Patologie związane z gospodarką wapniowo-fosforanową
StRESzCzEniE
Elżbieta Karczmarewicz*
gromny postęp w badaniach nad regulacją gospodarki fosforanowej oraz metaboli-
Ozmem witaminy D otworzył nowe perspektywy w leczeniu przewlekłej choroby nerek
(PChn) najpoważniejszej i coraz powszechniejszej patologii gospodarki wapniowo-fos-
Edyta Czekuć-Kryśkiewicz
foranowej człowieka. zwiększenie ładunku fosforanów transportowanego przez nefrony
jest czynnikiem indukującym szereg patologicznych procesów, które powodują, że układ
Roman S. Lorenc
regulacyjny wpada w przypominającą błędne koło spiralę regulacyjną obniżenia stężenia
białka Klotho, zwiększenia stężenia FGF-23, obniżenia stężenia 1,25(OH)2D i podwyższenia
stężenia parathormonu (PtH). Podstawową interwencją jest więc ograniczenie podaży fos-
1
Zakład Biochemii i Medycyny Doświadczal-
foranów z diety lub leczenie farmakologiczne preparatami wiążącymi fosforany. Właściwa
nej, Instytut Pomnik - Centrum Zdrowia
suplementacja witaminą D zabezpieczająca właściwą podaż substratu do lokalnej syntezy
Dziecka , Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 War-
1,25(OH)2D, którym jest 25(OH)D, indukuje syntezę Klotho, hamuje wydzielanie PtH oraz
szawa
obniża poziom 23. czynnika wzrostowego fibroblastów (FGF-23) poprzez proanaboliczne
działanie na kość. Właściwe zaopatrzenie ustroju w witaminę D wpływa korzystnie na Klo-
*
Zakład Biochemii i Medycyny
tho poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna (RAS), podobnie jak rozyglitazon i in-
Doświadczalnej, Instytut Pomnik - Centrum
hibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Prowadzone są badania nad nowoczesnymi
Zdrowia Dziecka , Al. Dzieci Polskich 20, 04-
terapiami PChn, wśród których wymienia się inhibitory CYP24A, enzymu szlaku katabo-
730 Warszawa; tel.: (22) 815 17 76, faks: (22) 815
licznego 1,25(OH)2D oraz przeciwciała skierowane przeciwko FGF-23.
17 89, e-mail: biochemia@czd.pl
WPROWADzEniE
Artykuł otrzymano 5 listopada 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 7 listopada 2012 r.
Postęp w badaniach nad regulacją gospodarki wapniowo-fosforanowej orga-
nizmu dokonał się na dwóch ważnych polach. Odkrycie FGF-23, jako głównego
Słowa kluczowe: witamina D, PTH, FGF-23,
czynnika regulacji gospodarki fosforanowej, umiejscowiło kość wśród innych
PChN, Klotho, CYP24A, kość, nerka
organów endokrynnych, takich jak nerka czy przytarczyce [1-10]. Wykazanie
lokalnego, wielonarządowego, pozanerkowego działania 1,25(OH)2D w prawie
Wykaz skrótów: 25(OH)D kalcydiol, me-
tabolit witaminy D; 1,25(OH)2D 1,25-di- wszystkich tkankach organizmu zmieniło zasady suplementacji witaminą D i
hydroksywitamina D, kalcytriol, aktywny
ujawniło jej rolę w regulacji gospodarki fosforanowej [11-20].
biologicznie metabolit witaminy D; FGF-23
(ang. fibroblast growth factor 23) 23. czynnik
CzYnniKi REGuLACYjnE GOSPODARKi WAPniOWO-FOSFORAnOWEj
wzrostowy fibroblastów; PChN przewlekła
choroba nerek; PTH parathromon; RAS
Homeostaza mineralna organizmu utrzymywana jest dzięki współdziałaniu
układ renina-angiotensyna; VDR (ang. vitamin
D receptor) jądrowy receptor witaminy D czterech hormonów: 23. czynnika wzrostowego fibroblastów (FGF-23, ang. fi-
broblast growth factor 23), parathormonu (PTH), aktywnego hormonalnie meta-
bolitu witaminy D 1,25-dihydroksywitaminy D (1,25(OH)2D) i białka Klotho
(Ryc. 1) oraz trzech głównych organów: przytarczyc, nerek i kości [1-4]. PTH i
1,25(OH)2D regulują homeostazę wapniowo-fosforanową. Spadek stężenia wap-
nia w surowicy stymuluje wydzielanie przez przytarczyce PTH, który redukuje
kalciurię, pobudza aktywność 1ą-hydroksylazy 25(OH)D, zwiększa fosfaturię
Rycina 1. Współdziałanie pomiędzy FGF-23, PTH, 1,25(OH)2D i Klotho w regulacji gospodarki wapniowo-
-fosforanowej (PTG przytarczyce); opracowano na podstawie [2].
474 www.postepybiochemii.pl
w moczu oraz pobudza uwalnianie wapnia i fosforanów z D), do syntezy 1,25(OH)2D (aktywnego hormonalnie meta-
tkanki kostnej. Podwyższone stężenie 1,25(OH)2D pobudza bolitu witaminy D) we wszystkich tkankach, gdzie mani-
jelito do zwiększonej absorpcji wapnia z diety, a to zwrot- festowana jest jej szeroka aktywność biologiczna. Przyjmu-
nie obniża wydzielanie PTH. Wchodzący w skład drugiej je się dzisiaj, że dla optymalizacji wszystkich aktywności
pary hormonów FGF-23 wytwarzany jest przez komórki biologicznych witaminy D stężenie 25(OH)D w surowicy
kostne, osteocyty, w odpowiedzi na podwyższone stęże- powinno wynosić 30 60 ng/ml. Takie stężenie uzyskuje się
nie 1,25(OH)2D i fosforanów. Jego receptor, który stanowi przy suplementacji dzieci i dorosłych dawką 1000 4000 IU
kompleks FGFR1 z białkiem Klotho, zlokalizowany jest na witaminy D (formy natywnej) na dzień [19].
powierzchni błony części dystalnej kanalików nerkowych.
Wynikiem działania FGF-23 jest przede wszystkim obniże- PRzEWLEKłA CHORObA nEREK (PCHn)
nie stężenia fosforanów i 1,25(OH)2D w surowicy poprzez
Przewlekła choroba nerek (PChN, ang. chronic kidney
hamowanie reabsorpcji fosforanów w nerce i aktywno-
disease, CKD) jest definiowana jako schorzenie trwające co
ści 1ą-hydroksylazy 25(OH)D (CYP27B1) oraz stymulację
najmniej 3 miesiące, wywołane strukturalną anomalią lub
24-hydroksylazy 25(OH)D (CYP24A1). FGF-23 zmniejsza
czynnościowymi zaburzeniami układu moczowego, prze-
również ekspresję genu Klotho w nerce, co prowadzi do ob-
biegające z lub bez obniżenia przesączania kłębuszkowego
niżenia kanalikowej reabsorpcji wapnia, ponieważ Klotho
(GFR, ang. glomerular filtration rate), manifestujące się obec-
jest jednym z regulatorów liczebności kanałów transportu-
nością jawnej patologii albo obecnością wskazników uszko-
jących jony wapnia zależnych od potencjału, takich jak re-
dzenia nerek. PChN klasyfikowana jest w 5 stadiach: od
ceptor waniloidowy typu V (TRPV5). Czynnikami stymulu-
przewlekłej choroby nerek z prawidłową filtracją do schył-
jącymi syntezę FGF-23 w kości są 1,25(OH)2D, podwyższo-
kowej niewydolności wymagającej terapii nerkozastępczej.
ny metabolizm kostny oraz obniżona mineralizacja tkanki
Dotychczas uważano, że w PChN główną konsekwencją
kostnej [8,9,15].
jest upośledzenie syntezy 1,25(OH)2D, co prowadzi do
nadczynności przytarczyc, a w rezultacie do ich przerostu,
POzAnERKOWA LOKALnA AKtYWnOść
której towarzyszą patologie kostne związane z podwyższe-
WiELOnARząDOWA WitAminY D
niem metabolicznego obrotu kostnego [20].
Analiza prac opublikowanych w ostatnich latach suge-
ruje, że właściwe zaopatrzenie ustroju w witaminę D nie Według najnowszych badań we wczesnych stadiach
jest w swej istocie problemem żywieniowym, lecz proble- PChN nie obserwuje się rzeczywistego braku syntezy
mem z zakresu endokrynologii [11,13,19]. Aktywną biolo- 1,25(OH)2D [2,8,12]. Obniżenie stężenia 1,25(OH)2D (głów-
gicznie formą witaminy D w organizmie jest jej metabolit nie poprzez stymulację jego katabolizmu przez 24-hydrok-
1,25(OH)2D (kalcytriol). Należy on do nadrodziny hor- sylazę, CYP24A) jest wynikiem adaptacyjnej odpowiedzi
monów bezpośrednio modulujących aktywność wielu ge- organizmu, zapewniającej obronę przed hiperfostemią,
nów. Kalcytriol poprzez wiązanie się z jądrowym recepto- poprzez redukcję indukowanej przez 1,25(OH)2D absorb-
rem VDR (ang. vitamin D receptor), a potem bezpośrednie cji jelitowej fosforanów oraz przez podwyższenie poziomu
wiązanie z DNA reguluje aktywność około 5% ludzkiego PTH, który razem z FGF-23 stymuluje wydalanie fosfora-
genomu (500 genów), co wskazuje na działanie wielonarzą- nów (działanie fosfatemiczne). Z drugiej strony, w póznych
dowe i plejotropowe tego hormonu [13]. Oprócz tkanek i stadiach PChN (stadium 4 5) oraz w schyłkowej niewydol-
narządów odpowiadających za utrzymanie homeostazy ności nerek (ESRD, ang. end stage renal disease) dominującym
wapniowo-fosforowej (jelito cienkie, tkanka kostna, nerki, czynnikiem stymulacji wydzielania FGF-23 jest podwyższo-
przytarczyce) receptor VDR został dotychczas zidentyfiko- ny metabolizm kostny [8,17]. Nie wydaje się wiec słuszne
wany w 36 organach i tkankach organizmu człowieka, m.in. leczenie pacjentów na wczesnych etapach choroby prepa-
w mięśniu sercowym, mięśniach gładkich, limfocytach ratami 1,25(OH)2D, który dodatkowo zwiększa wydzielanie
B i T, gruczołach dokrewnych, mózgu. Ponadto obecność FGF-23. Terapie ukierunkowane powinny być na zmianę
1ą-hydroksylazy, enzymu przekształcającego 25(OH)D do
aktywnej formy 1ą,25(OH)2D, stwierdzono nie tylko w
nerkach, ale także w innych organach i tkankach. Aktyw-
ność 1ą-hydroksylazy zaobserwowano m.in. w komórkach
śródbłonka komórkach mięśni gładkich naczyń krwiono-
śnych, aktywnych makrofagach. Są to tzw. hydroksyla-
zy obwodowe, którym przypisuje się coraz większe zna-
czenie w oddziaływaniu witaminy D na organizm ludzki
[13,16,19].
W odróżnieniu od innych hormonów bezpośrednio mo-
dulujących aktywność wielu genów (glukokortykosteroidy,
mineralokortykosteroidy, progesteron, androgeny, estro-
geny) synteza 1,25(OH)2D jest bezpośrednio ograniczana
dostępnością substratu, jakim jest 25(OH)D (kalcydiol), me-
tabolit syntetyzowany w wątrobie z natywnej witaminy D.
Dlatego też celem właściwej suplementacji witaminy D jest
Rycina 2. Zmiany stężeń FGF-23,Klotho, PTH, 1,25(OH)2D i fosforanów w czasie
progresji PChN od stadium 1 do 5; opracowano na podstawie [8].
zapewnienie wystarczającej ilości substratu (czyli 25(OH)
Postępy Biochemii 58 (4) 2012 475
lokalnych czynników, które mogą jak najwcześniej zahamo- syntezy i wydzielania PTH, a w konsekwencji do spadku
wać wzmożoną syntezę FGF-23 zapobiegając indukcji CY- stężenia wapnia i fosforanów we krwi, a także FGF-23 [2].
P24A, enzymu, który degraduje nie tylko 1,25(OH)2D, ale Dobre wyniki otrzymano stosując także dietę niskofosfora-
także 25(OH)D. nową oraz leki wiążące fosforany [2,8].
Dynamikę patologicznych zmian w rozwoju PChN od Aktywne metabolity witaminy D, to jest 1,25(OH)2D i
stadium 1 do 5 przedstawia rycina 2. Pierwszym czynni- 1ą(OH)D, ze względu na stymulację FGF-23 nie powinny
kiem, którego obniżenie obserwuje się w PChN już w 1. być stosowane w leczeniu PChN [8].
stadium choroby jest Klotho [8]. Spadek stężenia Klotho i
PODSumOWAniE
1,25(OH)2D oraz wzrost stężenia PTH poprzedza objawy
hyperfosfatemii w trakcie progresji PChN. Deficyt Klotho
skutkuje brakiem odpowiedzi nerki na FGF-23, co indukuje Właściwe zaopatrzenie organizmu w witaminę D (stę-
syntezę tego hormonu w celu utrzymania właściwej home- żenie 25(OH)D w surowicy krwi wynoszące 30-60 ng/ml)
ostazy fosforanowej. Jednak wzrost stężenia FGF-23 powo- zapewnia stabilizację gospodarki wapniowo-fosforanowej
duje obniżenie poziomu 1,25(OH)2D, naturalnego stymula- poprzez: (a) bezpośrednie hamowanie przez 25(OH)D wy-
tora syntezy Klotho, co tym bardziej wzmaga szybkość jego dzielania PTH przez przytarczyce oraz (b) proanaboliczne
utraty w organizmie. Ponadto niskie stężenie 1,25(OH)2D działanie na tkankę kostną zapobiegające patologicznemu
dodatkowo podnosi stężenie PTH, a PTH w dodatnim wzrostowi stężenia FGF-23, a także (c) ochronę Klotho
sprzężeniu zwrotnym stymuluje wzrost stężenia FGF-23. W wskutek supresji układu renina-angiotensyna przez 25(OH)
końcowych stadiach rozwoju choroby podwyższone stęże- D w nerce i stymulacji syntezy Klotho w przytarczycach.
nie fosforanów wzmacnia patologie w obrębie wszystkich Ograniczone spożycie fosforanów zapobiega natomiast pa-
czterech czynników regulacyjnych [2-10]. tologicznemu wzrostowi stężenia FGF-23 poprzez korzyst-
ny wpływ na transport ładunku fosforanów w nerce.
nOWE mEtODY LECzEniA PCHn
PiśmiEnniCtWO
Wczesna profilaktyka rozwoju PChN powinna skupiać 1. Kuro-o M (2008) Endocrine FGFs and Klothos: emerging concepts.
Trends Endocrinol Metab 19: 239-245
się na zapobieganiu utracie Klotho. Takie działanie wyka-
zuje 1,25(OH)2D przy prawidłowym zaopatrzeniu ustroju w 2. Quarles LD (2008) Endocrine functions of bone in mineral metabolism
regulation. J Clin Invest 118: 3820-3828
witaminę D gwarantującym właściwy poziom 25(OH)D do
lokalnej jego syntezy zarówno w nerkach, jak i przytarczy- 3. Kim HS, Chung W, Kim S (2011) Vitamin D and kidney disease. Elec-
trolyte Blood Press 9: 1-6
cach. 1,25(OH)2D poprzez genomowe działanie VDR pro-
4. Quarles LD (2012) Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabo-
wadzi do ekspresji genu Klotho. Stężenie białka Klotho jest
lism: implications in chronic kidney disease. Exp Cell Res 318: 1040-
odwrotnie proporcjonalne do aktywności układu renina-an-
1048
giotensyna (RAS) i dlatego czynniki obniżające aktywność
5. Larsson TE (2010) The role of FGF-23 in CKD-MBD and cardiovascu-
RAS, takie jak rozyglitazon oraz właściwa podaż witaminy
lar disease: friend or foe? Nephrol Dial Transplant 25: 1376-1381
D, działają profilaktycznie zapobiegając rozwojowi PChN.
6. Juppner H, Wolf M, Salusky IB (2010) FGF-23: more than a regular of
Zwiększenie stężenia Klotho w nerkach podnosi ich czu-
renal phosphate handling? J Bone Min Res 25: 2091-2097
łość na FGF-23 i obniża jego poziom w surowicy, natomiast
7. Quarles LD (2012) Skeletal secretion of FGF-23 regulates phosphate
w przytarczycach - zwiększa zdolność supresji PTH przez
and vitamin D metabolism. Nat Rev Rev Endocrinol 8: 276-286
FGF-23 [9,17,18,20].
8. Martin A, David V, Quarles LD (2012) Regulation and function of the
FGF23/klotho endocrine pathways. Physiol Rev 92: 131-155
Duże nadzieje wiąże się z badaniami nad związkiem ha-
9. De Borst MH, Velvloet MG, Ter Wee PM, Navis G (2011) Cross talk be-
mującym CYP24A1. CTA018 jest inhibitorem CYP24A1 oraz
tween the rennin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-
agonistą VDR indukującym geny zależne od witaminy D. 23-klotho in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 22: 1603-1609
W badaniach na zwierzętach związek ten skutecznie obni- 10. Aukaszkiewicz J, Lorenc R (2010) Regulacja metabolizmu fosforanów
ża stężenie PTH. CTA018 znajduje się obecnie w drugiej fa- przez kość. Rola czynnika wzrostowego fibroblastów. Polskie Archi-
wum Medycyny Wewnętrznej 120: 48-54
zie badań klinicznych u pacjentów z zaawansowaną PChN
11. Christakos S, DeLuca HF (2011) Vitamin D: is there a role extraskeletal
oraz wtórną nadczynnością przytarczyc [12].
health? Endocrinology 152: 2930-2936
12. Petkovich M, Jones G (2011) CYP24A1 and kidney disease. Curr Opin
Wymuszenie spadku poziomu aktywnego FGF-23 w
Nephrol Hypertens. 20: 337-344
surowicy krwi może mieć efekt terapeutyczny np. w przy-
13. Haussler MR, Whitfield K, Kaneko I Forster R, Saini R, Hsieh JC,
padku krzywicy/osteomalacji hipofosfatemicznej. Badania
Haussler CA, Jurutka PW (2012) The role of vitamin D in the FGF23,
przeprowadzone na modelu mysim wykazały, że już jedno
klotho, and phosphate bone-kidney endocrine axis. Rev Endocr Metab
wstrzyknięcie przeciwciał skierowanych przeciwko FGF-23
Disord 13: 57-69
wyrównywało hipofosfatemię i podwyższało zbyt niskie
14. Lishmanov A, Dorairajan S, Pak Y, Chaudhary K, Chockalingam A
poziomy 1,25(OH)2D. Stwierdzano przy tym wzrost eks-
(2011) Treatment of 25-0H vitamin D deficiency in older men with
presji genu kotransportera sodowo-fosforanowego typu 2a
chronic kidney disease stages 3 and 4 is associated with reduction in
oraz 1ą-hydroksylazy 25(OH)D przy równoczesnym spad- cardiovascular events. Am J Ther, doi: 10.1097/MJT.0b013e3182211b3b
ku ekspresji genu 24-hydroksylazy [6]. 15. Turner AG, Anderson PH, Morris HA (2012) Vitamin D and bone
health. Scand J Clin Lab Invest 72: 65-72
16. Cianferotti L, Marcoccci C (2012) Subclinical vitamin D deficiency.
Leki nowej generacji, kalcymimetyki, aktywują receptory
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26: 523-537
wapniowe komórek przytarczyc, co prowadzi do obniżenia
476 www.postepybiochemii.pl
19. Lorenc R, Karczmarewicz E, Kryśkiewicz E, Płudowski P (2012) Zasa-
17. Nakano C, Hamano T, Fuji N, Matsui I, Tomida K, Mikami S, Inoue K,
dy suplementacji i standardy oceny zaopatrzenia organizmu w wita-
Obi Y, Okada N, Tsubakihara Y, Isaka Y, Rakugi H (2012) Combined
minę D w świetle jej działania plejotropowego. Standardy Medyczne
use of vitamin D status and FGF23 for risk stratification of renal out-
(Pediatria) 5: 595-605
come. Clin J Am Soc Nephrol 7: 810-819
20. Grenda R (2012) Witamina D w przewlekłej chorobie nerek w wieku
18. Urena-Torres P, Metzger M, Haymann JP, Karras A, Boffa JJ, Flamant
rozwojowym, Standardy Medyczne (Pediatria) 5: 665-670
M, Vrtovsnik F, Gauci C, Froissart M, Houillier P, Stengel B (2011)
Association of kidney function, vitamin D deficiency, and circulating
markers of mineral and bone disorders in CKD. Am J Kidney Dis 58:
544-553
Pathologies of calcium-phosphate homeostasis
Elżbieta Karczmarewicz*, Edyta Czekuć-Kryśkiewicz, Roman S. Lorenc
Department of Biochemistry and Experimental Medicine, The Children s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland
*
e-mail: biochemia@czd.pl
Key words: vitamin D, PTH, FGF-23, CKD, Klotho, bone, CYP24A, kidney
AbStRACt
the colossal progress in understanding of vitamin D and phosphate metabolism introduces new perspectives in chronic kidney disease
(CKD) therapy. increasing demand for phosphate excretion per nephron triggers the vicious cycle that leads to increase in FGF-23 and PtH
and decrease in vitamin D and Klotho. Restriction of dietary phosphate intake (low phosphate diet) and administration of phosphate binder
can be regarded as the most important interventions in this case. because the vicious cycle is likely activated long before hyperphosphatemia
occurs during CKD progression, phosphate restriction would have been more effective if started before serum phosphate levels increased,
perhaps as soon as serum FGF-23 levels rose. Phosphate restriction alleviates phosphate overload per nephron and can disrupt the vicious
cycle: phosphate restriction can reduce serum FGF-23 levels and increase vitamin D, which in turn increase Klotho expression in kidney and
parathyroid glands. inhibitors of rennin-angiotensin system (rosiglitazone, angiotensin-converting enzyme inhibitors) and proper vitamin
D supplementation may also up-regulate Klotho expression. increased Klotho in the kidney may improve FGF-23 sensitivity, which further
reduce the amount of FGF-23 required for excreting a given amount of phosphate. increased Klotho in parathyroid may improve the ability
of FGF-23 to suppress PtH. Proper supplementation with vitamin D increase the concentration of substrate for local 1,25(OH)2D synthesis -
25(OH)D, which directly suppress PtH, increase Klotho, and decrease FGF-23 by proanabolic action on bone. improving vitamin D status by
inhibition of CYP24A is also under evaluation, as well as antibodies against FGF-23, as modern therapies in CKD.
Postępy Biochemii 58 (4) 2012 477
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
477 03477 Obniżka cen towarów w księgach rachunkowych474 (2)477 09477 22477 00readme (474)477 11477 21477 23index (477)477 1201 (474)477 07więcej podobnych podstron