AKADEMIA MEDYCZNA W GDAŃSKU





Krystyna Kozłowska





ZARYS E MB RIOLOGII

wraz z elementami biologii rozwoju





Gdańsk 2005





Recenzent:

prof. dr hab. med. Anna Balcerska





Wydano za zgodą

Senackiej Komisji Wydawnictw Akademii Medycznej w Gdańsku





© Copyright by Medical University of Gdańsk

ISBN 83-60253-05-6





Wydawca : Akademia Medyczna w Gdańsku

Druk : Dział Wydawnictw AMG

ul. Marii Skłodowskiej-Curie 3a,

Zlecenie DW/2005/405



SPIS TREŚCI



WSTĘP.........................................................................................................................5

1.

CHROMOSOMALNA I GENETYCZNA DETERMINACJA PŁCI ................6

2. MECHANIZM

RÓŻNICOWANIA SIĘ PŁCI ................................................ 14

3. GAMETOGENEZA ....................................................................................... 23

4.

PROCES WZROSTU KOMÓREK I JEGO MOLEKULARNE ASPEKTY.... 32

5. PROCES

RÓŻNICOWANIA ......................................................................... 41

6. MOLEKUŁY ADHEZJI................................................................................. 45

7.

ŚMIERĆ KOMÓRKI ..................................................................................... 51

8. ZAPŁODNIENIE........................................................................................... 60

9. BRUZDKOWANIE........................................................................................ 68

10. IMPLANTACJA ............................................................................................ 70

11. DRUGI

TYDZIEŃ ROZWOJU ZARODKA................................................... 72

12. TRZECI

TYDZIEŃ ROZWOJU – GASTRULACJA ...................................... 76

13.

OKRES ZARODKOWY ROZWOJU 4 – 8 TYDZIEŃ .................................. 83

14. BŁONY PŁODOWE...................................................................................... 93

15.

ŁOŻYSKO................................................................................................... 102

16. ZALEŻNOŚCI IMMUNOLOGICZNE MIĘDZY MATKĄ A PŁODEM ...... 109

17. NARZĄD SKRZELOWY ............................................................................ 114

18. ROZWÓJ

TWARZY .................................................................................... 118

19. ROZWÓJ

JAMY

USTNEJ ........................................................................... 123

20. ROZWÓJ

PRZEWODU

POKARMOWEGO I JEGO POCHODNYCH ........ 127

21. ROZWÓJ

UKŁADU ODDECHOWEGO ..................................................... 135

22. ROZWÓJ

GRUCZOŁÓW DOKREWNYCH................................................ 138

23.

OKRES ROZWOJU OSOBNICZEGO CZŁOWIEKA.................................. 146

24. ROZWÓJ

UKŁADU NACZYNIOWEGO .................................................... 163

25. ROZWÓJ

UKŁADU NERWOWEGO .......................................................... 177

26. ROZWÓJ

UKŁADU LIMFATYCZNEGO ................................................... 186

27. ROZWÓJ

UKŁADU MOCZOWO – PŁCIOWEGO ..................................... 193

28. ROZWÓJ

UKŁADU SZKIELETOWEGO ................................................... 203



29. ROZWÓJ

UKŁADU MIĘŚNIOWEGO........................................................ 212

30. ROZWÓJ

SKÓRY....................................................................................... 216

31. ROZWÓJ

OKA ........................................................................................... 219

32. ROZWÓJ

NARZĄDU SŁUCHU I RÓWNOWAGI ..................................... 224

33.

ROZWÓJ KOMÓREK WĘCHOWYCH ...................................................... 232

Wstęp

5

WSTĘP

Embriologiczne impresje historyczne

W świecie ożywionym rozród jest zjawiskiem powszechnym jednakże me-

chanizm tego zjawiska długo był tajemnicą. Arystoteles twierdził np., że robaki i ryby powstają z mułu. Dopiero w XVII wieku Harvey stwierdza: �ś omne vivum ex ovo” (wszystko, co żywe z jaja powstaje).

Jednakże aż do początku XIX wieku embriologia była traktowana jako ga-

łąź anatomii. Zmieniło się to, gdy w trzecim dziesięcioleciu XIX wieku K. van Baer udowodnił, że wszystkie ssaki rozwijają się z komórki jajowej – wtedy embriologia zaczęła być traktowana jako odrębna dziedzina nauki.

W trakcie mijających lat, gdy już było oczywiste, że większość organizmów żywych zbudowana jest z komórek, jednocześnie stawało się jasne, że pomnażanie organizmów nie jest wynikiem prostego zwiększenia się ilości tych komórek choćby z takiej przyczyny, że i do dzisiaj nie wiemy, jaka sekwencja wydarzeń towarzyszy powstawaniu z jednej komórki o bardzo prostej budowie komórek o skomplikowanej strukturze i funkcji.

Poza tym, choć wiadomo, że organizmy wyższe powstają na drodze rozrodu

płciowego, to do końca również nie wiemy, jak odbywa się powstawanie tych organizmów, zróżnicowanych pod względem płci.

W dalszym ciągu nie potrafimy również sterować powyższymi procesami –

związanymi z rozrodem i rozwojem organizmu. Dlatego coraz częściej embriologia jest traktowana jako baza wiedzy szerszej, zwanej biologią rozwoju i tego właśnie przedmiotu naucza się aktualnie na czołowych uczelniach świata.

Zwłaszcza, że nowe odkrycia i techniki stosowane przy badaniu zjawisk dotyczących rozwoju – zrewolucjonizowały embriologię.

Obecnie uważa się, że dyscyplina ta jest istotna nie tylko do poznania struktury i mechanizmów różnicowania tworzącego się organizmu, w poszczególnych fazach jego rozwoju, ale także do bezpośredniej praktyki lekarza. Ostatnie dziesięciolecie dostarcza dowodów, że wiele chorób płodu można zidentyfikować już w macicy, a operacje usuwające wiele nieprawidłowości u płodu staną się wkrót-ce zabiegiem rutynowym.

Z racji perspektywy tych poczynań terapeutycznych, konieczna jest dobra znajomość procesów rozwojowych w organizmie prawidłowo rozwijającym

się. Stąd wynika konieczność kształcenia studentów w zakresie embriologii, a jeśli uczelnia dąży do osiągnięcia poziomu choćby zbliżonego do poziomu kształcenia na świecie – konieczne staje się nauczanie tego przedmiotu

w kontekście biologii rozwoju.

6

Krystyna Kozłowska

1. CHROMOSOMALNA I GENETYCZNA

DETERMINACJA PŁCI



U zwierząt wyższych, rozdzielnopłciowych, w tym i u człowieka, determi-

nacja płci związana jest z dymorfizmem chromosomów.

W komórkach somatycznych człowieka znajduje się diploidalna liczba

chromosomów – 46 – czyli 23 pary, w tym: 22 pary – autosomalne – z płcią niezwiązane oraz 1 para – chromosomów płci:

XX – u płci żeńskiej i XY – u płci męskiej.

Komórki płciowe – gamety, posiadają haploidalną, do połowy zredukowaną

liczbę chromosomów – czyli połowę autosomów oraz 1 chromosom płci.

U kobiet wszystkie gamety – komórki jajowe – posiadają zawsze tylko

chromosom X – są zatem homogametyczne.

U mężczyzn gamety – plemniki – są dwojakiego typu:

typ

I – posiada jeden komplet autosomów + chromosom X,

typ

II – posiada jeden komplet autosomów + chromosom Y.

Plemniki są zatem – heterogametyczne.

Jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona przez plemnik typu I wówczas

zygota będzie miała oprócz autosomów – parę chromosomów płci – XX, z takiej zygoty rozwija się osobnik płci żeńskiej; jeśli komórkę jajową zapłodni plemnik typu II – wówczas zygota będzie miała chromosomy XY i z takiej zygoty rozwija się osobnik płci męskiej.

Tak więc, płeć jednostki jest zdeterminowana już w momencie zapłodnienia i zależy od chromosomu płci obecnego w typie plemnika zapładniającego ko-mórkę jajową. Na tym polega chromosomalna determinacja płci.

Chromosomy płci

Chromosomy X i Y różnią się od siebie: wielkością, kształtem jak również zawartością genów. Chromosom Y (wykryła Netti Stevens na początku XX wieku) jest mniejszy niż X, ma dwa nierówne ramiona, centromer znajduje się w pobliżu końca – (akrocentryczny).





Y X

ramiona krótkie



ramiona długie



Ryc. 1. Chromosomy płci – porównanie ogólnego obrazu.

Chromosomalna i genetyczna determinacja płci

7

Chromosom Y – zawiera zaledwie kilkadziesiąt genów – dokładne badania z 2003 roku mówią o liczbie 78, podczas gdy chromosom X posiada ich aż 2 – 3

tysięcy. Wiele genów obecnych w chromosomie Y nie ma swoich odpowiedni-

ków w chromosomie X, jak np. gen determinujący płeć oraz geny męskiej płod-ności.



region



determinujący



SRY

płeć





geny męskiej



płodności





Ryc. 2. Schemat struktury chromosomu Y.



Chromosom X – jest większy, centromer występuje prawie w środku chromatyd – (submetacentryczny) zawiera około 3 tysięcy genów w tym około 100

genów, kodujących informacje o różnych ważnych funkcjach organizmu oraz zaburzeniach genetycznych (ryc. 3).





albinizm (oka)





dystrofia mięśni





b arwnikowe



zwyrodnienie



siatkówki





rozszczep podniebienia





hemofilia



daltonizm





Ryc. 3. Schemat struktury chromosomu X.



Z uwagi na to, że u płci męskiej występuje pojedynczy chromosom X, męż-

czyźni są szczególnie wrażliwi na defekty genetyczne związane z chromosomem X. To, że u kobiety defekt genetyczny (który utworzył się na jednym z chromosomów X) – ulegnie ekspresji – jest tak samo prawdopodobne jak ekspresja de-fektu na jakimkolwiek innym chromosomie. Natomiast prawdopodobieństwo, że jakikolwiek defekt genowy, który wystąpił na pojedynczym chromosomie X

u mężczyzn – ulegnie ekspresji, jest 100 x większe.



8

Krystyna Kozłowska

Stwierdzono, że np.: jeśli na chromosomie X występuje gen z defektem u 1% całej populacji, to genetyczne zaburzenia wystąpią u 1% płci męskiej tej populacji, a tylko u 0,01% płci żeńskiej tej populacji (szansa, że obydwa chromosomy X są z defektem jest 0,01 x 0,01 = 0,001) – tak więc u 1 mężczyzny na 100, ale tylko u 1 kobiety na 10 000 wystąpi określone zaburzenie genetyczne związane z defektem chromosomu płci – X; np. gen determinujący widzenie barw zlokalizowany jest w chromosomie X; jeśli w chromosomie X u płci mę-

skiej będzie defekt – wystąpi daltonizm, u kobiety jest drugi chromosom X, któ-

ry wyrówna ten defekt.

W 1961 roku opisano zjawisko inaktywacji jednego z pary chromosomów

płci X występujące we wczesnej embriogenezie we wszystkich komórkach somatycznych ssaków, płci żeńskiej. Około 16 dnia życia zarodka, który ma być płci żeńskiej dochodzi do �ś unieczynnienia” jednego chromosomu X (ma on opóźnioną replikację i charakteryzuje się tzw. �śwyciszeniem transkrypcyjnym”).

We wczesnej embriogenezie obydwa chromosomy X są aktywne, ale po zróżnicowaniu się embrioblastu i trofoblastu – sytuacja się zmienia.

W komórkach embrioblastu obydwa chromosomy X wykazują aktywność,

podczas gdy w trofoblaście i endodermie pozazarodkowej chromosom X pocho-dzenia ojcowskiego jest selektywnie inaktywowany. A gdy komórki embrioblastu zaczną różnicować się do określonych linii komórkowych, wtedy



i w tych komórkach zachodzi inaktywacja chromosomu X.

Ostatnio, w chromosomie X wykryto gen, od którego zależy inaktywacja

chromosomu X. Gen nazwano XIST (X-inactive specific transcript), koduje on informację o RNA, który pozostaje w jądrze i gromadzi się tylko w chromosomie X ulegającym inaktywacji. Dlaczego proces ten dotyczy właśnie tego jednego chromosomu – dotychczas nie wiadomo, nie poznany jest również mechanizm tego procesu.

Jednakże uważa się, że biologiczny sens tego procesu jest taki, aby:

1. zrównoważyć w żeńskich komórkach somatycznych dawki genów zlokalizowanych w chromosomie X (46 XX) i w komórkach męskich

(46 XY);

2. zapobiegać nadmiarowi produktów chromosomu X w komórkach.

Tak więc, choć płeć żeńska ma 2 chromosomy X (XX) to jeden chromosom

X jest nieaktywny i występuje w postaci skondensowanej chromatyny jako tzw.

ciałko Barr’a lub chromatyna płciowa.

Liczba ciałek Barr’a w poszczególnych populacjach komórkowych jest

zmienna; np. w nabłonku jamy ustnej kobiet – 20–60% jąder komórkowych posiada c. Barr’a, w komórkach nie dzielących się np. neurocytach (komórki ner-wowe) ciałka Barr’a występują w około 90% jąder.



Chromosomalna i genetyczna determinacja płci

9





ciałko Barr’a



(chromatyna płciowa)





jądro komórkowe Ryc. 4. Chromatyna płciowa w jądrze komórkowym.



U mężczyzn ciałka Barr’a nie występują!

W gametach inaktywacja chromosomu X przebiega inaczej niż w komórkach

somatycznych, ale przebieg procesu jest jeszcze mniej wyjaśniony.

Rola chromosomów w genetycznej determinacji płci

Chromosom Y

Do 1959 roku rola chromosomów w determinacji płci nie była jasna; w 1959

roku stwierdzono, że obecność chromosomu Y determinuje płeć męską, a jego nieobecność oznacza płeć żeńską.

Po 25 latach w krótszym ramieniu chromosomu Y zidentyfikowano region,

w którym znajduje się gen determinujący płeć męską, tzn. warunkujący powsta-nie gonad męskich – czyli jąder. Ten obszar chromosomu nazwano SRY (sex determining region Y), w tym regionie zlokalizowany jest gen SRY, kodujący informacje o 220 aminokwasowym, niehistonowym białku, które nazywa się

TDF (testis determining factor) – czyli czynnik determinujący powstawanie jąder. Jeśli ten obszar z chromosomu Y wszczepiano do chromosomu X (u my-szy) – rodziły się samce.

Genetyczna determinacja płci oznacza zatem obecność regionu SRY

w chromosomie Y.

Ekspresja tego genu zachodzi już w stadium dwóch blastomerów; tak więc

u ssaków determinacja płci zachodzi przed zróżnicowaniem gonad.



Obszar SRY – koduje informacje o czynniku TDF





Brak tego genu = brak produkcji TDF płeć żeńska





10

Krystyna Kozłowska

pod wpływem

TDF





z

z



ko

mórek grzebieni płciowych

komórek sznurów płciowych, różnicują

różnicują się w komórki Leydiga

się komórki Sertoliego i produkują MIS

wydzielające hormony płciowe męskie

( m�źllierian inhibiting substance –

androgeny (wśród nich testosteron)

hormon antym�źllerowski)





Testosteron Dihydrotestosteron



MIS powoduje degenerację prze-



wodów M�źllera – nie może po-

w życiu zarod-

w życiu płodo-

wstać macica, jajowody, pochwa.

kowym różni-

wym różnicowa-

Hormon ten aktywny jest do 8–9

tygodnia życia zarodka. Gonady



cowanie się

nie się prostaty

zarodków XY są niezróżnicowane



przewodów

i zewnętrznych

do 7 tygodnia a zarodków XX do



płciowych

narządów płcio-

wych

20 tygodnia.



i mózgu





w okresie dojrzałości płciowej:

spermatogeneza, II i III rz. cechy płciowe





Jak zatem widać drugorzędowe cechy płciowe powstają dzięki obecności testosteronu i hormonu antym�źllerowskiego. Natomiast drugorzędowe cechy

płciowe typu żeńskiego powstają bez żadnego innego sygnału wywoławczego, wystarczy, że brakuje tych induktorów.

Aktualnie przyjmuje się, że nie tylko gen SRY, ale cała kaskada genów re-guluje genetyczną determinację płci.





Niezróżnicowana gonada



gonocyty



Gen Wnt-4a (chromosom 11)

chromosom X



chromosom Y

gen DAX 1



indukcja ekspresji



genu SRY

Gen SF-1



czynnik steroidogeniczny

różnicowanie jajnika





różnicowanie komórek Leydiga

i sustentocytów

Ryc. 5. Kaskada genów regulujących determinację płci u ssaków.

Chromosomalna i genetyczna determinacja płci

11





XX

XY



DAX1/Wnt4a Sry





SF-1 SF-1





rozwój jajnika rozwój jądra testosteron MIS





drugorzędowe cechy płciowe drugorzędowe cechy płciowe charakterystyczne dla samicy charakterystyczne dla samca Ryc. 6. Molekularne podstawy determinacji płci ssaków.



Ekspresja genu MIS zachodzi pod wpływem związania SF-1, zatem SF-1 nie

tylko wpływa na różnicowanie się gonady męskiej ale też na aktywność MIS.

Oprócz genów, w determinacji płci odgrywają również rolę jeszcze inne

czynniki – np. układ hormonalny i inne bliżej nieokreślone, np. jeśli płeć osobnika zależy od typu plemnika zapładniającego komórkę jajową a liczba plemników X i Y jest zbliżona – powinno się rodzić tyle samo kobiet i mężczyzn – tak nie jest ani w obrębie populacji ludzkiej, ani w obrębie określonego kraju, ani rodziny. Oznacza to zatem, że nie tylko czynniki genetyczne wpływają na płeć dziecka.

Plemniki Y są lżejsze i bardziej ruchliwe..., nie znamy naturalnych czynników wypływających na ruchliwość plemników, może wiek, stan zdrowia rodzi-ców, a może coś innego ?... np. temperatura – opisuje się, iż gorące lata – sprzy-jają poczęciu płci męskiej, a chłody – płci żeńskiej.





12

Krystyna Kozłowska



komórka



ja

jo

w

a

X X

płód męski



23 X

46 XY

Y

Y

plemnik



tak się dzieje



23 Y

zygota 46 XY

w warunkach



prawidłowych

komórka

X X



jajowa



23 X

płód żeński

X X

46 XX

plemnik



23 X

zygota 46 XX





Ryc. 7. Obraz chromosomalnej determinacji płci i jej realizacji w trakcie zapłodnienia.



Czasami, w trakcie powstawania komórki jajowej (w mitozie) chromosomy

płci nie ulegną rozłączeniu. Wówczas, gdy taka komórka jajowa ulegnie zapłodnieniu, powstający osobnik będzie posiadał nieprawidłową liczbą chromosomów płci – oznacza to wystąpienie zaburzeń, a nawet zespołów chorobowych.





XX





chromosomy

XX

0



się nie dzielą





A B



0,1 % Zespół

XXX

XO



populacji Turnera



mężczyzna



X





XY





C D





XX

Y 0,15%

YO



populacji





Y





Zespół Klinefeltera płód męski – martwy



Ryc. 8. Nieprawidłowa liczba chromosomów płci i jej konsekwencje.

Chromosomalna i genetyczna determinacja płci

13

Rycina 8 schematycznie wyjaśnia jak dochodzi do nieprawidłowości roz-

wojowych wywołanych nieprawidłową liczbą chromosomów płci.



Nieprawidłowości rozwojowe związane z liczbą chromosomów płci



Chromosomy Częstotliwość

Płeć Objawy

kliniczne

płci

występowania

Zespół Tunera: niska sylwetka, kark

niedojrzała

XO 1:3000

błoniasty, wysokie łukowate podnie-

żeńska

bienie

Zespół Klinefeltera: małe jądra, bez-

XXY 1:1000

męska

płodność, często wysoki wzrost z dłu-

gimi kończynami

wysoki wzrost, normalny wygląd,

XYY 1:1000

męska

impulsywne zachowanie

normalny wygląd, opóźnienie umy-

XXX 1:1000

żeńska

słowe (jeden na trzy przypadki), bez-

płodność (w wielu przypadkach)





14

Krystyna Kozłowska

2. MECHANIZM RÓŻNICOWANIA SIĘ PŁCI



Różnicowanie się płci męskiej

Genotyp zygoty determinuje rodzaj gonad; gonady produkują hormony, któ-

re kierują różnicowaniem narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych.

Obecność genu SRY sprawia, że po 7 tygodniu życia wewnątrzmacicznego zaczynają się różnicować w pierwotnej gonadzie, komórki śródmiąższowe (ko-mórki Leydiga) – wydzielające hormony płciowe męskie. Te biologicznie czyn-ne substancje wydzielane u osobników płci męskiej nazywamy – androgenami, ich przedstawicielem jest – testosteron.





OH





O



Ryc. 9. Budowa chemiczna testosteronu.



Podczas rozwoju osobnika płci męskiej, wydzielane są małe ilości tego hormonu, ale wystarczające, aby zróżnicowały się inne komórki w gonadzie, np.: sustentocyty, wydzielające tzw. hormon anty-m�źllerowski (MIS), zapobiegający różnicowaniu się u osobnika płci męskiej – narządów płciowych żeńskich takich jak pochwa, macica. Mimo, że w okresie płodowym zróżnicują się I rz. cechy płciowe (gonady) i II rz. cechy płciowe – (drogi odprowadzające gamety, na-rządy płciowe zewnętrzne), to u osobnika płci męskiej żadne gamety w tym czasie nie powstają.

Dopiero w okresie od 11 do 14 roku życia, gdy uaktywni się część mózgo-

wia zwana podwzgórzem, komórki podwzgórza wydzielają substancje zwane

gonadoliberynami, pod ich wpływem przysadka mózgowa wydziela gonadotro-

piny – hormony działające na gonady.

Na gonadę męską – czyli jądro zaczynają działać następujące gonadotro-

piny:

1. ICSH – (interstitial cell stimulating hormon) – hormon pobudzający ko-mórki śródmiąższowe, lutropina,

2. FSH – folitropina.



Mechanizm różnicowania się płci

15

ICSH – indukuje komórki śródmiąższowe do wydzielania testosteronu, którego poziom wystarcza do rozpoczęcia gametogenezy i ujawnienia się III rz. cech płciowych (owłosienie, głos, muskulatura).



Folitropina łącznie z testosteronem indukuje gametogenezę (powstawanie ko-mórek płciowych męskich, czyli gamet zwanych plemnikami).

Kolejne etapy i konsekwencje tych oddziaływań przedstawia rycina 10.





Podwzgórze



gonadoliberyny

Przysadka mózgowa

gonadotropiny



Gonada

Okres płodowy

(jądro)

różnicowanie gonad



Okres dojrzałości

i narządów płciowych

płciowej –



męskich zewnętrznych

gametogeneza



testosteron



różnicowanie II rz. cech płciowych



Ryc. 10. Sekwencja wydarzeń prowadzących do gametogenezy i różnicowania się II rz.

cech płciowych u osobnika płci męskiej.



najądrze





kanaliki nasienne (kręte)



Ryc. 11. Schemat budowy gonady męskiej (wg Snell).

Gonady męskie:

1. produkują hormony płciowe męskie,

2. wytwarzają gamety męskie (plemniki).





16

Krystyna Kozłowska

Jądro zbudowane jest z ciasno ułożonych kanalików, a między nimi znajdują się komórki śródmiąższowe. Wszystkie kanaliki kręte mają długość około 250 m.

W kanalikach znajdują się komórki dające początek gametom – spermatogo-

nie oraz komórki zwane sustentocytami, dzięki którym następuje różnicowanie się pierwotnych komórek płciowych w spermatydy.





plemniki

komórki gruczołu

śródmiąższowego



(komórki Leydiga) 1



sustentocyt 2



komórki



nasieniotwórcze 3



spermatogonie



kanaliki nasienne



Ryc. 12. Obraz mikroskopowy gonady męskiej (wg Snell).



1. – kom. Leydiga wydzielają androgeny,

2. – sustentocyty –

a. wydzielają hormon antym�źllerowski MIS,

b. pomagają w różnicowaniu gamet; pierwotne kom. płciowe – spermatydy, c. wydzielają ABP (androgen binding protein) białko wiążące testosteron i podwyższające stężenie testosteronu w gonadzie,

3. – kom. nasieniotwórcze, z których powstają gamety.

Różnicowanie się płci żeńskiej

Gonady żeńskie różnicują się później niż męskie (po 20 tygodniu życia płodowego), brak genu SRY powoduje, że nie ma testosteronu a jednocześnie gen DAX-1 i obecność hormonów płciowych żeńskich (w tym przede wszystkim

estradiolu) powoduje, że różnicuje się jajnik – gonada żeńska.

Gonady żeńskie pełnią szerszą funkcję niż gonady męskie, gdyż:

1. produkują hormony płciowe żeńskie (estrogeny, progesteron),

2. produkują gamety,

3. przygotowują błonę śluzową macicy do zagnieżdżenia zapłodnionego ja-ja i stworzenie warunków do rozwoju zarodka.

Mechanizm różnicowania się płci

17



CH3

OH



C=O





OH

O



estradiol –



progesteron

przedstawiciel estrogenów



Ryc. 13. Budowa chemiczna żeńskich hormonów płciowych.

Gonada żeńska już w życiu płodowym produkuje gamety. W momencie uro-

dzenia, dziecko płci żeńskiej posiada w jajniku około 4 mln pęcherzyków pierwotnych, zawierających komórki jajowe w stadium oocytów I rzędu, znajdują-

cych się w postaci struktur zwanych właśnie pęcherzykami pierwotnymi, ale z powodu niskiego stężenia hormonów płciowych żeńskich z takich struktur komórki jajowe nie mogą się jeszcze wydostać i pełnić swojej biologicznej roli.

Do dojrzałości płciowej gonada żeńska wydziela bardzo małe ilości hormo-nów płciowych żeńskich. Dojrzałość płciowa u płci żeńskiej rozpoczyna się wtedy, gdy podwzgórze traci swoją wrażliwość na hamujące działanie tych małych ilości estrogenów krążących we krwi i zaczyna wydzielać gonadoliberyny, które działając na przysadkę mózgową powodują uwalnianie się dwóch gonadotropin: 1. FSH – hormonu stymulującego pęcherzyki jajnika do produkcji estrogenów,

2. LH – hormonu luteinizującego – powodującego wydzielanie progesteronu, oraz stymulującego owulację (jajeczkowanie) i powstawanie ciałka

żółtego.



18

Krystyna Kozłowska



Podwzgórze



gonadoliberyny





Przysadka mózgowa

gonadotropiny



FSH, LH



Gonada



(jajnik)





estrogeny

progesteron





Macica



Ryc. 14. Sekwencja wydarzeń w organizmie osobnika płci żeńskiej przy produkcji gamet i wywoływaniu cyklicznych zmian w jajniku i błonie śluzowej macicy.



Estrogeny:

– powodują rozrastanie się macicy i pochwy przyczyniając się do ujawnia-nia II rz. cech płciowych – (poszerzenie miednicy, rozrost gruczołu

mlecznego, typowe owłosienie), ponadto determinują cykliczne zmiany

w błonie śluzowej macicy.

Progesteron:

– łącznie z estrogenami wywołuje – cykliczne, miesiączkowe zmiany

w błonie śluzowej macicy, które stanowią przygotowanie błony śluzowej

macicy do zagnieżdżenia (implantacji) zapłodnionego jaja. Ponadto,

hormon ten jest niezbędny do wystąpienia jajeczkowanie.



W momencie urodzenia osobnika płci żeńskiej posiada on około 4 mln pę-

cherzyków pierwotnych, które znajdują się w jajniku.





Mechanizm różnicowania się płci

19





2N –

liczba



chromo-

komórka jajowa

somów



46, XX

(oocyt I rzędu)



4C –



ilość

komórki ziarniste

DNA





Ryc. 15. Pierwotny pęcherzyk jajnikowy.



Takie struktury jak na rycinie 15 czekają najkrócej 13 lat, a najdłużej 50 lat na dojrzewanie.

W ciągu życia osobniczego kobiety dojrzewa 300 – 400 pęcherzyków pier-

wotnych, reszta zanika. Po okresie pokwitania – w warunkach prawidłowych, pod wpływem FSH dojrzewa tylko 1 pęcherzyk na miesiąc, zmienia on wygląd morfologiczny i właściwości sekrecyjne, a także ilość chromosomów.





jama pęcherzyka a w niej estrogeny

1N





kom. jajowa (oocytu II rzędu)

2C





pierwsze ciałko kierunkowe





Ryc. 16. Pęcherzyk jajnikowy dojrzewający.



Komórka jajowa pod wpływem LH i progesteronu wydostaje się z takiego

pęcherzyka (jajeczkowanie) wędruje do jajowodu i przez 2 dni jest zdolna do połączenia z plemnikiem (zapłodnienie).

Pęcherzyk po jajeczkowaniu przekształca się w nową strukturę jajnika –

ciałko żółte, które wydziela progesteron.



20

Krystyna Kozłowska

Jajeczkowanie zatem, w warunkach prawidłowych, odbywa się cyklicznie –

raz w miesiącu.

Sens biologiczny tego zjawiska jest taki, że raz w miesiącu komórka jajowa, może, po wniknięciu do niej gamety męskiej, utworzyć zygotę, która dzieląc się i zagnieżdżając w błonie śluzowej macicy może dać początek rozwijającemu się zarodkowi.

Aby mogło dojść do zagnieżdżenia (implantacji) zygoty w błonie śluzowej macicy, musi być ona do tego przygotowana; przyczyniają się do tego hormony a przygotowanie to, tak jak jajeczkowanie, ma charakter cykliczny.

Jeżeli nie dojdzie do zapłodnienia komórki jajowej – przygotowania te, oka-

żą się daremne i błona śluzowa macicy zostaje w dużej mierze złuszczona – jest to ostatni etap cyklu, którego objawem jest krwawienie.

Fazy cyklu miesiączkowego:

1. Faza wzrostu

Pod wpływem estrogenów fragmenty gruczołów odrastają do prawidłowych

rozmiarów.Pod wpływem LH następuje jajeczkowanie – powstające ciałko

żółte zaczyna wydzielać – progesteron, który powoduje przerost gruczołów błony śluzowej macicy i wzrost ich sekrecji.

2. Faza sekrecji

Błona śluzowa macicy jest rozpulchniona i jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona wówczas może ulec zagnieżdżeniu, gdyż błona śluzowa macicy

jest do tego przygotowana. Jeżeli komórka jajowa nie ulegnie zapłodnieniu –

nastąpi krótko trwająca faza niedokrwienia.

3. Faza niedokrwienia

Poziom hormonów płciowych jest niski, następuje odruchowy skurcz przero-

śniętych naczyń.

4. Faza złuszczania

Przerośnięta śluzówka ulega usunięciu co zewnętrznie manifestuje się

krwawieniem.

Wszystkie te 4 fazy następujące w ciągu miesiąca tworzą cykl miesiącz-

kowy, dotyczący błony śluzowej macicy.





Mechanizm różnicowania się płci

21





1. po menstruacji 2. w okresie wzrostu

3. w okresie sekrecji





(estrogeny)

(progesteron)





Ryc. 17. Schemat struktury gruczołów błony śluzowej macicy w czasie cyklu.



Jednocześnie cykliczne zmiany zachodzą w jajniku (one to są przyczyną cyklu miesiączkowego) i nazywają się cyklem jajnikowym.



Cykl miesiączkowy

Cykl jajnikowy



(estrogeny, progesteron)

(gonadotropiny)





1. Faza złuszczania 1 – 5 dzień

1. stadium pęcherzykowe 1 – 14 dzień

2. Faza wzrostu 5 – 14 dzień

2. stadium jajeczkowania 14 �ą 1 dzień



3. Faza sekrecji 14 – 27 dzień

3. stadium lutealne 14 – 27 dzień

4. Faza niedokrwienia 27 – 28 dzień





początek złuszczania bł.

niski poziom hormonów

śluzowej macicy



FSH stymuluje



dezintegracja

pęcherzyki jajni-

ciałka żółtego

kowe do wzrostu



28



24

5



poziom

poziom



progesteronu

estrogenów

17

14



koniec okresu



płodności



rośnie poziom

owulacja – powstaje ciałko żółte



progesteronu





Ryc. 18. Diagram ilustrujący cykl miesiączkowy.





22

Krystyna Kozłowska



podwzgórze

gonadoliberyny



przysadka



gonadotropiny



FSH

LH



pęcherzyk

pęcherzyk

pęcherzyk

rozwijające się degenerujące ciałko

pierwotny

wzrastający

dojrzewający

owulacja

ciałko żółte

żółte





progesteron i

estrogeny



estrogeny

błona śluzowa



macicy



L H





FSH





estrogeny





progesteron



dni

cy

klu 1

5

14

27

28 1

5





macica



faza złuszczania



faza wzrostu





faza sekrecji





faza niedokrwienia



Ryc. 19. Współdziałanie podwzgórza, przysadki z jajnikiem i błoną śluzową macicy w cyklu miesięcznym (wg Moore, zmodyfikowane).



Krystyna Kozłowska

23

3. GAMETOGENEZA





Gametogeneza jest procesem powstawania specjalnej populacji komórek, -

komórek rozrodczych czyli gamet.

Proces powstawania gamet męskich – plemników, nazywa się spermatoge-

nezą. Proces powstawania gamet żeńskich nazywa się oogenezą. Spermatogeneza obejmuje wszystkie zjawiska zachodzące w czasie przekształcania się ko-mórek pierwotnych – spermatogonii w plemniki czyli – gamety.

Spermatogeneza

Spermatogeneza odbywa się w kanalikach krętych jądra i składa się z:

1. spermacytogenezy

2. spermiogenezy

- Spermacytogeneza – to proces obejmujący proliferację komórek i re-dukcję materiału genetycznego.

- Spermiogeneza – to proces różnicowania, w wyniku którego powstają komórki o specyficznym kształcie – plemniki.



spermatogonia





spermatocyt I rz.



spermatocyt II rz.



spermatydy



sustentocyt





plemniki





Ryc. 20. Schemat spermatogenezy.





24

Krystyna Kozłowska

spermatogonie

typ A - kom. macierzyste

sygnał hormonalny

B

46

typ B -kom. dzielące się i

podział mitotyczny przekształcające w

bez cytokinezy

spermatocyty

spermatocyty I rzędu

ok. 32

(46 chr., 12 pg DNA)

dni

podział mejotyczny I

spermatocyt II rzędu

(23 chr., 6 pg DNA)

podział mejotyczny II

bez replikacji DNA

spermatydy

(23 jednochromatydowe

chromosomy; 3 pg DNA)

ok. 3 tyg.

ciałka resztkowe

Y- poruszają się

szybciej, żyją

krócej

plemniki -

X i Y

Przejście plemników do nasieniowodów – około 12 dni



Ryc. 21. Przebieg spermatogenezy.





Gametogeneza

25

Proces spermiogenezy zachodzi w czterech stadiach, w których komórki różnicują się od spermatyd do plemników.





stadium 1



centriole





W stadium 1 rozbudowuje się aparat Golgiego, pojawiają się w nim tzw.

ziarna akrosomalne, w których znajdują się enzymy pomagające w przenikaniu plemnika do komórki jajowej. Pojedyncze ziarna zlewając się, tworzą akrosom.





akrosom

stadium 2





Akrosom układa się na powierzchni jądra komórkowego tworząc �ścza-

peczkę”; centriole rozdzielają się, jedna wędruje na biegun przeciwległy cza-peczce, tworząc z mikrotubulami - włókno osiowe witki plemnika; z obydwu stron tej centrioli układają się mitochondria, stanowiąc element tworzącej się wstawki; w szyjce centriola, tworzą się ciałka podstawowe witki.





stadium 3





Z akrosomu i jądra powstaje główka, ciałko podstawowe polimeryzuje, mi-

krotubule układają się w szkielet witki: 1 para centralnych + 9 par obwodowych tworzą aksonemę.





26

Krystyna Kozłowska



stadium 4

główka



szyjka



wstawka





witka





Dokonuje się w nim pozbycie się nadmiaru cytoplazmy i organelli; powstają ciałka resztkowe, fagocytowane przez sustentocyty. Cały cykl spermatogene-tyczny trwa 64 – 74 dni. Liczba wytwarzanych plemników u człowieka jest ogromna - w jednym ejakulacie może znajdować się 200 – 300mln plemników.

W drogach rodnych kobiety plemniki żyją do 4 dni.



Ryc. 22. Stadia spermiogenezy.



Oogeneza

Pierwotne komórki płciowe zarodka z kariotypem żeńskim, migrują do kory jajnika i różnicują się w oogonie; pomiędzy 8 – 30 tygodniem życia płodowego mnożą się mitotycznie i zostają otoczone warstwą komórek nabłonkowych

(ziarnistych), tworząc w jajniku struktury zwane pęcherzykami pierwotnymi (ryc. 23).

Pomiędzy 5 – 7 miesiącem życia płodowego oogonie rozpoczynają podział

mejotyczny (wkraczają w profazę, przechodząc przez kolejne jej stadia: leptoten, zygoten, pachyten aż do diplotenu). W tej fazie następuje zahamowanie podziału (prawdopodobnie komórki ziarniste wydzielają czynnik hamujący mejozę –

OMI – oocyte maturation inhibitor).

Taka forma gamety nazywa się oocytem I rz. Dokończenie mejozy zajdzie w okresie dojrzałości płciowej. Oocyt I rz. znajduje się zatem w strukturze jajnika zwanej pęcherzykiem pierwotnym.

Jeden oocyt I rz., w ciągu jednego cyklu miesiączkowego na pewno roz-

pocznie dalsze podziały i różnicowanie, aby owulować; ale owuluje tylko taki oocyt, który osiągnie odpowiednią wielkość około 80 µm.

W życiu płodowym powstaje 6 – 7 mln oocytów I rz. Ale w momencie uro-

dzenia – noworodek posiada już tylko około 4 mln pęcherzyków pierwotnych

Gametogeneza

27

w jajnikach – co oznacza, że około 40% tych struktur ginie już w życiu płodowym – w zjawisku tzw. zaprogramowanej śmierci komórek – apoptozy.

W dzieciństwie zanik ten postępuje nadal.

W okresie pokwitania w jajniku znajduje się 20.000 – 500.000 pęcherzyków pierwotnych; z tego około 500 ulegnie dojrzewaniu po uzyskaniu dojrzałości płciowej.

W każdym cyklu miesiączkowym rozpoczyna dojrzewanie około 20 oocy-

tów I rz. a kończy jeden. Wówczas kończy się podział redukcyjny I, powstaje oocyt II rz. i wchodzi w metafazę II podziału mejotycznego, który zostanie za-

kończony dopiero po zapłodnieniu.





A

8 - 30 tydz. życia Z O

zarodkowego



oogonia

I T



M



5 - 7 miesiąc

44+xx



OMI - oocyte maturation

życia

A



inhibition

zarodkowego

N

inhibitor dojrzewania

12 pg DNA



oocytów

oocyt

80µm



4n D

I rz

Profaza - diploten

DOJRZAŁOŚĆ



Z A



MPF - maturation

22+xx

O

A

promoting factor

23 chromosomy



N

czynnik pobudzający

6 pg DNA

E J



D

oocyt

dojrzewanie

M

120µm

n



2

podział redukcyjny

II rz

I ciałko

kierunkowe

Metafaza



23 jedno-



chromatydowe



Podział tylko po

chromosomy

3 pg DNA



zapłodnieniu

1n DNA





komórka jajowa II c. kierunkowe

23 + X

23 + X





Ryc. 23. Schemat oogenezy.





28

Krystyna Kozłowska



O O G O N IE





6 m ln





P Ę C H E R Z Y K I P IE R W O T N E



4 m ln

na u

r r

o od

dz ze

in n

y ie

Żadne zmiany nie zachodzą aż do dojrzałości płciowej.



pęcherzyki pierw otne

dojrzałość płciowa



500.000



mogą czekać 14-50 lat na

dojrzewanie



Oocyt I rz.





pęcherzyki wzrastające



w każdym cyklu zaczyna

dojrzew ać 20 - kończy 1!



Oocyt II rz.





pęcherzyk Graafa



Oocyt II rzędu





300 - 400 w ciągu dojrzałego życia - reszta zanika

owulacja





ciałko żółte gdy nie

dojdzie do



zapłodnienia





niezapłodni

ona

komórka jaj

owa

ciałko

degeneru je

białe

zapłodnienie





zanika po trzecim



miesiącu

morula



implantacja

ciąży

zarodek

ciał ko żółte ciążowe



Ryc. 24. Rozwój komórki jajowej do zapłodnienia i bruzdkowania (wg P. R. Wheater).



Gametogeneza

29



U





pęcherzyki pierwotne

Liczba

R



pęcherzyki atrezyjne

komórek



(mln)

O

pęcherzyki wzrastające



pęcherzyki owulujące

D



lata przed

dojrzałości

ą

Z



dojrzałość po menopauzie



E



N





I





E



6

9

5



miesiące





Ryc. 25. Liczba komórek płciowych żeńskich u zarodka i osobnika dorosłego.



Komórka jajowa osiąga w czasie oogenezy duże rozmiary dzięki gromadze-

niu się w cytoplazmie rybosomów (dochodzi do amplifikacji rRNA i przekazy-wania rybosomów z komórek odżywczych) oraz substancji zapasowych, które służą w pierwszych etapach rozwoju zarodka jako materiał odżywczy i energe-tyczny.

I chociaż u ssaków nie tworzy się żółtko, to w rosnącym oocycie synteza RNA jest tak intensywna, że jego zawartość wzrasta 20-krotnie, a poziom białka zwiększa się 100-krotnie.

Porównując oogenezę ze spermatogenezą możemy stwierdzić, iż:

1. oogeneza trwa dłużej niż spermatogeneza;

2. mejoza w oogenezie jest czasowo zablokowana, są 2 bloki; tego nie ma w spermatogenezie;

a. pierwszy blok usuwany przez bodziec hormonalny i MPF,

b. drugi blok usuwany przez zapłodnienie,

3. z 1 oogonii powstaje 1 komórka jajowa;

4. z 1 spermatogonii powstają 4 plemniki;

5. występują różnice w dynamice powstawania gamet:

3 tys. plemników/sekundę,

1 komórka jajowa/miesiąc,

6. gamety żeńskie w odróżnieniu od męskich produkowane są cyklicznie;

7. oogonie w odróżnieniu od spermatogonii nie tworzą komórek macierzystych.





30

Krystyna Kozłowska



PORÓWNANIE



S

O

S

O



gonada

P

gonada męska

P

żeńska

OO



E

G

E

spermatogonia

G

R

pęcherzyk

R

46, XY

pierwotny

oocyt I rz.

EE



M

46, XX

M

NN

pęcherzyk

oocyt II rz.



A

A

wzrastający

46, XX

EE

T

T

ZZ



O

I podział

O

AA

G

I podział

redukcyjny

G

23, X

23, Y



E

redukcyjny

E

N

oocyt II rz.



N

46, XX

E

E



Z Z

II podział

23, X

23, Y

I ciałko

A

redukcyjny

kierunkowe



A

II podział



23, X

redukcyjny



II-gie ciałko



23, X

23, X

23, Y

23, Y

zapłodniona

kierunkowe

komórka jajowa



Ryc. 26. Porównanie oogenezy ze spermatogenezą.





spermatogonia

oogonia





Ryc. 27. Schemat powstawania generacji komórek w spermato- i oogenezie.

Gametogeneza

31

Podziały mejotyczne w spermatogenezie są równomierne w wyniku czego

powstają 4 spermatydy, a po zróżnicowaniu się powstają 4 równorzędne plemniki. Podziały mejotyczne w oogenezie są bardziej niesymetryczne w wyniku czego powstaje tylko jedna komórka jajowa i 3 ciałka kierunkowe.