Farmakodynamika


wpływ leku na organizm
system: biologiczne ligandy i inne cele w biofazie
wynik: reakcja biologiczna

obrazkowy opis farmakodynamiki:
miejsce działania i efekty

Farmakodynamika
opisuje interakcje leku z białkami kk, takimi jak receptory lub enzymy, dla kontroli funkcji org
interakcje lek-receptor (wiązanie)
dawkozależność efektu (efekt)
przekazywanie sygnału (mechanizm działania; drogi transdukcji sygnału)

interakcje leku z receptorem
-kompleksy receptorowe i dziłanie ligandów
-zmiany potencjału bł przez działanie na kompleks receptorowy
-zmiana jest prop do % recept związ z ligandem
-efekty mogą być agonistyczne lub antagonistyczne

Parametry opisujące interakcje
1.powinowactwo do receptora (affinity)
-zależy od strerochemicznego "dopaowania" przestrzennego astomów cząsteczek leków względem "dokującego rec"
-efekt zależy od podtypów i lokalizacj rec
2.Dawkozależność efektu
dawka
siła działania
skut i ef maxymalny
krzywa dawkozalezności efektu leku


Farmakogenetyka
efekty leków ich różnice zwiazane z różnicami genetycznymi między ludx mi
te efekty dot. działań tkstcznych, reakcji alerg, dział neporząd
różnice w aktywn enzymów
-polimorfizm procesów acetylacji (izoniazyd)
-różnice w aktywn butyrylocholinesterazy
-różnice w akt CYP450?



efekty leków:
własności kwasowe/zasadowe (np. leki zobojętniające)
zmianiające napięcie pow (amfoterycyna)
denaturacja białka (śr ściagające)
osmotyczne (śr przeczyszcz, diuretyki)
interakcja fizykochem z lipidami i kanałami jonowymi bł kom. (leki znieczulające miejsc i ogóln)



Receptory
wywoływanie seektywności leku przez specyf "dokownie" ligandu do receptora
typy receptorów:
białka
transportery (nośniki, np SERT)
receptory
związ z białk G (metabotropowe)
związ z kanałami jonowymi
wew-kom
enzymy
DNA



1.powinowactwo (affinity)
właść leku do specyf wiąz z danym rodz rec
2.




Klasyfikacje receptorów:
1. farmakologiczna
wg mediatora
2.biofiz i biochem
wg systemu drugiego przekaźnika
3. wg budowy molek lub strukt
kompozycja podjedn
4. anatomicna
-od tkanki (np. mm-owe lub zwojowe rec. nAChnR)
-od kom (np. błonowe lub wewnkom jądrowe)



Rodz rec

wiążące się do błon
-zwiaz z białkami G
-enzymatyczne
-związ z błonowymi kanałami jonowymi

rec wewn kom i jądrowe
-hormonalne
-dla autakoidów
-czynników wzrostu
-dla insuliny

metabotropowy:
część pozakom część wiążąca lek
częsć transbłonowa
część wewnkkowa częsć wiążaca białko G

związanie leku z rec daje przyciagnięcie białka G i z GDP robi sie w nim GTP, dalej kaskada reakcji
cząsteczka leku dysocjuje od rec i białko G się odczepia też




receptorowa kinaza tyrozynowa
jest poj. łańcuchem
po zwiazaniu leku dochodzi do dimeryzcja dwóch takich jednostek receptora i active proteins się do tego kompleksu przył


rec jonowe
białkowe pory w bł plazm
otwarcie kanałów po aktywacji rec
zmiana stęż jonów indukuje reakcję komórkową



rec związ z kanałami jonowymi
kw glutaminowy to najbardziej aktywujący neurony przekaźnik
rec NMDA



rec wew-kom
jądrowe: steroidowe i inne
hormon- kompleks z białk transp - transp do jądra, wiazanie gen docelowy - tanskryp translacja - i do cytoplazmy efekt


interakcje leku z rec:
kowalentne polarne jonowe wodorowe

bodziec wiazanie aktywacja transdukcja amplifikacja
analogicznie opis tego:
lek lek+rec ? ? ?



drogi przek sygn rec:
wtórne przek:
jony
wiąz do DNA
fosforylacja białek i enz przez rec kin tyr

trzecie przek:
enzymy
jony


efektory
AC
GC
PLC
PPLA2
syntaza NO
?


rec metabotrop:
1 lek aktywuje molekuł w liczbie:
100
które następnie aktywują molekuły w liczbie
100
itd:
10000
10000
10000
100000
1000000
100000000


drogi przek sygnału:
1.zwiaz z cyklazą adenyl współdział z białk G
2.związ z fosfolipazą C współdział z białk G
3.związ z kanałami jon współdź z białk G
4.zwiaz z kanalami jonowymi

pokrywają sie częściowo to co powyższe aktywują i dalej droga taka sama



przykł leków hamujących czynność enzymów:
inh cyklooksygenazy w leczeniu bólu na tle RZS (...)
inh reduktazy HMG-CoA w lecz hipercholesterolemii (...)
inh enzymu konwertującego angiotensynę I w II, w leczeniu nadciś tęt, niewyd <3, przewlekł niewyd nerek, itp. (kaptopryl, ramipryl)


zastos lek blok kanały
blokery kanałów Ca w lecz ch wieńcowej i nadciś tt (amlodypina, diltiazem)
blokery kanałów sodowych w zab rytmu <3 (lidokaina)


zastos lek hamuj białka transportujące:
selektywne blokery wychwytu zwrotnego w lecz depresji
inh symportera Na-2Cl-K nabł cewek nerk w zelu zwiększenia wydalania czegoś

jak leki blokują białka rec
antag bł, jądr
inh
?
?
?
?





inh przek sygn:
inh rec kin tyr w lecz biał szpik
inh typu 5-fosfodiester w zab wzwodu
jest to b waży kierunek poszukiwań nowych elków



jak działaja leki pobudzające białka rec (endogenne białka)?
agoniści rec błon
agoniści rec jądr
agoniści enzymów
leki otwierające kanały jonowe



podsumowanie
większośćć leków działa prze rec
4 podst drogi transdujkisyhgnałów
agoniści maja powuinowactwo do rec
affinity
intrinsic activity
antagniści mają tylko powinowactwo
antag moga być kompetytywni lub nie i winetakcji z agonistami
agoniści desensytyzują rec
antagoniści sensytyzują rec
czy w tych 2 linijkach było rec, czy co innego?????






lek-rec
stala dysocjacji
określa powinowactwo leku do rec
zdef jako koncentracja leku w rotworze przy której 50% rec jest związ z lekiem


powinowactwo
KA (1/Kd)
...
...



skuteczność = aktywność wewnętrzna

siła działania (potency)
określ dawka potrzebna do osiągnięcia określ efektu
ma małe znaczenie dla ef terapeut
lek silniej dział jie musi być bardziej skut klinicznie
leki o małej sile działania mogą być niewygone do stos
leki o dużej sile dział mog a być niebezp ze wzgle na ryzyko przedawkowania


wykres działania analgetycznego w zal od dawki



agonista
częściowy agonista - po max zwiaz wszytskich rec nie daje max efektu, bo ma niską aktywność wewnętrzną
są różne aktywności węwn - silniejsze i słabsze i pełne
pełny agonista, częściowy ag I i II itd


agonista ma powinowactwo i akt wewn
antag ma powinwactwo ale nie ma akt wewn
częściowy ag ma powinowactwo i iską akt wewn
agoniści mogą znieść efekty kompetytywnych antag




skuteczość - ... .
siła działania - dawka leku, potrzebna do wywołania 50% reakcji max którą lek moze wywołać
LD50
ED50
index terapeutyczny to proprcja daki toksycznej lub śmiertelnej50 do dawki terapeutycznej50
= TD50 lub LD50 / ED50
toksyczna dawka TD. LD letalna. ED terapeutyczna??????



regulacja rec
sensytycazja leb regulacja w górę
desensytyzacja lub reg w dół (zmniejszenie synt rec lub schowanie ich z bł do kom)


cośtamcośtam spadek powinowactwa