforylacji (wzajemna
fosforylacja tyrozyn w obrębie domen cytoplazmatycznych dimeru). Fosforylacja
reszt tyrozynowych skutkuje przyłączeniem się do receptora białka efektorowego (np.
fosfolipazy C, kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, białka Ras) a następnie kolejnych grup
białek o charakterze kinaz, które ulegają wzajemnej kaskadowej fosforylacji
(uaktywnieniu). Za zakończenie aktywacji receptora katalitycznego odpowiadają
tyrozynowe fosfatazy białkowe, które usuwają związane z receptorem grupy
fosforanowe.
Receptor insulinowy natomiast skÅ‚ada siÄ™ z 4 podjednostek: 2Ä… (zewnÄ™trzne) i 2ß
(wewnętrzne) i jest dimerem jeszcze przed przyłączeniem liganda. Przyłączenie
liganda do receptora insulinowego skutkuje jego tetrameryzacjÄ… i autofosforylacjÄ…
domen wewnętrznych.
25
A - domena zewnątkomórkowa
B - domena hyrofobowa
C - domena cytoplazmatyczna (efektorowa)
Ryc. 9. Budowa receptora katalitycznego
·ð receptory zwiÄ…zane z kinazÄ… tyrozynowÄ…
Receptory tego typu same nie posiadają aktywności enzymatycznej dlatego mają
dwuskładnikowy system transdukcji sygnału. Dimeryzując przyłączają związaną
z błoną kinazę tyrozynową (kinazy z rodziny Src lub Jak), która to dopiero dokonuje
fosforylacji receptora w części plazmatycznej.
·ð receptory kinaz serynowo-treoninowych
Receptory tego typu reprezentują jednoskładnikowy system transdukcji sygnału.
Część cytoplazmatyczna receptora wykazuje aktywność enzymatyczną umożliwiającą
fosforylację białek na dwóch aminokwasach: Ser i Thr. Uczestniczą w przekazywaniu
sygnału do jądra za pomocą białka Smad.
·ð receptory o aktywnoÅ›ci fosfataz tyrozynowych
Receptory tego typu reprezentują jednoskładnikowy system transdukcji sygnału.
Część cytoplazmatyczna receptora powoduje aktywację odpowiedniej kinazy poprzez
odszczepienie od niej reszty fosforanowej.
26
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 9: Receptory jÄ…drowe
RECEPTORY JDROWE (NR; ang. nuclear receptor) grupa
wewnątrzkomórkowych strukturalnie homologicznych białek, które po związaniu
specyficznego liganda przemieszczają się do jądra komórkowego, gdzie regulują
transkrypcję genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie komórki, jako
tzw. czynniki transkrypcyjne (TF; ang. transcription factor).
Receptory jÄ…drowe sÄ… czÄ…steczkami wysoce konserwatywnymi. W ich
strukturze można wyróżnić stałe regiony, pełniące analogiczne funkcje (Ryc.1.):
Rycina 10. Schemat budowy receptora jÄ…drowego
·ð N-koÅ„cowy region modulatorowy tzw. domena A/B (AF-1; ang. activation
function 1) region o największej zmienności, odpowiedzialny za aktywację
procesu transkrypcji oraz oddziaływanie z komórkowo-swoistymi
kofaktorami;
·ð domenÄ™ wiążącÄ… DNA tzw. domena C (DBD; ang. DNA-binding domain) -
będącą konserwatywnym fragmentem białka (około 60 70 aminokwasów),
odpowiedzialnym za oddziaływanie z sekwencją nukleotydów DNA.
·ð domenÄ™ zawiasowÄ… tzw. domena D zapewniajÄ…cÄ… czynnoÅ›ciowÄ…
elastyczność (rotacja nawet o 1800) między domenami DBD i LBD
i zawierającą sygnał lokalizacji jądrowej (NLS; ang. nuclear localization
signal).
27
·ð domenÄ™ wiążącÄ… ligand tzw. domena E (LBD; ang. ligand binding domain)
wielofunkcyjną domenę umożliwiającą m.in.: wiązanie ligandu, dimeryzację,
oddziaływanie z białkami (np. szoku termicznego) czy koregulatorami;
posiada także funkcję trans aktywacyjną, dzięki konserwatywnemu
fragmentowi AF-2 (ang. activation function 2) umiejscowionemu w C-końcu
odcinka LBD.
Białka zaliczane do dużej grupy receptorów jądrowych, pomimo podobieństw
strukturalnych, można podzielić według następujących kryteriów:
·ð rodzaju wiÄ…zanego ligandu (Ryc. 11)
·ð rodzaju wiÄ…zanej z sekwencji DNA (Ryc. 12)
·ð mechanizmu dziaÅ‚ania (Ryc. 13)
PODZIAA RECEPTORÓW
JDROWYCH
- ze względu na rodzaj wiązanego liganda -
jÄ…drowe receptory inne receptory sieroce receptory
hormonów jądrowe jądrowe
białka, których ligandem są hormony
steroidowe (np. kortyzol, estradiol); hormony
białka, których ligandy nie zostały
tyroidowe (np. tyroksyna); retynoidy (np.
poznane ale posiadajÄ… domeny
witamina A ); witamina D; niektóre
typowe dla klasycznych
prostaglandyny
receptorów jądrowych
Rycina 11.
28
PODZIAA RECEPTORÓW JDROWYCH
- ze względu na rodzaj wiązanej sekwencjami DNA -
łączące się z sekwencjami powtórzeń łączące się z powtórzeniami prostymi
odwróconych (IR; ang. inverto repeats) (SSR; ang. simple sequence repeats)
Rycina 12.
PODZIAA RECEPTORÓW JDROWYCH
- ze względu na mechanizm działania -
działające jako heterodimer z
działające jako działające jako
receptorem retinowy
monomer homodimer
(RXE; ang. retinoid X receptor)
Rycina 13.
29
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 10: Rodzaje interakcje ligand-receptor
Oddziaływania pomiędzy receptorem a ligandem zależą od ich wzajemnego
powinowactwa jak również od tzw. aktywności wewnętrznej.
POWINOWACTWO zdolność liganda do wiązania się z receptorem.
SKUTECZNOŚĆ (tzw. aktywność wewnętrzna) - zdolność liganda do pobudzenia
receptora i wyzwolenia reakcji biologicznej; maksymalna skuteczność to ą =1.
Opierając się między innymi na dwóch wyżej wymienionych parametrach,
ligand może być w stosunku do receptora:
·ð AGONIST, czyli posiadać wysokie powinowactwo i aktywność wewnÄ™trznÄ…
(ą e" 1) do danego receptora (agoniści wiążą i pobudzają receptor);
·ð AGONIST CZÅšCIOWYM, czyli posiadać wysokie powinowactwo
i pośrednią aktywność wewnętrzną (0,2 < ą > 0,8) do danego receptora;
·ð ANTAGONIST, czyli posiadać wysokie powinowactwo i zerowÄ…
aktywność wewnętrzną (ą = 0) (antagoniści blokują wiązanie agonistów
i pobudzenie receptora).
Wyróżniamy antagonizm odwracalny (antagonista łatwo odłącza się od
receptora) i nieodwracalny (antagonista trwale blokuje receptor) oraz
kompetencyjny (antagonista i agonista wiążą się do tego samego miejsca, stąd
możliwe jest odwrócenie zahamowania receptora przez nadmiar agonisty)
i niekompetencyjny (antagonista wiąże się do innego miejsca niż agonista)
30
·ð ODWROTNYM AGONIST, czyli hamować konstytutywnÄ… aktywność
receptor (receptor będący w stanie aktywnym bez obecności liganda
aktywujÄ…cego);
·ð MIESZANYM AGONIST-ANTAGONIST, czyli w zależnoÅ›ci od
okoliczności pobudzać lub hamować receptor;
·ð ZWIZKIEM NIEAKTYWNYM, czyli nie wiążący siÄ™ z receptorem (nie
majÄ…cy charakteru agonisty ani antagonisty).
31
Receptorowe mechanizmy działania hormonów
Temat 11: Regulacja siły działania hormonu na poziomie receptora
Regulacja siły działania poszczególnych hormon na poziomie receptora
obejmuje następując zjawiska:
·ð DESENSYTYZACJ RECEPTORA (tzw. odczulenie receptora) zmiana
odpowiedzi receptora na pobudzenie, polegająca na osłabieniu wrażliwości
receptora na kolejne dawki hormonu; odbywa siÄ™ poprzez fosforylacjÄ™
receptora (przez kinazy) lub fosforylację połączoną z przyłączeniem
określonego białka (np. arestyny) zapewniającego bardziej długotrwałą
dezaktywacjÄ™ receptora;
·ð REGULACJ W DÓA RECEPTORÓW (ang. down-regulation) - regulacja
gęstości receptorów w komórce, polegająca na skierowaniu receptorów na szlak
liposomowy, gdzie ulegajÄ… strawieniu zamiast normalnej recyrkulacji lub poprzez
zmniejszenie ekspresji genów dla tych receptorów;
·ð REGULACJ W GÓR RECEPTORÓW (ang. up-regulation) zwiÄ™kszenie
gęstości receptorów w komórce poprzez syntezę białka receptorowego de novo,
nasilenie procesów translacji lub zwolnienie procesów degradacji białek
receptorowych;
·ð SEKWESTRACJ RECEPTORÓW - polega na przeniesieniu receptora na
wewnętrzną stronę błony komórkowe (internalizacja podbłonowa); proces
może być całkowicie odwracalny i prowadzić do powrotu receptora na
powierzchnię komórki lub może być pierwszym etapem w procesie
degradacji; ponadto może być także związana z aktywnością tzw. BIAAKEK
MODYFIKUJCYCH AKTYWNOŚĆ RECEPTORA (RAMP; ang.
receptor activity modifying protein), czyli grupy białek modyfikujących
aktywność i specyficzność receptora o budowie podobnej do receptora
kalcytoniny (CRLR; ang. calcitonin receptor like receptor): RAMP 1, RAMP
2, RAMP 3.
32
Molekularne mechanizmy działania hormonów
Temat 12: Mechanizm genomowy i pozagenomowy
Zgodnie z klasyczną teorią działania hormonów steroidowych, należą one do
związków modulujących ekspresję genów na różnych poziomach transkrypcji jak
i translacji (MECHANIZM GENOMOWY). Niemniej jednak obok klasycznego
działania genomowego steroidy mogą także wpływać na funkcjonowanie komórki
poprzez MECHANIZM POZAGENOMOWY.
Pozagenomowe działanie steroidów jest popularnie definiowane jako działanie
szybkie i krótkotrwałe w przeciwieństwie do wolnego i długotrwałego działania
genomowego. Niemniej jednak czas występowania efektów biologicznych nie do
końca precyzyjnie różnicuje obydwa mechanizmy. Nie można bowiem wykluczyć
niegenomowych działań ujawniających się również po dłuższym okresie czasu.
Ponadto steroidy poprzez wtórne przekazniki czy wiązanie się z określonymi białkami
G mogą także wpływać na ekspresję genów (tzw. MECHANIZM
NIEGENOMOWO-GENOMOWY). Dlatego też, w uproszczeniu zakłada się, że
efekty pozagenomowe to działanie hormonów poprzez struktury zlokalizowane
w błonie lub cytoplazmie, nie polegające na bezpośrednim łączeniu się receptora
z DNA. Nietranskrypcyjny przekaz sygnału może odbywać się również bez udziału
receptora (Ryc. 14).
Niegenomowe (Ryc. 15) i genomowe (Ryc. 16) mechanizmy działania
hormonów oddziałują na siebie, uzupełniają się, ale także mogą wzajemnie się
potencjalizować. Można mówić zatem o efekcie addycyjnym i synergistycznym obu
mechanizmów.
33
M.GENOMOWY M.POZAGENOMOWY
tzw. sygnalizacja inicjowana tzw. sygnalizacja inicjowana
z jądra komórkowego z błony komórkowej
NISS (ang. nuclear-initiated MISS (ang. membrane-initiated
steroid signalling) steroid signalling)
MECHANIZM
receptorowy receptorowy/niereceptorowy
DZIAAANIA
LOKALIZACJA
cytoplazma/jądro błona komórkowa/cytoplazma
RECEPTORA
modulowanie ekspresji genów aktywacja szlaków sygnałowych MECHANIZM
na poziomie transkrypcji i kinaz, białek G, kanałów PRZEKAZYWANIA
translacji jonowych SYGNAAU
UJAWNIENIE SI
po kilku godzinach/dniach po kilku sekundach/minutach EFEKTU
BIOLOGICZNEGO
krótkoterminowe/długotermino WYWOAYWANE
długoterminowe
we ZMIANY
WPAYW
INHIBITORÓW
zahamowanie występuje
TRANSKRYPCJI I
TRANSLACJI
Rycina 14. Różnice między genomowym i pozagenomowym mechanizmem
działania hormonów
34
TYP II
TYP I
TYP III
przez połączenie z
działanie na poziomie błony
przez specyficzne, klasyczne
niespecyficznym dla siebie
komórkowej bez łączenia się
receptory dla hormonów
białkiem receptorowym,
z jakimkolwiek receptorem
steroidowych obecne w
strukturalnym lub
błonie komórkowej
enzymatycznym obecnym w
błonie lub cytoplazmie
np. uruchomienie
np. zmiana płynności i np. interakcje z
wewnątrzkomórkowych
ciagłości błony receptorami błonowymi
szlaków kinaz
komórkowej sprzężonymi z białkiem G
białkowych
Rycina 15. Sposoby pozagenomowego działania hormonów
TYP II
TYP I
oddziaływanie z czynnikami
wiÄ…zanie z DNA
transkrypcyjnymi wiążącymi DNA
bezpośrednie oddzialywanie z DNA,
koaktywatorami i kompleksem
stabilizacja kompleksu DNA-TF
inicjujÄ…cym polimerazy RNA
przyłaczenie koaktywatora
inicjacja transkrypcji
Rycina 16. Sposoby oddziaływania klasycznych receptorów z DNA
35
CZŚĆ II
Hormony molekuły kontrolujące nasze emocje
Temat 13: Hormony szczęścia i miłości
Z naukowego punktu widzenia, MIAOŚĆ to działanie odpowiednich
neurohormonów. Wzrost lub spadek wydzielania określonych hormonów miłości
jest uzależniony od tzw. fazy miłości (Ryc. 17).
POŻDANIE ZAUROCZENIE PRZYWIZANIE
NAMITNOŚĆ INTYMNOŚĆ ZAANGAŻOWANIE
Rycina 17. Fazy miłości
W fazie pożądania dochodzi do wzrostu aktywności ESTROGENÓW
i PROGESTERONU (u kobiet) oraz TESTOSTERONU (u mężczyzn)
odpowiedzialnych za pobudzenie seksualne.
W stanie zauroczenia stwierdzono zwiększone wydzielanie DOPAMINY
(u ludzi będących w stanie zauroczenia dopamina aktywuje podobne obszary mózgu
jak kokaina wywołując stan zadowolenia, euforii a także wzrost energii
i intensyfikację doznań; jest także tzw. stymulatorem wierności - oddziałuje na
ośrodek mózgu odpowiedzialny za monogamię), wzrost aktywności
NORADRENALINY (powoduje pocenie się i szybsze bicie serca) a także
podwyższenie stężenia FENYLOETYLOAMIN (u ludzi będących w stanie
zauroczenia utrudniają racjonalne myślenie a także powodują zaburzenia emocjonalne
i brak koncentracji) jak również spadek stężenia SEROTONINY (niski poziom
serotoniny powoduje podatność zakochanych na wahania nastrojów oraz zakłóca
odczuwanie potrzeb fizjologicznych takich jak sen czy Å‚aknienie).
36
W okresie przywiązania, który jest kolejnym etapem po zauroczeniu,
wytwarza się tolerancja na działanie monoamin (dopaminy), a następuje wzrost
aktywności OKSYTOCYNY (wpływa na wzajemną czułość między partnerami i jest
także odpowiedzialny za uczucia rodzicielskie) WAZOPRESYNY (wpływa na
instynkt ojcowski i wierność mężczyzn) oraz ENDORFIN (tzw. hormony szczęścia
- dają uczucie spokoju wewnętrznego, przywiązania, harmonii i bezpieczeństwa;
neurobiologicznie cementujÄ… zwiÄ…zek).
37
Hormony molekuły kontrolujące nasze emocje
Temat 14: Hormony stresu i agresji
STRES nieswoista reakcja organizmu w odpowiedzi na działanie tzw. stresorów,
czyli wszelkich bodzców (fizycznych i psychicznych) zakłócających równowagę
organizmu
STADIUM STADIUM STADIUM
ALARMOWE ADAPTACJI WYCZERPANIA
Rycina 18. Stadia stresu
AGRESJA zachowanie destrukcyjne wynikające z trudności kontrolowania
negatywnych popędów i impulsów; niektóre stresory (np. frustracja) mogą wzmagać
zachowania agresywne
AGRESJA
skierowana do wewnÄ…trz
skierowana na zewnÄ…trz
= autoagresja np.
np. na innego osobnika,
skłonności samobójcze
przedmiot
Rycina 19. Rodzaje agresji
Na poziomie biochemicznym STRES regulują hormony należące do tzw. osi
podwzgórze przysadka nadnercza. (Ryc. 20). Podstawowym zadaniem
hormonów stresu jest mobilizacja organizmu do radzenia sobie z trudną sytuacją,
czyli stresorem (tzw. gotowość do ucieczki lub ataku). Fizjologiczne skutki działania
38
hormonów stresu obserwujemy w postaci np. wzrostu ciśnienia krwi,
przyspieszenia oddechu, napięcia mięśni, wyostrzenia działania zmysłu, wzmożonej
aktywności gruczołów potowych, obniżenia wydzielania śliny czy enzymów
trawiennych.
W przypadku gdy stresor jest bardzo silny lub gdy jego działanie przedłuża
się, może dochodzić do niekorzystnych zmian w organizmie np. schorzeń układu
krwionośnego, zaburzeń układu trawiennego i przemiany materii, reakcji alergicznych
czy zaburzeń pamięci (Ryc.18). Długotrwałe działanie hormonów stresu prowadzi
bowiem do wyczerpania organizmu.
Rycina 20. Regulacja reakcji stresowych przez oś podwzgórze przysadka
nadnercza
39
Hormony molekuły odpowiedzialne za wieczną młodość
Temat 15: Zmiany hormonalne zwiÄ…zane z przekwitaniem i starzeniem
Starzenie się organizmu człowieka jest procesem stopniowym, rozciągniętym
w czasie i obejmującym wiele układów, w tym układ hormonalny. Zmiany w układzie
hormonalnym nie dotyczą w równym stopniu wszystkich gruczołów dokrewnych
i cechuje je wielokierunkowość. Wraz z wiekiem wydzielanie jednych hormonów
ulega upośledzeniu (np. estradiolu, testosteronu, dehydroepiandrosteronu, hormon
wzrostu czy melatoniny tzw. hormony młodości") podczas gdy innych zwiększa
siÄ™ (np. hormon folikulotropowego czy luteinizujÄ…cego) lub tez nie ulega istotnym
zmianom (np. kortyzol). Biorąc pod uwagę istotny wzrost długości życia, coraz
więcej dowiadujemy się o pewnych naturalnych, związanych z wiekiem zmianom
hormonalnych.
SOMATOPAUZA: rozpoczyna się około 30-40 roku życia i polega na stopniowym
zmniejszaniu wydzielania hormonu wzrostu (GH) przez przysadkę (obniżeniu ulega
także wydzielanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-I) w tkankach
obwodowych); przyczyn somatopauzy upatruje siÄ™ w zmniejszonym wydzielaniu
somatoliberny (GHRH) i zwiększonym wydzielaniu somatostatyny (SST); w związku
z faktem, że GH jest hormonem o wielokierunkowym działaniu na niemal wszystkie
narządy naszego organizmu jego niedobór w okresie dorosłym powoduje dolegliwości
zarówno w sferze psychicznej (np. objawy depresyjne, niestabilność emocjonalna,
zaburzenia snu, pogorszenie pamięci i koncentracji, obniżenie libido) jak
i somatycznej (np. wzrost ilości tkanki tłuszczowej i zmniejszenie masy mięśniowej,
spadek wydolności fizycznej, wzrost stężenia lipidów i nasilenie procesów
miażdżycowych, obniżenie odporności).
MELATONINOPAUZA: rozpoczyna się po 40 roku życia i polega na
systematycznym zmniejszaniu wydzielania melatoniny (główny hormon szyszynki
odpowiedzialny za zmiany rytmów biologicznych człowieka) aż do bardzo niskich
wartości w wieku podeszłym; ze zmniejszeniem amplitudy wydzielania tego hormonu
wiąże się przewlekłe zaburzenia snu występujące u 40-70% osób w podeszłym wieku;
40
hormon ten działa również antyoksydacyjnie i przeciwnowotworowo (działa jako tzw.
zmiatacz wolnych rodników) oraz immunomodulacyjnie.
ADRENOPAUZA: pojawia się około 30 roku życia i polega na stopniowym spadku
(średnio 1-2% rocznie) poziomu dehydroepiandrosteronu (DHEA) i jego siarczanu
(DHEA-S). Dehydroepiandrosteron jest prekursorem estrogenów i androgenów
nadnerczowych i zalicza się ponadto do neurosteroidów czyli steroidów
wywierających modulujący wpływ na przewodnictwo nerwowe. Niedobór DHEA
powoduje wiele niekorzystnych objawów, jak: obniżenie odporności, przyspieszenie
miażdżycy, zmniejszenie masy mięśniowej i siły mięśni, obniżenie nastroju,
obniżenie libido.
ANDROPAUZA: charakteryzuje siÄ™ powolnym przebiegiem i polega na
zmniejszeniu wydzielania androgenów u mężczyzn wraz z wiekiem (dotyczy np. 10%
mężczyzn po 50 roku życia, 20-30% po 60 roku życia i np. 40% po 70 roku życia);
zmiany te są konsekwencją zmniejszenia częstotliwości i amplitudy pulsów
gonadotropin, pogorszenia perfuzji jader i ich włóknienia; równolegle ze spadkiem
testosteronu (np. 1% rocznie) równocześnie wzrasta poziom globuliny wiążącej
hormony płciowe (SHBG), co potęguje niedobór wolnego testosteronu; zespół
andropauzy charakteryzuje się np. zmniejszeniem potrzeb seksualnych i jakości
erekcji, zmianami nastroju, depresją, zaburzeniami snu, uczuciem zmęczenia,
zmniejszeniem beztłuszczowej masy ciała i masy kości; w związku z faktem, że
przedstawione powyżej objawy wywoływane są zmianami nie tylko androgenów ale
także innych hormonów wielu autorów posługując się terminami: zespół niedoboru
androgenów (Androgen Deficiency in the Agincy Male ADAM), zespół częściowego
niedoboru androgenów u starzejących się mężczyzn (Partial Androgen Deficiency in
the Aging Male PADAM) lub zespoł zmian hormonalnych u starzejących się
mężczyzn (Changing Hormones in the Aging Male CHAM).
MENOPAUZA: charakteryzuje się gwałtownym przebiegiem objawów, radykalnym
spadkiem poziomu żeńskich hormonów płciowych estrogenów, poprzez
samoczynne wygaśniecie czynności jajników; menopauzę rozpoznaje się u kobiet po
40 roku życia gdy brak miesiączki utrzymuje się od ponad roku (całkowity zaniki
zdolności prokreacyjnych); następstwem postępującego zmniejszenia wydzielania
41
estrogenów są zaburzenia neuroendokrynne, zmiany zanikowe w układzie moczowo-
płciowym i w skórze oraz osteoporoza.
Cały proces fizjologicznego wygasania czynności jajników ma charakter
stopniowy i obejmuje takie pojęcia jak:
·ð PREMENOPAUZA-okres kilku lat poprzedzajÄ…cy wystÄ…pienie ostatniej
miesiączki, w którym pojawiają się pierwsze hormonalne objawy
niewydolności jajników);
·ð PERIMENOPAUZA (tzw. okres okoÅ‚omenopauzalny)-okres podczas którego
następuje stopniowe przejście od prawidłowych cykli owulacyjnych przez
cykle oligoowulacyjne aż do całkowitego zaniku krwawień miesięcznych
włącznie; u 95% kobiet występuje pomiędzy 39 a 51 rokiem życia
i przeciętnie trwa 5 lat);
·ð MENOPAUZA;
·ð POSTMENOPAUZA-okres po roku od ostatniego krwawienia miesiÄ™cznego;
·ð KLIMAKTERIUM - zespół objawów neurowegetatywnych i psychoemocjo-
nalnych (np. uderzenia gorąca, zlewne poty, zawroty głowy, podwyższenie
temperatury ciała, obwodowe poszerzenie naczyń, kołatanie serca)
występujących u kobiet w okresie przekwitania
42
Hormony molekuły odpowiedzialne za wieczną młodość
Temat 16: Hormony endogenne sposób na wieczną młodość?
Obecnie na rynku farmaceutyków dostępnych jest wiele środków
i suplementów zawierających endogenne hormony. Stosowane są one w medycynie
do leczenia niektórych endokrynnych jednostek chorobowych jak również do
łagodzenia procesów starzenia np.:
·ð HORMON WZROSTU (np. Humatrope, Genotropin, Norditropin, Saizen)
Terapia hormonem wzrostu u osób w podeszłym wieku ma uzasadnienie jedynie
w przypadkach ciężkiego niedoboru i zdecydowanie nie jest rekomendowana jako
terapia antystarzeniowa. Podawanie syntetycznego hormonu wzrostu (rhGH) jest
bowiem kosztowne, pozytywne efekty są niewielkie (badania kliniczne wykazały
pewną poprawę nastroju oraz zdolności poznawczych i pamięci, a także wydolności
fizycznej osób starszych) a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych duże (np. bóle
i obrzęki stawów, nadciśnienie, cukrzyca, akromegalia, zwiększone ryzyko chorób
nowotworowych).
Hormon wzrostu wykorzystywany jest także w kulturystyce i sporcie wyczynowym jako środek
dopingowy (działa stymulująco na budowę kości i ścięgien, powoduje przyrost masy i siły mięśniowej
oraz obniża ilość tkanki tłuszczowej, co pozwala na zwiększenie mocy fizycznej organizmu zarówno
w warunkach długotrwałej pracy tlenowej jak podczas wysiłków anaerobowych). Zarejestrowane w
Polsce preparaty hormonu wzrostu podlegają ścisłej kontroli dotyczącej ich dystrybucji i sprzedaży.
·ð MELATONINA (np. Circadin, Melatonina)
Melatonina okrzyknięto hormonem młodości i lekiem na starość , chociaż nadal
dowody na udział tego hormonu w procesie starzenia się człowieka są stosunkowo
skąpe. Obecnie skuteczność melatoniny potwierdzono w leczeniu nieprawidłowości
rytmów biologicznych, bezsenności i innych zaburzeniach snu a także łagodzeniu
skutków wynikających z szybkiej zmiany strefy czasowej (jet-lag). Rozpatruje się
również biologiczny potencjał melatoniny w prewencji antynowotworowej. W Polsce
melatonina została zarejestrowana jako lek w 2000 roku. Obecnie jej preparaty
funkcjonują na rynku krajowym także jako suplementy diety (w Stanach
43
Zjednoczonych, Kanadzie czy Holandii melatonina także należy do tzw. food
suplement).
·ð DEHYDROEPIANDROSTERON (np. Biosteron, Prasteron)
Większość badań nie potwierdza prozdrowotnych efektów podawania DHEA u osób
w podeszłym wieku (nieliczne badania jednak sugerują, że suplementacja DHEA
może korzystnie wpływać na: obniżony nastrój, zdolności poznawcze, zaburzenia
immunologiczne osób starszych). Niemniej jednak ze względu na obawy, że może on
powodować rozwój nowotworów hormonozależnych nie zaleca się jego stosowania
u osób z pozytywnym wywiadem rodzinnym dotyczącym tego typu nowotworów.
Ponadto u kobiet stwierdzono możliwość występowania działania niepożądane
będące wynikiem androgennego wpływu metabolitów DHEA takich jak: hirsutyzm,
trądzik, przetłuszczanie się skóry i włosów, wzrost potliwości. Preparaty zawierające
DHEA są dostępne bez recepty.
·ð ESTROGENY/PROGESTAGENY (np. Activelle, Angeliq, Estrapatch, Estreva)
Menopauzalna terapia hormonalna (MHT) to forma działania medycznego polegająca
na podawaniu hormonów jajnikowych u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym.
W hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) kobiet można wyróżnić: systemową terapię
estrogenowÄ… (ET) lub estrogenowo-progestagenowÄ… (EPT). Obecnie zastosowanie
terapii hormonalnej uważa się uzasadnione w przypadku: przedwczesnego
wygaśnięcia czynności jajników (POF), silnych lub umiarkowanych objawów
klimakterycznych, atrofii dolnych dróg moczowo-płciowych, profilaktyki i leczenia
osteoporozy i osteopenii. Terapia hormonalna powinna być dobrana indywidualnie,
po rozważeniu wszelkich wskazań i przeciwwskazań (np. choroby towarzyszące) i ze
szczególnym uwzględnieniem potrzeb kobiety w danym przedziale wiekowym (np.
rodzaj preparatu, sposób podawania). Ważnym elementem terapii jest moment
rozpoczęcia leczenia, który warunkuje stopień korzyści zdrowotnych (tzw. okno
możliwości terapeutycznych przypada na 45-60 rok życia kobiety).
KNTROWERSJE: zgodnie z wynikami ostatnich badań EPT skojarzona jest z umiarkowanym
wzrostem ryzyka zachorowania na raka piersi i prawdopodobnie na raka jajnika (ujawniajÄ…cym siÄ™
po kilku latach stosowania terapii), podczas gdy ET silnie wiąże ze znacznym wzrostem ryzyka raka
trzonu macicy.
44
·ð TESTOSTERON (np. Nebido, Undestor, Tostran)
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) mężczyzn obejmuje podawanie preparatów
testosteronu uwzględniających także jego metabolity. Zastosowanie HTZ u mężczyzn
ma na celu przywrócenie prawidłowego funkcjonowania seksualnego, libido
i dobrego samopoczucia a ponadto może zapobiegać osteoporozie. Utrudnienie
w określeniu wskazań do terapii są problemy diagnostyczne (efekty androgenów nie
zależy jedynie od stężenia tych hormonów we krwi!) oraz brak progowej wartości,
poniżej której należy rozpocząć suplementację testosteronem (brak korelacji między
poziomem hormonu a stopniem nasilenia objawów andropauzy).
KONTROWERSJE: doustne podawanie 17-Ä… alkilopochodnych testosteronu, niepodlegajÄ…cych
aromatyzacji, może prowadzić do uszkodzenia wątroby; innym powikłaniem HTZ testosteronem
może być erytrocytoza
45
Hormony molekuły wpływające na wydolność fizyczną
Temat 17: Doping substancje zabronione w sporcie
DOPING sztuczne podnoszenie wydolności fizycznej i/lub psychicznej organizmu
metodami wykraczającymi poza tzw. zwykły trening ; doping wydolnościowy
można podzielić na:
-DOPING FARMAKOLOGICZNY - polega na podawaniu środków
farmakologicznych, których użycie nie jest uzasadnione leczeniem zawodnika;
-DOPING FIZJOLOGICZNY - polega na wymianie płynów ustrojowych
(np. autotransfuzja), przeszczepach tkanek (np. mięśni i ścięgien), chirurgicznym
usuwaniu tkanki tłuszczowej a także innych zabiegach mających na celu zwiększenie
osiągnięć sportowych;
-DOPING GENETYCZNY - polega nieterapeutycznej manipulacji genetycznej lub
selektywnej modyfikacji komórek poprzez modulację ekspresji genów, mające na
celu zwiększenie wydolność organizmu.
Międzynarodową organizacją odpowiedzialną za wspieranie, koordynowanie
i nadzorowanie walki z dopingiem w sporcie we wszystkich jego przejawach jest
Åšwiatowa Komisja Antydopingowa (ang. The World Anti-Doping Agency;
WADA). Nielegalne preparaty i metody dają możliwość poprawy wyniku
sportowego, a liczba substancji stosowanych w celu wspomagania wydolności
fizycznej i/lub psychicznej ciągle się zwiększa. Dlatego zgodnie ze Światowym
Kodeksem Antydopingowym agencja WADA corocznie publikuje nowÄ… listÄ™
środków i metod zabronionych w sporcie (Ryc. 21).
Lista zabroniona obejmuje między innymi środki anaboliczne (np. steroidy
androgenno-anaboliczne - AAS), hormony (np. erytropoetyna - EPO, hormon wzrostu
- hGH, insulina) i zwiÄ…zki pokrewne (np. insulinopodobne czynniki wzrostu - IGFs,
mechaniczne czynniki wzrostu - MGFs) oraz substancje antagonistyczne i modulujÄ…ce
działanie hormonów (np. środki antyestrogenowe takie jak inhibitory aromatazy,
selektywne modulatory receptorów estrogenowych - SERMs).
46
" ÅšRODKI ANABOLICZNE
" HORMONY I POKREWNE
SUBSTANCJE
" BETA-2-AGONIÅšCI
SUBSTANCJE I METODY
" ÅšRODKI ANTYESTROGENOWE
ZABRONIONE W KAŻDYM CZASIE
" DIURETYKI I INNE ÅšRODKI
MASKUJCE
(PODCZAS ZAWODÓW I POZA
ZAWODAMI)
" METODY POPRAWIAJCE
TRANSPORT TLENU
" MANIPULACJE CHEMICZNE I
FIZYCZNE
" DOPING GENETYCZNY
" STYMULANTY
" NARKOTYKI
SUBSTANCJE I METODY
ZABRONIONE PODCZAS ZAWODÓW
" KANNABINOIDY
" GLUKOKORTYKOSTEROIDY
SUBSTANCJE ZABRONIONE W " ALKOHOL
NIEKTÓRYCH SPORTACH
" BETA-BLOKERY
SUBSTANCJE SZCZEGÓLNE
Rycina 21. Podział substancji i metod zabronionych w sporcie
STEROIDY ANDROGENO-ANABOLICZNE (ang. Anaboilc Androgenie Steroids; AAS)
Steroidy anaboliczne to syntetyczne pochodne męskiego hormonu płciowego,
testosteronu. Modyfikacje cząsteczki testosteronu maja na celu zwiększenie
właściwości anabolicznych (takich jak wzmożona synteza białek, wzrost tempa
przyrostu masy, siły i wytrzymałości mięśni) w porównaniu z niepożądanymi
właściwościami androgennymi (takimi jak łysienie typu męskiego, rozwój gruczołów
łojowych, ginekomastia, maskulinizacja czy zaburzenia emocjonalne). Wśród AAS
można wyróżnić steroidy anaboliczne pochodzenia: egzogennego (np. boldenon,
nandrolon, stanozolol, tetrahydrogestrinon) i endogenne (np. androstendiol,
testosteron, 19-norandrosteron, dihydrotestosteron).
47
Steroidy anaboliczne należą do substancji najczęściej stosowanych w dopingu
farmakologicznym. Doping AAS dotyczy przede wszystkim sportowców
uprawiających dyscypliny siłowe i siłowo-wytrzymałościowe.
ERYTROPOETYNA (EPO)
Erytropoetyna jest hormonem glikoproteinowym wytwarzanym głównie
w nerkach ale także w wątrobie, mózgu i macicy. Zasadniczym zadaniem EPO jest
stymulacja procesu namnażania i różnicowania erytrocytów z komórek macierzystych
szpiku kostnego (erytropoeza). W medycynie stosowana do leczenia anemii np.
u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, nowotworami lub AIDS. W sporcie
erytropoetyna nadużywana jest dla zwiększenia dotlenienia tkanek i poprawy
wydolności fizycznej.
GLUKOKORTYKOSTEROIDY
Glukokortykosteroidy należą do kortykosteroidów i wywołują efekt
farmakologiczny podobny do działania endogennych hormonów takich jak kortyzon
i kortyzol (hydroksykortyzon). Ze względu na działanie przeciwzapalne i obniżające
odporność immunologiczną są szeroko stosowane do celów leczniczych np.
w reumatologii, alergologii. W sporcie często nadużywane w związku ze swoimi
właściwościami przeciwbólowymi, psychostymulującymi i antystresowymi. Stosując
glukokortykosteroidy przewlekle lub w większych dawkach należy liczyć się
z zaburzeniem funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, co może
doprowadzić np. do atrofii tkanek, obniżeniu odporności organizmu, zahamowania
gojenia ran.
48
Hormony molekuły kontrolujące łaknienie
Temat 18: Hormony głodu i sytości
Przekazywanie i przetwarzanie informacji o stanie odżywiania (koordynacja
ilość spożywanego pokarmu poprzez regulację uczucia głodu i sytości oraz
poszczególnych etapów trawienia i wchłaniania pokarmu) jest ściśle kontrolowana
przez system nerwowy oraz hormonalny. Bodzce regulujÄ…ce Å‚aknienie docierajÄ… do
ośrodkowego układu nerwowego w postaci neuroprzekazników i hormonów.
OÅšRODEK powstawania uczucia GAODU znajduje siÄ™ w jÄ…drze pola
podwzgórzowego bocznego (LHA, ang. lateral hypothalamic area) natomiast
OŚRODEK SYTOŚCI zlokalizowany jest w jądrze brzuszno-przyśrodkowym
podwzgórza (VMH, ang. ventromedial hypothalamus). Substancje odpowiedzialne za
regulacjÄ™ Å‚aknienia dzieli siÄ™ na: SUBSTANCJE OREKSYGENNE, czyli
stymulujÄ…ce apetyt (Ryc. 22) oraz SUBSTANCJE ANOREKSYGENNE, czyli
hamujące apetyt (Ryc. 23). Czynniki te mają informować zarówno o długofalowych
zasobach energetycznych organizmu jak i o energii dostarczonej na bieżąco, czyli w
czasie ostatniego posiłku.
Prawidłowe funkcjonowanie mechanizmów regulujących łaknienie zapewnia
równowagę między wydatkami energetycznymi organizmu a ilością przyjmowanego
pokarmu. W przypadku, gdy organizm pobiera więcej kalorii niż potrzebuje, nadmiar
składników pokarmowych jest magazynowany w tkance tłuszczowej, co może
prowadzić do OTYAOŚCI. Natomiast, gdy wydatek energii nie jest w pełni
uzupełniany, organizm w pierwszej kolejności wykorzystuje zgromadzone zapasy
a w sytuacjach krańcowych, inne tkanki (np. w ANOREKSJI = JADAOWSTRT
PSYCHICZNY).
49
ghrelina
ß-endorfina
neuropeptyd Y
(NPY)
norepinefryna
białko Agouti
(AgRP)
SUBSTANCJE
OREKSOGENNE
galanina
oreksyny
dynorfina hormon
wzrostu (GH)
tyroksyna
serotonina
(T4)
Rycina 21. Regulacja Å‚aknienia substancje oreksygenne
Cholecystokinina
somatostatyna
(CCK)
insulina
hormon
leptyna
kortykotropowy
(CRH)
peptyd
glukagonopodobny
SUBSTANCJE
serotonina
(GLP-1)
ANOREKSYGENNE
peptyd YY
(PYY)
estrogeny
peptyd
trzustkowy
oksyntomodul
(PP)
ina (OXM) dopamina
Rycina 23. Regulacja Å‚aknienia substancje anoreksygenne
50
Hormony molekuły regulujące układ sercowo-naczyniowy
Temat 19: Hormony a układ krążenia
W zależności od sposobu oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy,
hormony można podzielić na wykazujące działanie:
·ð PRESYJNE, czyli powodujÄ…ce wzrost ciÅ›nienia krwi (Ryc. 24)
·ð HIPOTENSYJNE, czyli odpowiedzialne za spadek ciÅ›nienia krwi (Ryc. 25)
·ð CHRONOTROPOWE, czyli odpowiedzialne za zmianÄ™ czÄ™stoÅ›ci skurczu
mięśnia sercowego (Ryc. 26, 27)
·ð INOTROPOWE, czyli odpowiedzialne za zmianÄ™ siÅ‚y skurczu mięśnia
sercowego (Ryc. 28, 29)
Regulacja układu krążenia na poziomie endokrynnym odbywa się przede
wszystkim za pośrednictwem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA),
katecholaminy oraz hormonu antydiuretycznego. Niemniej jednak w ścianie
naczyń krwionośnych i komórkach serca zidentyfikowano receptory hormonów
dotychczas niepowiązanych bezpośrednio z krążeniem. Istnieje też grupa substancji
pośrednio wpływających na układ sercowo-naczyniowy poprzez modulowanie układu
neuroendokrynnego.
Hormony zaangażowane w regulację ciśnienia krwi i pracę serca są
wydzielane zarówno przez klasyczne gruczoły dokrewne (np. tarczycę, gonady,
przysadkę) jak i wiele innych narządów (np. serce) i tkanek (np. tłuszczową).
Poznanie wzajemnych skomplikowanych wielopłaszczyznowych relacji
pomiędzy hormonami a układem sercowo-naczyniowym odgrywa ogromne znaczenie
w kontekście patologii tego układu np. nadciśnienia tętniczego, miażdżycy, choroby
niedokrwiennej serca i niewydolności krążenia a także arytmii czy kardiomiopatii.
51
angiotensyna II
leptyna
aldosteron
urotensyna II
HORMONY
hormon
endoteliny
DZIAAAJCE
wzrostu
PRESYJNIE
hormony
katecholaminy
tarczycy
wazopres
glikokortykosteroidy
yna
Rycina 24. Hormony odpowiedzialne za wzrost ciśnienia krwi
angiotensyna 1 7
peptydy
anandamid
natriuretyczne
rodzina
urodylatyna
CGRP
HORMONY
DZIAAAJCE
medullipina
HIPOTENSYJNIE
grelina
oksytocyna
substancja P,
hormony
PTHrP
neurokinina A
płciowe
Rycina 25. Hormony odpowiedzialne za spadek ciśnienia krwi
katecholaminy
PTHrP
endoteliny
HORMONY
DZIAAAJCE
leptyna
CHRONOTROPOWO
DODATNIO
glikokortykosteroidy
hormony tarczycy
Rycina 26. Hormony odpowiedzialne za zwiększenie częstości skurczów mięśnia
sercowego
52
oksytocyna
substancja P,
anandamid
neurokinina A
HORMONY
DZIAAAJCE
CHRONOTROPO
WO UJEMNE
peptydy
angiotensyna 1 7
natriuretyczne
Rycina 27. Hormony odpowiedzialne za zmniejszenie częstości skurczów mięśnia
sercowego
angiotensyna II
PTHrP
endoteliny
HORMONY
leptyna
ADH
DZIAAAJCE
INOTROPOWO
DODATNIO
hormony
katecholaminy
tarczycy
glikokortykosteroidy
Rycina 28. Hormony odpowiedzialne za zwiększenie siły skurczu mięśnia
sercowego
substancja P,
aldosteron
neurokinina A
HORMONY
DZIAAAJCE
INOTROPOWO
UJEMNIE
rodzina
anandamid
CGRP
Rycina 29. Hormony odpowiedzialne za zmniejszenie siły skurczu mięśnia
sercowego
53
Hormony molekuły odpowiedzialne za stan kości
Temat 20: Hormony a proces kościotworzenia
Kość jest tkanka bardzo aktywną metabolicznie, która podlega ciągłej
przebudowie. Dzięki stale zachodzącym procesom tworzenia i resorpcji kości,
dostosowuje się ona do aktualnych warunków biomechanicznych. Za wspomniane
procesy odpowiedzialne są: osteoblasty (tzw. komórki kościotwórcze), osteocyty
(tzw. właściwe komórki kostne) i osteoklasty (tzw. komórki kościogubne).
Kościotworzenie, wzrost kości długich a także modelowanie kości związane z
wymianą ich składników, podlegają ścisłej regulacji endokrynnej (Ryc. 30).
Mechanizmy niszczenia tkanki kostnej sÄ… kontrolowane m.in. przez hormony kory
nadnerczy (kortykosteroidy) i przytarczyc (parathormon). Odbudowa zaÅ› tkanki
kostnej następuje pod wpływem takich hormonów jak: hormony płciowe
(estrogenów i androgenów), hormonu wzrostu i kalcytoniny. Na tempo przebudowy
tkanki kostnej oraz metabolizm minerałów wpływają także hormony tarczycy
(tyroksyna i trijodotyronina).
Obok hormonalnych i prokreacyjnych czynników istnieje wiele innych
wpływających na skład kości i ich odporność na zużycie, w tym:
·ð pierwiastki mineralne
·ð czynniki genetyczne i demograficzne
·ð czynniki żywieniowe i Å›rodowiskowe
·ð choroby współistniejÄ…ce
·ð przewlekÅ‚e stosowanie niektórych leków
Masa tkanki kostnej zmienia siÄ™ zasadniczo wraz z wiekiem. W pierwszych
dwudziestu latach życia jej ilość zwiększa się aby osiągnąć maksimum (tzw.
szczytową masę kostną) około 30-35 roku życia. Po 45 roku procesy kościogubne
zaczynają przeważać nad procesami kościotwórczymi. Proces ubytku tkanki kostnej,
wyraża sie początkowo narastaniem osteopenii (fizjologiczna utrata masy kostnej
wraz z wiekiem) i może przechodzić dalej w postać chorobową - osteoporozę (Ryc.
31).
54
Rycina 30. Wpływ witamin i hormonów na procesy kościotwórcze: (+ )działanie
pobudzające, (-) działanie hamujące [www.pzwl.pl/pdf.php/kid,751,ptitle,fragment-pdf.htm]
" właściwa matryca kości
" osteoporoza
OSTEOPOROZA
- układowa choroba szkieletu charakteryzujący się
niskiÄ… masÄ… kostnÄ… i zaburzonÄ… strukturÄ… przestrzennÄ…
kości, co prowadzi do zwiększonej łamliwości kości
- najlepszą metodą diagnostyczną jest pomiar gęstości masy kostnej (BMD) za pomocą
podwójnej absorbancji rentgenowskiej lub ilościowej tomografii komputerowej
Rycina 31. Pojęcie osteoporozy, czyli zrzeszotnienia kości
55
Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność
Temat 21: Niepłodność istotny problem społeczny
NIEPAODNOŚĆ czyli brak zdolności posiadania potomstwa, zdefiniowana jako
niemożność poczęcia dziecka przez parę nie stosującą antykoncepcji po
12- miesięcznym okresie regularnego współżycia płciowego.
Ze względu na duży zasięg problemu niepłodność uznana została przez
Światową Organizację Zdrowia (WHO) za chorobę społeczną. Według światowych
statystyk, problem stałej lub okresowej niepłodności dotyczy 60-80 mln par na
świecie (wg danych WHO). W Polsce częstość niepłodności jest szacowana na 14 -
20% populacji, co stanowi około 1,2 - 1,3 mln par w okresie rozrodczym.
Problem niepłodności może dotyczyć jedynie mężczyzny (tzw. niepłodność
męska) lub tylko kobiety (tzw. niepłodność żeńska), ale także obu partnerów (tzw.
niepłodność małżeńska). W około 10% przypadków nie udaje się ustalić przyczyny
niepłodności dostępnymi metodami diagnostycznymi (tzw. niepłodność
idiopatyczna).
Badaniem i leczeniem niepłodności u kobiet zajmuje się ginekolog i
endokrynolog, a u mężczyzn androlog. Zaleca się aby w pierwszej kolejności badaniu
poddawali się mężczyzni ponieważ badania w przypadku kobiet są zdecydowanie
droższe, bardziej skomplikowane i długotrwałe a ponadto często bolesne.
Do najczęstszych powodów niepłodności zalicza są:
·ð wady anatomiczne narzÄ…du rodnego np. macicy
·ð problemy hormonalne,
·ð niedrożność jajowodów,
·ð endometrioza,
·ð niepÅ‚odność immunologiczna,
·ð niewÅ‚aÅ›ciwa budowa lub niedobór plemników,
·ð przyczyny psychologiczne
56
Na skalę niepłodności duży wpływ mają trendy populacyjne. Na pierwszym
miejscu wymienia się wiek kobiet, które zbyt pózno podejmują decyzje o rozrodzie.
Na drugim miejscu klasyfikuje się charakter stylu życia (np. brak aktywności
fizycznej, palenie tytoniu, stres). Niewątpliwie istotne znaczenie odgrywają również
czynniki środowiskowe np. zanieczyszczenie środowiska naturalnego oraz żywności).
57
Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność
Temat 22: Kobieca niepłodność z przyczyn hormonalnych
Rodzaje niepłodności kobiecej:
·ð NIEPAODNOŚĆ PIERWOTNA (ang. sterilitas prymaria), gdy kobieta
nigdy nie była w ciąży,
·ð NIEPAODNOŚĆ WTÓRNA (ang. sterilitas secundaria), gdy kobieta byÅ‚a
już w ciąży zakończonej porodem lub poronieniem (naturalnym lub
sztucznym) i nie może ponownie zajść w ciążę,
·ð NIEMOÅ»NOŚĆ DONOSZENIA CIÅ»Y (ang. infertilitas), gdy kobieta nie
ma kłopotów z zajściem w ciążę, natomiast kończą się one poronieniem lub
porodem przedwczesnym
Najczęstszymi przyczynami niepłodności kobiecej są niedrożność jajowodów
(15 35%) oraz zaburzenia hormonalne (25%-40%). Badanie przyczyn kobiecej
niepłodności obejmują szereg metod wśród których można wymienić:
·ð badania oceniajÄ…ce budowÄ™ narzÄ…dów pÅ‚ciowych wraz z ocenÄ… drożnoÅ›ci
jajowodów (metody obrazowe, diagnostyczno-operacyjne np.
histerosalpingografia, laparoskopia, histeroskopia)
·ð badania cykli miesiÄ…czkowych (np. pomiar temperatury, oznaczenia
hormonalne, USG)
Jeżeli stwierdzi się brak owulacji, można rozpocząć diagnostykę
endokrynologiczną (hormonalną). W celu określenia relacji hormonalnej na osi
podwzgórzowo - przysadkowo - jajnikowej wykonuje się:
·ð ocenÄ™ rezerwy jajnikowej okreÅ›la potencjaÅ‚ rozrodczy kobiety, gdyż jest
zależna od ilości pozostałych w jajniku pęcherzyków pierwotnych; do badania
rezerwy jajnikowej służy oznaczenie: hormonu folikulotropowego (FSH) a
także test z cytrynianem klomifenu (łączna ocena stężenia FSH i estradiolu);
wraz ze wzrostem poziomu FSH maleje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę
nawet jeśli uda się wywołać owulację;
58
·ð ocenÄ™ stężenia hormonu luteinizujÄ…cego (LH) - oznaczenie LH w moczu
może służyć do zdiagnozowania przedowulacyjnego szczytu wydzielania LH
poprzedzającego owulację o 1-2 dni; wspólne oznaczenie stężeń FSH i LH
wykorzystuje się do w różnicowaniu pierwotnej niewydolności jajników
(choroba jajników) od wtórnej niewydolności jajników (zaburzenie czynności
jajników spowodowane chorobą przysadki lub podwzgórza);
·ð ocena stężenia prolaktyny - podwyższone stężenie tego hormonu powoduje
obniżenie poziomu gonadotropin (zwłaszcza LH), co zaburza mechanizm
owulacji i prowadzi do niewydolności fazy lutealnej, ponadto nadmiar
prolaktyny może utrudniać pęknięcie pęcherzyka;
·ð ocena stężenia hormonów tarczycy niedoczynność tarczycy w istotny
sposób zmniejsza płodność poprzez zwiększenie ryzyka poronień i
przedwczesnych porodów; nadczynność tarczycy może blokować receptory
estrogenowe i prowadzić do komplikacji w ciąży;
·ð ocena stężenia mÄ™skich hormonów pÅ‚ciowych - podwyższony poziom
dehydroepiandrosteronu (DHEA) lub siarczanu dehydroepiandrosteronu
(DHEAS) wskazuje na nadnerczowe, a samego testosteronu (zwłaszcza w
połączeniu z wysokim stosunkiem LH : FSH) na jajnikowe zródło nadmiaru
testosteronu;
·ð ocena stężenia insuliny - nadmierna ilość insuliny sprzyja nadprodukcji
testosteronu i obniża poziom białka wiążącego hormony płciowe (SHGB);
·ð ocena stężenia progesteronu - badanie progesteronu wykonuje siÄ™ w celu
oceny funkcji ciałka żółtego oraz monitorowania wczesnych etapów ciąży.
59
Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność
Temat 23: Męska niepłodność z przyczyn hormonalnych
Przyczyny męskiej niepłodności można podzielić na:
·ð PRZEDJDROWE, czyli zaburzenia endokrynne w zakresie gruczołów
podwzgórza i przysadki ale także nieprawidłowości chromosomalne oraz
przyczyny psychologiczne;
·ð JDROWE, czyli wrodzone uszkodzenia jÄ…der oraz uszkodzenia
powodowane czynnikami zewnętrznymi, np.: chemio- i radioterapia,
podniesienie temperatury w mosznie, infekcje bakteryjne i wirusowe, choroby
o podłożu autoimmunologicznym;
·ð POZAJADROWE, czyli zaburzenia w zakresie drożnoÅ›ci dróg
wyprowadzajÄ…cych nasienie.
Diagnostyka niepłodności męskiej opiera się na badaniu przedmiotowym
(wywiad) i podmiotowym (obejrzenie i zbadanie narządów płciowych zewnętrznych i
badaniu per rectum) oraz szeregu badań laboratoryjnych (badanie nasienia tzw.
seminogram, badania na przeciwciała przeciwplemnikowe, test penetracyjny in vitro,
badania chromatyny plemnikowej, badania hormonalne).
Trzeba podkreślić, że zaburzenia hormonalne są stosunkowo rzadką przyczyną
męskiej niepłodności. W celu określenia relacji hormonalnej na osi podwzgórzowo -
przysadkowo - jądrowej wykonuje się następujące oznaczenia:
·ð stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) ocena stężenia tego hormonu
ma głównie zastosowanie w diagnostyce różnicowej azoospermii (całkowity
brak plemników w ejakulacie) mechanicznej i spowodowanej nie-
prawidłowościami spermatogenezy;
60
·ð stężenia testosteronu i hormonu luteinizujÄ…cego (LH) oceny stężenia
obydwu hormonów dokonuje się zwłaszcza w przypadku podejrzenia
hipoandrogenizmu lub atrofii jąder; w celu uniknięcia wpływ globulin
wiążących hormony płciowe, użyteczne jest oznaczanie stężeń wolnych
androgenów w surowicy;
·ð oznaczanie prolaktyny oraz innych hormonów przedniego pÅ‚ata przysadki
wzrost stężenia prolaktyny obserwuje się np. w gruczolaku przysadki.
61
Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność
Temat 24: Techniki rozrodu wspomaganego
TECHNIKI ROZRODU WSPOMAGANEGO (ang. assisted reproductive
technology; ART) - grupa różnorodnych metod terapeutycznych mających na celu
uzyskanie ciąży z pominięciem jednego lub kilku etapów naturalnego rozrodu
np. złożenia nasienia w pochwie, zaplemnienia, transportu zarodka do jamy macicy.
Do procedur rozrodu wspomaganego zaliczamy:
·ð unasienienie domaciczne lub dootrzewnowe (inseminacja) nasieniem męża
(ang. artificial insemination by husband - AIH) lub anonimowego dawcy
(ang. artificial insemination by Dono - AIBD),
·ð indukcjÄ™ dojrzewania licznych pÄ™cherzyków jajnikowych (poliowulacji) z
następowym pobraniem komórek jajowych,
·ð hodowlÄ™ komórek jajowych w warunkach laboratoryjnych (ang. in vitro
maturation - IVM),
·ð klasyczne zapÅ‚odnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilisation - IVF),
·ð zapÅ‚odnienie pozaustrojowe z docytoplazmatycznÄ… iniekcjÄ… plemnika (ang.
intracytoplasmic sperm injection - ICSI),
·ð inseminacja domaciczna (ang. intra-uterine insemination - IUI),
·ð Dojajowodowe przenoszenie gamet (ang. gamet intrafallopian transfer -
GIFT), przezmaciczne dojajowodowe przenoszenie gamet (ang. transuterine
fallopian transfer - TUFT)
·ð przenoszenie poÅ‚Ä…czonych gamet, zygoty lub zarodka do jajowodu
(odpowiednio: ang. postnucleate stage tubal transfer - PROST; ang. zigote
intrafallopian transfer - ZIFT; ang. tubal embryo transfer - TET)
Największe europejskie towarzystwo naukowe zrzeszające różnych
specjalistów zajmujących się medycyną rozrodu (ang. European Society of Human
Reproduction and Embryology; ESHRE), od 1997 roku, zbiera informacje na temat
ilości oraz efektywności wykonanych zabiegów technikami wspomaganego rozrodu
62
w poszczególnych krajach Europy (tzw. program EMI; ang. European IVF
Monitoring). Zgodnie z zebranymi danymi, w 2006 roku, wykonano Å‚Ä…cznie ponad
350 tysięcy cykli zapłodnienia pozaustrojowego, ponad 86 tysięcy transferów
rozmrożonych zarodków i zaledwie 247 zabiegów dojrzewania komórek jajowych in
vitro (IVM). Skuteczność metod wspomaganego rozrodu jest różna i zależy od
etiologii niepłodności, doboru pacjentek, doświadczenia ośrodka realizującego
program.
Polska jako jeden z 31 krajów europejskich od kilku lat bierze czynny udział
w programie EIM. Niestety z około 50 zidentyfikowanych ośrodków leczenia
niepłodności w Polsce do programu przystąpiło zaledwie 25. Zgodnie z raportem
"Leczenie niepłodności w Polsce w 2008 roku" dostępnym na stronie Sekcji
Płodności i Niepłodności (SPIN) Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego
(http://spin.org.pl/raport-leczenie-nieplodnosci-w-polsce-w-2008-roku/), w Polsce
wykonano tylko 4 126 zabiegów zapłodnienia pozaustrojowego (2008). Tak niska
liczba zabiegów wskazuje na bardzo małą dostępność technik wspomaganego rozrodu
dla par z problemem niepłodności w naszym kraju.
63
Hormony molekuły odpowiedzialne za płodność
Temat 25: Antykoncepcja hormonalna
ANTYKONCEPCJA HORMONALNA - stosowanie pojedynczych hormonów lub
ich kombinacji w celu zapobiegania ciąży (Ryc. 32).
Ze względu na skład i postać farmaceutyczną, hormonalne preparaty
antykoncepcyjne dla kobiet, można podzielić na:
·ð zawierajÄ…ce estrogeny i gestageny np. dwuskÅ‚adnikowe tabletki
antykoncepcyjne, plastry antykoncepcyjne, hormonalne wkładki dopochwowe;
·ð zawierajÄ…ce gestageny np. jednoskÅ‚adnikowe tabletki antykoncepcyjne tzw.
minitabletki, hormonalne wkładki domaciczne.
Metody kobiecej antykoncepcji oparte na preparatach hormonalnych działają
wielokierunkowo, na zasadzie sumowania się następujących mechanizmów:
·ð hamujÄ…cych owulacjÄ™, poprzez upoÅ›ledzenie fazy lutealnej cyklu lub
upośledzenie procesu selekcji i wzrostu pęcherzyka dominującego
·ð utrudniajÄ…cych przesuwanie siÄ™ komórki jajowej, poprzez zmniejszenie
perystaltyki, kurczliwości i ruchu rzęsek jajowodów
·ð zmniejszajÄ…cych przepuszczalnoÅ›ci plemników np. poprzez zwiÄ™kszenie
gęstości śluzu
·ð utrudniajÄ…cych implantacjÄ™ zarodka, poprzez wywoÅ‚ywanie zmian w
obrębie błony śluzowej macicy
Wciąż podejmowane są próby nad męską antykoncepcją hormonalną. Główne
problemy stworzenia tego typu antykoncepcji to: zdolność mężczyzn do wytwarzania
plemników bez przerwy (od okresu dojrzewania do póznej starości), duża objętość
wydzielanego nasienia, a także trudność zahamowania wytwarzania i dojrzewania
nasienia bez zaburzeń libido. Dotychczas opracowane metody posiadają szereg
słabych stron np. powiększenie się gruczołu prostaty czy spadek libido.
64
naturalna
chemiczna
np. metoda rytmu
np. substancje
płciowego, metoda
plemnikobójcze
objawowo-termiczna
ANTYKONCEPCJA
hormonalna
mechaniczna
np. tabletki antykoncepcyjne,
np. prezerwatywy,
antykoncepcyjne wkładki
kapturki naszyjkowe
domaciczne
Rycina 32. Rodzaje stosowanej antykoncepcji
65
Hormony molekuły istotne dla medycyny estetycznej
Temat 26: Hormony a kondycja skóry
Budowa, funkcjonowanie i wygląd skóry zależą od wpływu wielu czynników
egzogennych (np. promieniowanie słoneczne, styl życia, uszkodzenia fizyczne i
chemiczne) i endogennych (np. stan hormonalny organizmu wraz z regulacjÄ…
nerwową i immunologiczną a także indywidualne predyspozycje genetyczne)
zmieniających się w poszczególnych fazach życia.
Ponieważ skóra jest narządem mającym liczne receptory hormonalne, dlatego
zwykle jako pierwsza reaguje na wahania poziomu hormonów w naszym organizmie.
Jej stan zależy między innymi od hormonów tarczycy, przysadki, a zwłaszcza
hormonów steroidowych. Warto w tym miejscu przypomnieć, że organizm kobiety w
dużo większym stopniu niż organizm mężczyzny podlega cyklicznym zmianom
hormonalnym. Do zmian skórnych o podłożu hormonalnym zaliczamy, między
innymi:
·ð AOJOTOK, czyli wzmożone wydzielanie Å‚oju przez gruczoÅ‚y Å‚ojowe na
powierzchnię skóry;
Występowanie łojotoku jest uwarunkowane genetycznie, niemniej jednak w dużej
mierze zależy od gospodarki hormonalnej. Nadmierną stymulację gruczołów
łojowych obserwujemy przy: nadmiarze testosteron lub progesteronu, a także
niedoborze estrogenów. Problem łojotoku występuje w 80% u osób w okresie
pokwitania, a tylko w 20% dotyka osób dorosłych. Aojotok stanowi podłoże do
rozwoju wielu schorzeń w tym: łojotokowe zapalenie skóry, wyprysk łojotokowy,
trądzik pospolity, zapalenie mieszków włosowych.
·ð SUCHA SKÓRY, czyli stan skóry polegajÄ…cy na jej nadmiernym
złuszczaniu i szorstkości powierzchni, zaczerwienieniu i tendencji do
pękania naskórka;
Bezpośrednią przyczynę narastającej suchości, wiotkości skóry, a następnie obniżenia
jej gęstości, zaniku włókien kolagenowych i elastylowych stanowi u kobiet niedobór
66
estrogenów. Natomiast w przypadku niedoczynności tarczycy u osób obserwujemy
bladość skóry a także jej zgrubiałość, szorstkość i słabe ucieplenie. Paznokcie łamią
się oraz tracą naturalny kolor i połysk.
·ð PRZEBARWIENIA SKÓRY, czyli zmiany konstytucjonalnego koloru
skóry;
Zaburzenia hormonalne, stosowanie niektórych leków, ziół lub kosmetyków
zawierających substancje fotouczulające, to główne przyczyny powstawania zmian
barwnikowych. O kolorze naszej skóry decyduje przede wszystkim barwnik skóry
melanina, ale także hemoglobina oraz barwniki karotenoidowe. Na proces
melanogenezy wpływają takie hormony jak: hormon stymulujący melanocyty (MSH;
ang. melanocyte stimulating hormon), hormony płciowe (szczególnie estrogeny) oraz
hormony tarczycy i kory nadnerczy.
·ð NADPOTLIWOŚĆ, czyli nadmierne wydzielanie potu nieadekwatne do
sytuacji.
Wzmożone pocenie się z reguły świadczy o nadmiarze hormonów tarczycy i jest
jednym z pierwszych objawów jej nadczynności. Skóra jest wówczas stale wilgotna,
zaczerwieniona i ciepła.
67
Hormony molekuły istotne dla medycyny estetycznej
Temat 27: Hormony a wzrost i kondycja włosów
HIRSUTYZM, czyli nadmierne owłosienie typu męskiego występujące u kobiet
spowodowane zwiększonym działaniem androgenów i/lub zwiększoną wrażliwością
skóry na ich działanie
Głównymi przyczynami kobiecej androgenizacji, prowadzącej między innymi
do hirsutyzmu sÄ…:
·ð wzrost produkcji androgenów przez jajniki
·ð wzrost produkcji androgenów przez nadnercza
·ð wzrost produkcji bardziej aktywnych metabolitów androgenów
·ð wzrost wrażliwoÅ›ci tkanek docelowych na androgeny
·ð obniżenie iloÅ›ci biaÅ‚ek wiążących androgeny
·ð spadek klirensu androgenów
·ð hiperandrogenizacja jatrogenna
Rycina 33. Skala nasilenia owłosienia ciała kobiet wg Ferriman i Gallway
(ocenianych jest 9 regionów ciała: warga górna, broda, klatka piersiowa, nadbrzusze,
podbrzusze, ramiona, uda, plecy, okolice pośladków; w każdej ocenianej okolicy jest
przyznawane od 0-4 pkt., punktem odcięcia jest 8 pkt i powyżej tej wartości rozpoznaje się
hirsutyzm) [http://www.awog.it/index.php?option=com_content&view=frontpageplus&limitstart=15]
68
AYSIENIE ANDROGENOWE, czyli uwarunkowany genetycznie, najczęściej
występujący typ łysienia (95% wszystkich przypadków łysienia), dotykający zarówno
kobiet jak i mężczyzn, choć mężczyzn o wiele częściej.
W patogenezie łysienia androgenowego i hirsutyzmie główną rolę odgrywa
dihydrotestosteron (DHT), który jest metabolitem testosteronu powstającym przy
udziale 5ą-reduktazy. Drugim ważnym enzymem jest aromataza cytochromu P-
450 która odpowiada za konwersję testosteronu do estradiolu. Zaburzenie właściwej
proporcji estradiol/testosteron także prowadzi do tego typu zaburzeń owłosienia.
Receptory dla androgenów są zlokalizowane w jądrach komórkowych
mieszków włosowych. Mieszki włosowe w różnych okolicach ciała wykazują
zmienną wrażliwość na działanie androgenów. W tzw. okolicach
androgenozależnych przemiany androgenów prowadzą do przekształcenia włosów
meszkowych we włosy ostateczne (efekt: hirsutyzm). Z kolei w mieszkach
włosowych tzw. okolic androgenowrażliwych (np. czołowa) androgeny powodują
atrofię i przekształcenie grubych, długich włosów terminalnych we włosy cienkie,
meszkowe (efekt: łysienia androgenowe). Androgenoniezależne mieszki włosowe
występują w rzęsach, brwiach i włosach potylicznej części głowy, dlatego też nie
obserwuje się utraty włosów w tej okolicy ani u mężczyzn, ani u kobiet z tym typem
Å‚ysienia.
skraca czas trwania fazy
annagenu, czyli wzrostu
włosa
DHT
powoduje
miniaturyzacjÄ™ mieszka
włosowego, co prowadzi
wydłuża okres, w
do powstawania włosów
którym mieszek
coraz krótszych,
włosowy wytwarza
cieńszych i jaśniejszych
nowy włos po utracie
włosa telogenowego
Rycina 34. Wpływ dihydrotestosteronu na komórki mieszka włosowego okolicy
androgenowrazliwej
69
siarczan
dehydroepiandrosteronu
(DHEAS)
androstendion
testosteron
GAÓWNE
ANDROGENY
dihydrotestosteron dehydroepiandrosteron
(DHT) (DHEA)
Rycina 35. Androgeny o różnej aktywności biologiczne
Diagnoza androgenizacji na poziomie hormonalnym opiera siÄ™ na:
·ð oznaczeniu stężenia wolnego oraz caÅ‚kowitego testosteronu,
dihydroepiandrosteronu oraz estrogenów (badania podstawowe);
·ð oznaczenie stężenia hormonów tarczycowych: TSH (tyreotropina), T4
(tyroksyna, tetrajodotyronina) oraz ferrytyny (badania zalecane);
·ð oznaczenie stężenia prolaktyny, LH (lutropina), FSH (folitropina) (badania
uzupełniające).
70
Hormony molekuły istotne dla medycyny estetycznej
Temat 28: Fitoestrogeny w kosmetyce
FITOESTROGENY (ang. phytoestrogens) grupa związków chemicznych
pochodzenia roślinnego o budowie i funkcji podobnej do naturalnych estrogenów;
uczestniczą u roślin w procesie fotosyntezy (absorpcja promieniowania UV) oraz w
procesach odpornościowych; dzieli się je na 3 grupy: flawonoidy (Ryc. 33),
kumestany i lignany.
W latach 80 tych XX wieku wielką popularnością cieszyły się preparaty
kosmetyczne zawierające estrogeny zwierzęce. Przeciwdziałały one naturalnym
procesom starzenia się skóry poprzez poprawę jej elastyczności oraz spłyceniu
zmarszczek. Okazało się jednak, że stosowanie kosmetyków zawierających estrogeny
pochodzenia zwierzęcego nie ogranicza ich efektów jedynie do miejsca aplikacji
środka. Udowodniono wiele ogólnoustrojowych działań ubocznych tego typu
preparatu. Z tego powodu w wielu krajach (także w Polsce), zabroniono stosowania w
kosmetyce hormonów estrogennych pochodzenia zwierzęcego.
Alternatywą dla estrogenów zwierzęcych stały się substancje roślinne
wykazujące działanie estrogenowe. Fitoestrogeny wykazują bardzo silne właściwości
przeciwutleniające oraz przeciwwolnorodnikowe. Stymulują syntezę proteoglikanów
stanowiących jeden ze składników zewnątrzkomórkowych skóry. Poprawiają
kondycję skóry wpływając pozytywnie na jej ukrwienie, nawilżenie i uelastycznienie.
Dzięki temu zmniejszają ilość i głębokość zmarszczek, są więc bardzo wartościowymi
składnikami kosmetyków przeciwdziałających starzeniu i fotostarzeniu się skóry,
zwłaszcza kobiet w okresie menopauzy.
71
FLAWONY
" luteolina, apigenina
FLAWONOLE
" kwercetyna, kemferol, mircetyna, moryna
FLAWANONY
" hysperydyna, naringenina, eryodocytol
FLAWANONOLE
" pinobanksyna, taksyfolina
IZOFLAWONY
" daizeina, genisteina, glicyteina
KATECHINY
" katechina, galusen, epigalakatechiny, tefalwin
ANTOCJANY
" cyjanidyna, delfinidyna, malwidyna,
pelargonidyna, peonidyna, petunidyna
Rycina 33. Podział flawonoidów ze względu na budowę chemiczną
72
Hormony molekuły zaangażowane w proces nowotworzenia
Temat 29: Od hormonozależności do hormonooporności
(na przykładzie raka gruczoły krokowego)
Zaliczany do klasy nowotworów hormonozależnych rak gruczołu krokowego
składa się w rzeczywistości z subpopulacji komórek (tzw. heterogenność
nowotworów), cechujących się odmienną wrażliwością na hormony androgeny:
·ð komórki bezwzglÄ™dnie zależne od androgenów, które obumierajÄ… bez
androgenów,
·ð komórki wzglÄ™dnie zależne od androgenów, które przestajÄ… siÄ™ dzielić bez
androgenów, jednak nie obumierają,
·ð komórki niezależne od androgenów, które dzielÄ… siÄ™ pod nieobecność
androgenów.
W czasie leczenia hormonalnego, w wyniku tzw. selekcji środowiskowej
następuje, promowanie wzrostu komórek o mniejszej wrażliwości na androgeny i/lub
hormononiezależnych. Ponadto następuje również tzw. adaptacja komórek
nowotworowych do nowych warunków i/lub dalsza ich ewolucja genetyczna (Ryc.
34).
Zidentyfikowano kilka dróg mogących przyczyniać się do rozwoju
hormonooporności komórek nowotworowych raka stercza:
·ð DROGA PRZEZ NADWRAÅ»LIWOŚĆ (ang. hypersensitive pathway)
obejmuje m.in. amplifikacjÄ™ regionu zawierajÄ…cego geny dla AR
i wytworzenie większej liczby receptorów androgenowych w komórkach raka
stercza; zwiększenie wrażliwości receptorów androgenowych i w konsekwen-
cji ich aktywację mimo znacznie obniżonego stężenia androgenów; wykazano,
że pewne koaktywatory np. białko Ara70 posiadają zdolność zwiększenia
ekspresji genów AR i mogą odpowiadać za zmianę wrażliwości i swoistości
tego receptora.
·ð DROGA NIESPECYFICZNEGO WIZANIA (ang. promiscuous
parthway) na skutek nabywania mutacji w obrębie genu AR receptory
androgenowe mogą być aktywowane przez inne hormony np. estrogeny także
przez niesterydowe antyandrogeny.
73
·ð DROGA NIEUPRAWNIONEJ AKTYWACJI (ang. outlaw pathway)
receptory dla hormonów steroidowych są aktywowane przez mechanizmy
niezależne od hormonalnego ligandu (np. czynniki wzrostu lub cytokiny);
czynniki wzrostu takie jak: IGF-1, KGF, EGF aktywujÄ… kinazy tyrozynowe
(PTKs), które następnie przez aktywację np. szlaku białkowej kinazy B/Akt
lub kinaz aktywowanych miogenem (MAPK) przyczyniajÄ… siÄ™ do fosforylacji
AR; wykazano, że zdolność receptorów steroidowych do transkrypcjonalnej
aktywacji genów pobudzających proliferację, zależy od sposobu ich
ufosforylowania
·ð DROGA PRZEZ OMINICIE (ang. bypass pathway / parallel pathway) -
aktywacja alternatywnych szlaków sygnałowych: autokrynnych, parakrynnych
lub endokrynnych nasilających proliferację komórek nowotworowych i/lub
osłabiających procesy apoptotyczne; przykładowo aktywacja molekuły BCL-2
chroni komórki raka stercza przed programowaną śmiercią w środowisku
pozbawionym testosteronu.
74
NOWOTWÓR HORMONOZALEŻNY
nowotwory pochodzące z tkanek, których prawidłowy wzrost i czynność kontrolowane są
przez jeden lub kilka hormonów; nowotwór poddający się leczeniu hormonalnemu
NOWOTWÓR HORMONONIEZALEŻNY
nowotwór ulegający progresji w czasie pierwszego leczenia hormonalnego gdzie u
większości pacjentów zmiana parametrów hormonoterapii prowadzi do przejściowej regresji
NOWOTWÓR HORMONOOPORNY
nowotwór niereagujący na żadne manipulacje hormonalne
Rycina 34. Etapy powstawania nowotworu hormonoopornego
75
Hormony molekuły zaangażowane w proces nowotworzenia
Temat 30: Hormonoterapia w leczeniu nowotworów
Nowotwory hormonozależne zgodnie ze swoją nazwą wywodzą się z tkanek,
których wzrost, różnicowanie, metabolizm i czynności komórek podlegają mniejszej
lub większej regulacji hormonalnej (Ryc. 35). W leczeniu tego typu nowotworów,
obok chirurgii, radioterapii i chemioterapii, istotną rolę odgrywa także
hormonoterapia. Wrażliwość komórek nowotworowych na leczenie hormonalne jest
uwarunkowane obecnością specyficznych receptorów zlokalizowanych na ich
powierzchni, w cytoplazmie lub jądrze komórkowym.
NOWOTWORY NOWOTWORY
HORMONOZALEŻNE O ŚREDNIEJ
HORMONONIEZALEŻNOŚCI
·ð rak sutka ·ð rak jajnika
·ð rak gruczoÅ‚u krokowego ·ð rak szyjki macicy
·ð rak trzonu macicy ·ð rak tarczycy
·ð rak nerki
Rycina 35. Nowotwory hormonozależne
Zasada leczenia hormonalnego polega na zmniejszeniu wytwarzania
hormonów i/lub ograniczeniu ich działania na komórki docelowe, poprzez:
mechanizm ablacyjny (polega na usunięciu narządu produkującego hormony, które
sprzyjajÄ… rozwojowi nowotworu np. kastracja chirurgiczna, radiologiczna lub
farmakologiczna) lub mechanizm addytywny (polega na podawaniu hormonów lub
substancji podobnych do hormonów, które poprzez działanie antagonistyczne lub na
drodze konkurencji hamujÄ… wzrost guza).
76
Hormonoterapia nowotworów znajduje zastosowanie w:
·ð leczeniu noadiuwantowym/indukcyjnym ma na celu poprawÄ™ wyników
leczenia miejscowego i doprowadzenie do możliwości przeprowadzenia
radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii;
·ð leczeniu uzupeÅ‚niajÄ…cym/adiuwantowym na celu zmniejszenie ryzyka
wznowy miejscowej i rozsiewu nowotworu, wydłużenie całkowitego czasu
przeżycia; stanowi uzupełnienie leczenia operacyjnego i/lub radioterapii;
·ð leczenie objawowym/paliatywnym ma na celu Å‚agodzenie dolegliwoÅ›ci
i objawów związanymi z nawrotami miejscowymi oraz przerzutami
nowotworowymi z wykorzystaniem działania anabolicznego, przeciwzapal-
nego, przeciwobrzękowego i przeciwbólowego.
77
LITERATURA
CZŚĆ I
·ð Berg J.M, Stryer L, Tymoczko J.L, Biochemia Wydawnictwo Naukowe PWN
2009
·ð Grzanka A, JarzÄ…b J, Niegenomowy mechanizm dziaÅ‚ania
glikokortykosteroidów, Pneumonologia i Alergologia Polska 2009; nr 4: 387
393
·ð http://www.histologia.cm-uj.krakow.pl/Cytobiologia/Materialy/REC2.doc.
·ð Kopij M, Rapak A, Rola receptorów jÄ…drowych w procesie Å›mierci komórek,
Postępy Hig Med Dosw. 2008; 62: 571-581
·ð Kowalik M. K, RÄ™kawiecki R, Kotowica J, Genomowy i niegenomowy wpÅ‚yw
progesteronu na komórki żeńskiego układu rozrodczego, Medycyna Wet.
2008; 64: 528-532
·ð Krzymowskiego T, PrzaÅ‚y J, Fizjologia zwierzÄ…t, PWRiL 2005.
·ð KurÅ‚owicz A, Budowa i dziaÅ‚anie hormonów. Rola hormonów w organizmie
człowieka
[http://biochemiawnoz.wum.edu.pl/files/biochemiawnoz/Hormony.pdf]
·ð Matthews H.R, Freedland R.A, Miesfeld R.L, Biochemia i Biologia
molekularna w zarysie, Prószyński i S-ka SA 2000
·ð ModrzyÅ„ski M, Zawisza E, Rapiejko P, Tarchalska-KryÅ„ska B, Receptory
komórkowe i zasady komunikacji międzykomórkowej. Część I, Medycyna
Rodzinna 2001
·ð ModrzyÅ„ski M, Zawisza E, Rapiejko P, Tarchalska-KryÅ„ska B, Receptory
komórkowe i zasady komunikacji międzykomórkowej. Część II Medycyna
Rodzinna 2001
·ð ModrzyÅ„ski M, Zawisza E, Rapiejko P, Tarchalska-KryÅ„ska B, Receptory
komórkowe i zasady komunikacji międzykomórkowej. Część III Medycyna
Rodzinna 2001; 3/4: 145-147
·ð Murray R.K, Granner D.K, Rodwell V.W, Kokot F, Koj A, Kozik A, Wilczok
T, Biochemia Harpera PZWL 2008
·ð Åšwitalska M, StrzÄ…daÅ‚a L, Niegenomowe dziaÅ‚anie estrogenów, PostÄ™py Hig
Med Dosw. 2007; 61: 541-547
78
·ð Witkowska-Zimny M, OÅ› podwzgórze-przysadka-nadnercze.
[http://zp.baran.be/wp-content/uploads/2008/01/s14_witkowska-zimny_os-
podwzgorze-przysadka-nadnercze.pdf]
CZŚĆ II
·ð Augustynek A. Różne oblicza agresji
[http://winntbg.bg.agh.edu.pl/skrypty2/0073/roz10.pdf]
·ð Bakalczuk S, Bakalczuk G, Jakiel G, Andropauza-mit czy rzeczywistość.
Przew Lek, 2002; 5 (7): 64-65
·ð Bazela K, DÄ…bowska R, Tyszczuk B, DzwigaÅ‚owska A, Rogiewicz K, Eris I,
Dermokosmetyki do pielęgnacji skóry z przebarwieniami ocena skuteczności
działania, Dermatologia Estetyczna 2010; 12, 5: 320-326
·ð ChÅ‚osta P, PostÄ™py w chemioterapii raka stercza: poczÄ…tek nowej ery. Urologia
Polska 2006; 59; 3 - na podstawie pracy: KJ. Pienta, DC. Smith. Advances in
Prostate Cancer Chemotherapy: A New Era Begins1 CA Cancer J Clin 2005;
55:300-318
·ð Chrostowski K, Doping genowy-nowe zagrożenie dla sportu Sport
wyczynowy 2005; 9/10: 489-490
·ð CzerwiÅ„ski E, Osieleniec J, Patogeneza osteoporozy
[http://www.osteoforum.pl/materialy/pdf/200620051441202849734.pdf]
·ð Dobruch J, Borówka A, Mechanizmy leżące u podstaw hormonoopornoÅ›ci
raka stercza. Urologia Polska 2006; 59; 3
·ð Dytfeld J, Pupek-Musialik D, Hormony przewodu pokarmowego regulujÄ…ce
łaknienie: oś jelito mózg, Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany
Materii 2005; 2: 24 30
·ð Feldman B.J, Feldman D, The development of androgen-independent prostate
cancer. Nature Reviews Cancer 2001; 1: 34-45
·ð Grieb P, Teoria ewolucji zakochania, Wiedza i Å»ycie 1996; 5.
·ð Karasek M, Hormony mÅ‚odoÅ›ci? Endokrynol Pol. 2007; 58 (2): 153-161
·ð Kazimierczak M, Bielecka-Grzela S, Klimowicz A, Aysienie androgenowe u
kobiet jako problem estetyczny i psychologiczny, Rocznik Pomorskiej
Akademii Medycznej w Szczecinie 2008; 54, 3: 126 129
79
·ð KÄ™dzierski W, Mechanizm dziaÅ‚ania estrogenów na oÅ›rodki centralnego
układu nerwowego regulujące zachowanie seksualne samic, Medycyna Wet.
2009; 65
·ð Kokot-Kierepa M, Rechberger T, Menopauzalna terapia hormonalna (MHT) u
kobiet na różnych etapach okresu przekwitania. Przegląd Menopauzalny 2008;
4: 194 197
·ð Kondarewicz A, Urban F, Marchlewicz M, Wiszniewska B, Estrogeny w
męskim układzie płciowym, Postępy Biochemii Komórki 2008; 4, 35: 499-
516
·ð Konturek S, CzeÅ›nikiewicz-Guzik M, Rola osi mózgowo-jelitowej w kontroli
przyjmowania pokarmu. aspekty teoretyczne i praktyczne Pediatria
Współczesna 2004; 6/4: 351-359
·ð Kostowski W, Współczesne kierunki badaÅ„ nad patomechanizmem stresu
i depresji i ich znaczenie w kształtowaniu poglądów na działanie leków
przeciwdepresyjnych, Psychiatria 2004; 2: 63 71
·ð KozÅ‚owski W, Szacikowska E, Współczesna interpretacja niepowodzeÅ„
hormonoterapii raka piersi. Współczesna Onkologia 2001; 5; 3: 99 104
·ð KrasnodÄ™bski J, Ćwiklicki J, ZapÅ‚odnienie pozaustrojowe temat nadal
aktualny, Gin Prakt 2009; 1: 36-39
·ð Krysiak P, OkopieÅ„ B, Gdula-Dymek A, Terapia testosteronem u pacjentów z
andropauzÄ…. Wiad Lek 2007; 60(7 8): 356 364
·ð Kulik R, Techniki wspomaganego rozrodu - rozwijajÄ…cy siÄ™ rynek
[http://www.libramed.com.pl/wpg/numeryarchiwalne/18/05.html]
·ð Kwiatkowski M, Borek D, Å»ukowski N, Glukokortykoidy w Å›wietle
przepisów antydopingowych, Sport wyczynowy 2006; 1/2: 493-494
·ð Leczenie niepÅ‚odnoÅ›ci w Polsce w 2008 roku Sekcja PÅ‚odnoÅ›ci i NiepÅ‚odnoÅ›ci
PTG (RAPORT) [http://spin.org.pl/raport-leczenie-nieplodnosci-w-polsce-w-
2008-roku/]
·ð Liwa E, StudziÅ„ska T, Tatara M.R, Glikokortykosteroidy a metabolizm i
wzrost kości, Medycyna Wet. 2006; 62, 4: 377-379
·ð AaczmaÅ„ski A, MÄ™draÅ› M, Metabolizm testosteronu w aspekcie kontroli
antydopingowej, Pol J Endocrinol 2009; 60: 58 62
80
·ð AÄ…ck K, Czyżyk K, Hormony a ukÅ‚ad sercowo-naczyniowy, Endokrynologia
Polska 2008; 5: 420-432
·ð Markiewicz-Grodzicka E, Hormonoterapia nowotworów. Nowa Medycyna /
Onkologia 2003; 4; 3
·ð McLachlan R.I, Diagnostyka niepÅ‚odnoÅ›ci mÄ™skiej i testy czynnoÅ›ciowe
nasienia (TÅ‚umaczenie: Kretowicz P.)
[http://www.google.com/search?hl=pl&q=Diagnostyka+niep%C5%82odno%
C5%9Bci+m%C4%99skiej+i+testy+czynno%C5%9Bciowe+nasienia]
·ð MÄ™draÅ› M, Endokrynologia wysiÅ‚ku fizycznego sportowców z zarysem
endokrynologii ogólnej, MedPharm 2010
·ð MÄ™draÅ› M, Józków P, Zastosowanie testosteronu i steroidów androgenno-
anabolicznych w sporcie, Pol J Endocrinol 2009; 60: 204 209
·ð Milewicz A, Bohdanowicz-Pawlak A, Endokrynologia przekwitania i
starzenia. Przew Lek, 2002; 5 (5): 88-92
·ð Nogal P, LewiÅ„ski A, JadÅ‚owstrÄ™t psychiczny (anorexia nervosa),
Endokrynologia Polska 2008; 2: 148-155
·ð Olejek A, Binkiewicz P, Bodzek P, Królak I, Problematyka interpretacji
wyników badań hormonalnych wykonywanych w diagnostyce niepłodności,
Gin Prakt 2004, 12; 6: 18-24
·ð Ostrowska Z, WoÅ‚kowska-Porywa K, Kos-KudÅ‚a B, ÅšwiÄ™tochowska E, Marek
B, Kajdaniuk D, Pol. Meerk. Lek. 2008; 124: 389-393
·ð Ostrowski K,Histologia, PZWL 1995
·ð PertyÅ„ski T, Menopauzalny okres życia kobiety. Przew Lek, 2002; 5 (1/2): 69-
71
·ð PertyÅ„ski T, Stachowiak G, Menopauza fakty i kontrowersje. Endokrynol
Pol. 2006; 5 (57): 525 534
·ð PiÅ‚kowski P, Pokrywka A, Mamcarz A, Niedozwolone wspomaganie
farmakologiczne w sporcie a układ sercowo-naczyniowy, Kardiol Pol 2008;
66: 91 98
·ð Pratzer B, MiÅ‚ość jak narkotyk, Wiedza i Å»ycie 1999; 5
·ð Prusak M. Mechanizm dziaÅ‚ania preparatów antykoncepcyjnych, Å»ycie i
płodnośc 2009;3: 39-51
81
·ð Rokowska-Waluch A, KaÅ‚użyÅ„ska K, Chojnicki M, Pawlaczyk M, WpÅ‚yw
zmian hormonalnych zachodzących w organizmie kobiety na stan skóry,
Przegl Dermatol 2009; 96: 205 210
·ð Senkus-Konefka E, WeÅ‚nicka-Jaoekiewicz M, Jassem J, Rola hormonoterapii
u chorych na raka gruczołu krokowego. Współczesna Onkologia 2003; 7; 3:
198 205
·ð Skalba P, HRT roku 2006. Endokrynol Pol. 2005; 6 (56): 952-955
·ð SkaÅ‚ba P, Szanecki W, Cieoelik K, Melatonina stale odkrywany hormon.
Gin Prakt 2006, 4: 22-25.
·ð SkaÅ‚ba P, Szanecki W, Nowo poznane neuropeptydy wpÅ‚ywajÄ…ce na
rozrodczość, Ginekologia Praktyczna 2007; 4
·ð Skoczylas A, WiÄ™cek A, Ghrelina, nowy hormon uczestniczÄ…cy nie tylko w
regulacji apetytu, Wiadomości Lekarskie 2006; 9: 697-701
·ð SkowroÅ„ska-Józwiak E, LewiÅ„ski A, Osteoporoza u kobiet i u mężczyzn
podobieństwa i różnice, Endokrynologia Polska 2006; 3: 260-266
·ð Szamatowicz M, Hormonalna dwuskÅ‚adnikowa antykoncepcja dlaczego,
kiedy, jak? Gin. Prakt. 2008; 1, 7: 69-76
·ð Åšwiatowa Agencja Antydopingowa (WADA) Åšwiatowy Kodeks
Antydopingowy; LISTA ZABRONIONA 2010; STANDARD
MIDZYNARODOWY
[http://www.antydoping.pl/plik/2009/File/2009/01/lista_zabroniona_wada_20
10_pl.pdf]
·ð Trznadel-Budzko E, Rotsztejn H, WpÅ‚yw hormonów na hamowanie procesu
starzenia się skóry, Przegląd Menopauzalny 2007; 6: 381 383
·ð Trznadel-Budzko E, Rotsztejn H, WpÅ‚yw hormonów na hamowanie procesu
starzenia się skóry, Przegląd Menopauzalny 2007; 6: 381 383
·ð Wiechno W, Demkow T, Zasady postÄ™powania u chorych na
hormonoopornego raka stercza PrzeglÄ…dzie Urologicznym 2006; 7/5; 39
·ð Wojanowska D, Chodorowska G, MARIA Juszkiewicz-Borowiec J, Sucha
skóra patogeneza, klinika i leczenie, PDiA 2003; 2: 98 105
·ð WoroÅ„ J, Korbut R, WpÅ‚yw starzenia na rytmy biologiczne czÅ‚owieka -
implikacje terapeutyczne. Endokrynol Pol . 2005; 6(56): 956-959
·ð Zagrodzka J, SkÄ…d w nas tyle zÅ‚a? Wiedza i Å»ycie 1999; 11
82
·ð Zdrojewicz Z, DubiÅ„ska K, Seks a neuroprzekazniki. Adv Clin Exp Med 2004,
13; 4: 719 724
·ð Zdrojewicz Z, MiÅ‚ość, hormony i seks, Continuo 2005
·ð Ziemba O, Mroczna strona medalu, Wiedza i Å»ycie 2000; 9
·ð www.pzwl.pl/pdf.php/kid,751,ptitle,fragment-pdf.htm
83
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
molekularne podstawy powstawania zębopochodnej torbieli zapalnejMolekularne podstawy karcinogenezyNeuronalne i molekularne podstawy uzależnienia od opiatówPodstawy biologii molekularnej wrzesien 2011Wyk6 ORBITA GPS Podstawowe informacjePodstawowe informacje o Rybnie3 podstawy teorii stanu naprezenia, prawo hookeazestawy cwiczen przygotowane na podstawie programu Mistrz Klawia 6podstaw uniwJezyk angielski arkusz I poziom podstawowy (5)więcej podobnych podstron