Fizjologia człowieka
WYKA
AD I
Wprowadzenie
dr hab. Anna Walczewska
Zakład Interakcji
Międzykomórkowych
Katedra Fizjologii Klinicznej i
Doświadczalnej
Uniwersytet Medyczny w A
odzi
Fizjologia
ĆÅÃÄ…Â
ÌÅ‚żÂ
natura,
wiedza
poczÄ…tek
znajomość natury,
przyrody
Poznawanie funkcjonowania
organizmu człowieka
Starożytność
filozofowie przyrody (Arystoteles, Hipokrates)
rzymski lekarz Galen (II w. pne)
Åšredniowiecze
lekarze świata arabskiego
(m. in. Avicenna zm. X w.)
Od XV w.
XVII w W. Harvey (1628) prawidłowo opisał krążenie,
R. Descartes (1664)  pojęcie odruchu
XVIII w von Haller - Elementa Physiologiae corpus humani
(pierwszy całościowy opis czynności organizmu)
XIX w du Bois-Reymont  poczÄ…tek elektrofizjologii
H.L. Helmholtz  czynność zmysłów
(teoria widzenia)
C. Ludwig  teoria powstawania moczu
Poznawanie funkcjonowania
organizmu człowieka cd.
XX w - C. Bernard i W.B. Cannon  koncepcja
homeostazy
Pionierzy polskiej fizjologii
Napoleon Cybulski (1854-1919) i Alfred Beck (1863-
1942), neurofizjolodzy, niezależnie od A. Catona
zarejestrowali EEG (1890) i wykazali desynchronizacjÄ™
EEG w odpowiedzi na bodz
ce czuciowe zarejestrowali
czynność bioelektryczną mózgu
Władysław Szymonowicz (1869  1939) - histolog i
embriolog, odkrył kurczące naczynia działanie wyciągu
z nadnerczy
Definicje fizjologii
Nauka o mechanicznej, fizycznej
i biochemicznej czynności organizmu
Nauka o czynności organizmów żywych, ich narządów,
układów, tkanek i komórek na wszystkich poziomach
organizacji
Redukcjonizm vs. holizm
Organizm jako całość
Aktualne kierunki badań
1. Biologia molekularna białek i genów
2. Genetyka i genomika
3. Biochemia
" Mechanizmy regulacji wzrostu kom, ich różnicowania, apoptozy,
przyczyny tumorogenezy oraz hodowla tkanek in vitro de novo
" Mechanizmy przekazywania sygnałów biologicznych między
komórkami i drogi przekazywania sygnałów wewnątrz komórek
" Podłoże genetyczne i autoimmunologiczne chorób
" Mechanizmy stresu oksydacyjnego jego udział w patogenezie
różnych chorób i starzeniu
Cel kursu fizjologii
Poznanie:
1. Czynności głównych układów organizmu człowieka
2. Sposobów integrowania czynności układów
3. Sposobów dostosowywania czynności do zmiennych warunków
" fizycznych otoczenia (np. temp, pO2, natężenie światła)
" stopnia aktywności organizmu
(spoczynek wysiłek supramaksymalny)
4. Wartości liczbowe podstawowych parametrów fizjologicznych
Znajomość zasad prawidłowego funkcjonowania
organizmu pozwoli na interpretacjÄ™ przyczyn zmian
parametrów fizjologicznych, umiejętność oceny
skutków działania leków lub współwystępowanie zmian
czynnościowych w innych układach w trakcie zmian
patologicznych jednego organu czy tkanki
Cechy organizmów żywych
(wielokomórkowych)
lð UkÅ‚ad otwarty - wymiana energii i materii
lð Metabolizm  ciÄ…gÅ‚a przemiana skÅ‚adników organicznych i
energii
lð Reprodukcja i przekazywanie części swoich cech
potomstwu (rozmnażanie płciowe)
lð Cykl rozwojowy: pojedyncza komórka różnicowanie
wzrost i rozwój starzenie śmierć
lð Ewolucja na przestrzeni wielu mln lat życia gatunku -
genotyp podlega zmianie w odpowiedzi na środowisko
Prawidłowa czynność organizmu
obejmuje sprawnÄ…
" wymianÄ™ energii i materii
" komunikacjÄ™ (przekazywanie informacji)
pomiędzy wszystkimi elementami struktury
na każdym poziomie organizacyjnym
" kontrolę i regulację czynności wszystkich
elementów struktury w celu zachowania homeostazy
Aby utrzymać integrację czynności poszczególnych
struktur organizmu na wszystkich poziomach organizacji
Hierarchczna organizacja
organizmu
Organisms
Organ
systems
Organs
Tissues
Cells
Homeostaza
Cloude Bernard (1813-1881) - twórca koncepcji
Zdolność organizmu do zachowania stałości środowiska
wewnętrznego, pomimo zmian zachodzących w środowisku
zewnętrznym.
Walter Cannon (1871 -1945) - zaadoptował koncepcję Bernarda i
zdefiniował pojęcie homeostazy
Zachowanie względnej stałości parametrów fizjologicznych
mimo zmiennych warunków środowiska zewnętrznego
i wewnętrznego.
Homeostaza
Dopiero przekroczenie zakresu możliwości regulacyjnych
prowadzi do choroby lub śmierci
Immunologiczny
Funkcja
Funkcja
regulacyjna
regulacyjna
Kontrola
1. Nie automatyczne
tzw pętle otwarte
2. Automatyczne
tzw pętle zamknięte
?
Regulacja odchylenia (błędu)
parametru do wartości
nastawczej (set point)
Krew o temp wyższej
impulsacji z R ciepła
Efektory
temp
rozpraszania
Podwzgórze
ciepła
Ośr termoregulacji
SET POINT
Efektory
36 0.4 ºC
zatrzymania
temp
ciepła
Krew o temp niższej
impulsacja z R zimna
Sprzężenia zwrotne dodatnie
lð WystÄ™pujÄ… w reakcji na bodziec
lð Fizjologicznie tylko kilka sprzężeÅ„ dodatnich
lð JeÅ›li wykraczajÄ… poza zakres regulacyjny sÄ…
przyczyną powstania choroby lub śmierci
Fizjologiczne sprzężenia
zwrotne dodatnie
ð Kaskadowa reakcja aktywacji osoczowych
czynników krzepnięcia krwi
ð Przedowulacyjny wyrzut LH z przysadki w
wyniku dodatniego sprzężenia zwrotnego z E2
ð RozciÄ…gniÄ™cie przez płód szyjki macicy
ciężarnej nasila skurcze macicy
Systemy sprzężeń zwrotnych
ujemnych
Przykład regulacji uwalniania hormonów
CRF ACTH Kora
Podwzgórze Przysadka nadnerczy
Kortyzol
Zasady kontroli czynności i
parametrów fizjologicznych
przez układ nerwowy
Automatycznie na drodze łuków odruchowych
Receptory czuciowe droga dośrodkowa ośrodek
droga odśrodkowa efektory (m gładkie, m
szkieletowe zwieraczy, gruczoły potowe, gruczoły i
komórki wydzielnicze).
Reakcja w czasie sekund lub natychmiastowa, jeśli
R znajdujÄ… siÄ™ w narzÄ…dzie wykonawczym
np. natychmiastowe zamknięcie odz
wiernika po
podrażnieniu chemoR w dwunastnicy przez pierwszą
porcję papki pokarmowej z żołądka
Przykład odruchowej regulacji
ciśnienia krwi po zmianie pozycji
ciała
Krew gwałtownie
przemieszcza siÄ™
w dolne partie ciała
ciś tęt
do 3 min
powrót ciś. tęt.
Zmniejszenie wyładowań baroR
ciś tęt
Zasady kontroli czynności i
parametrów fizjologicznych
przez układ nerwowy
Kontrola adaptacyjna
(czynność ruchowa, odpowiedz
na bodz
ce stresowe i
emocjonalne)
Po przesłaniu informacji z R czuciowych aferentnie do
ośrodków korowych uruchomienie reakcji efektorowej
poprzedza analiza i ocena bodz
ca w wyniku której,
odpowiedz
na zarejestrowany bodziec zostaje:
wyhamowana, wzmocniona lub następuje reakcja
przystosowawcza (np. gęsia skórka przed wejściem do
zimnej wody, regulacja siły napięcia mięśni przy braniu do
ręki przedmiotów o różnym ciężarze, oceny odległości przy
planowaniu ruchu).
Przykład odruchowego
dostosowywania ciśnienia
krwi
Spoczynkowe Ciś tęt krwi
ciś tęt krwi podczas wysiłku
Zasady kontroli czynności i
parametrów fizjologicznych
1. Endokrynnie - na drodze ujemnych
sprzężeń zwrotnych
2. Neuroendokrynnie
3. Parakrynnie i autokrynnie
4. Metabolicznie
Skutek działania układu hormonalnego zawsze po
dłuższym czasie niż przy regulacji nerwowej (od
minut do dni)
Przykład regulacji metabolicznej
55 110 mg/dl we krwi
Glukoza
Insulina
Glukagon
A B
Parametry homeostatowane
" temperatura wnętrza ciała,
" pH płynów ustrojowych,
" ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla
" ciśnienie osmotyczne przez regulację stężenia
substancji osmotycznie czynnych i objętości wody w
płynach ustrojowych,
" stężenie najważniejszych składników odżywczych
(glukoza i lipidy), mineralnych (np. Ca2+, HCO3-, Na+,
K+) w ICF i ECF oraz metabolitów (np. kwasu
moczowego, kreatyniny) w ECF
" ciśnienie tętnicze krwi,
Komunikacja
międzykomórkowa
Sposoby komunikacji pomiędzy
komórkami
ENDOKRYNNY
PARAKRYNNY
NEUROENDOKRYNNY AUTOKRYNNY
hormony
miejscowe
przekażniki
KONTAKTOWY
NEURONALNY
neurtransmitery system R kom i
neuromodulatory ligandów błonowych
Rodzaje przekaz
ników chemicznych
i sposób ich działania
lð Hormony endokrynnie
lð Neurohormony Neuroendokrynny
lð Transmitery i modulatory w synapsach
układu nerwowego
lð Miejscowe przekaz
niki parakrynnie i
autokrynnie
PRZEKAy
NIKI MIEJSCOWE
" POCHODNE kwasu arachidonowego (AA)
PG E/F, Prostacykliny, Tromboksany,
Leukotrieny A/B/C/D
" CYTOKINY
IL 1-19, INF , TNF, Limfokiny, Chemokiny
" CZYNNIKI WZROSTU
CSF-GM/M/G, CSF, EPO, NGF, EGF, TGF,
IGF1/2 , PDGF
" Histamina, kininy, peptydy natriuretyczne,
niektóre horm przewodu pokarm
(GRP, somatostatyna, polipeptyd trzustkowy)
" GAZOWE NO i CO
ZASADY KOMUNIKACJI
MI
DZYKOMÓRKOWEJ
Przekaz
nik chemiczny
(ligand)
R
Transdukcja Sygnału
stęż Ca2+, IP3, DAG (z hydrolizy fosfolipidów),
stęż cAMP i cGMP
Aktywacja kinaz i fosfokinaz, synteza enzymów
lub czynników transkrycyjnych
Odpowiedz
Komórki
Podziały kom i ich różnicowanie
Skurcz elementów kurczliwych mięśni i cytoszkieletu (zmiana kształtu)
Egzocytoza granul sekrecyjnych z hormonami, mediatorami
Ekspresja genów i synteza białek
Budowa błon komórkowych
Udział białek i lipidów w błonach
różnych struktur komórkowych
BIAA
KA
LIPIDY
Rodzaje białek błonowych
Integralne
Peryferyjne
zew
Peryferyjne
wew
Przykłady białek
peryferyjnych
lð Esteraza acetylocholiny
lð BiaÅ‚ka cytoszkieletu
lð Niektóre biaÅ‚ka Ras
Podział białek integralnych
Receptory
Enzymy
Białka nośnikowe
Cross-linkers
Koneksony
Funkcje integralnych białek
błonowych w komunikacji
międzykomórkowej
1. Transportery
2. Receptory i kanały jonowe
3. Tworzą pory w bł kom
tzw. Koneksony
4. Wiążą komórki między sobą lub
z macierzą zewnątrzkomórkową
Koneksony
Z 6 jednostek Gap junctions
koneksyn
Jonowo-metaboliczne
Synapsy elektryczne
Gap junctions
w neuronach
Białka transportujące
º%Transport przez biaÅ‚ka przenoÅ›nikowe jest szybszy niż
dyfuzja, ale wolniejszy niż przez kanały jonowe
º%Na jeden cykl konformacyjny przenoszÄ… jednÄ… do kilku
subst, a otwarte kanały jonowe umożliwiają przepływ wielu tyś
jonów
Np. transporter dla glukozy GLUT w błonach wielu kom m. in
erytrocytów, neuronów, wątroby, mięśni
conformation conformation
change change
Carrier-mediated solute transport
Rodzaje transportu przy użyciu
białek transportujących
Uniport Symport Antiport
Uniport  jeden rodzaj
czÄ…steczki w jednÄ…
A A B A
stronÄ™ (GLUT1,
akwaporyny)
(dyfuzja ułatwiona) B
Symport
wtórny transport aktywny
Antyport
Symport
BÅ‚ona
komórkowa
Cytozol ECF
Na+
A
Antyport
Symport
a
Na+
A subs organiczne & nieorganicz
Antyport
Bł komórkowa
Cytozol ECF
Na+
A
Antyport
Symport
Na+
a
A subs organiczne & nieorganicz
Pompy (ATPazy)
pierwotny transport aktywny
Błona komórkowa
y
X
Zużywa ~10% BMR
ATPaza
Na+/K+ 3 Na+
ATP
ADP
+
Pi
2 K+
y
x
Inne ATPazy
ATPaza Ca2+/Mg2+
Cytozol ECF
ATPaza H+
X & Y - Na+, K+, H+, Ca2+ & jony organiczne
ATPasza K+/H+
Inne sposoby wymiany
substancji przez błony
komórkowe
Małe cząst (np. jony, woda)
º%Dyfuzja, osmoza
Duże cząstąsteczki (np. białka) lub
komórki (np. bakterie)
º%Pinocytoza, Endocytoza i Egzocytoza
º%Fagocytoza
Egzocytoza Endocytoza
Receptory komórkowe
BÅ‚onowe
Wewnątrzkomórkowe
Receptory
wewątrzkomórkowe/jądrowe
Dla przekaz
ników lipofilnych
hormony steroidowe
hormony gruczołu tarczowego
wit rozpuszcz w tł (A, D3)
retinol
Receptory komórkowe
podzielono na ponad 20
rodzin biorÄ…c pod uwagÄ™
lð PodobieÅ„stwa w budowie, wiÄ…zaniu liganda i
strategii przekazywania sygnału
lð Różnic w wielkoÅ›ci i ksztaÅ‚cie
lð WystÄ™powania izoform wynikajÄ…cych z
duplikacji lub dywergencji genów dla R
lð SelektywnoÅ›ci ekspresji R decydujÄ…cej o
fizjologii komórki
lð Rodzaju wiÄ…zanego liganda lub energii fizycznej
(temp, ucisk, napięcie) aktywujących R
Nadrodziny receptorów
błonowych
5
4 2 1
3
Najważniejsze grupy
receptorów błonowych
1. Kanały jonowe
2. Receptory, które aktywują IIgie
wewkomórkowe przekaz
niki np. R zwiÄ…zane
białkami G
3. Receptory, które posiadają aktywność
enzymatycznÄ… (sÄ… enzymami) np. receptor
kinazy tyrozynowej
4. Receptory, które są połaczone z enzymami
cytoplazmatycznymi (JAK) np. dla cytokin
5. Inne np. receptory adhezyjne
GRUPA 1.
conformation
Kanały
change
jonowe
open
closed
º% MajÄ… dwie konformacje: otwarty/zamkniety
º% Kiedy sÄ… otwarte pozwalajÄ… na ciÄ…gÅ‚y przepÅ‚yw
wielu tyś jonów przez bł lipidową
º% Ich przewodność jest regulowana przez zmiany
konformacji dużych kompleksów białkowych
Przewodność kanałów zależy
od otwarcia lub zamknięcia
bramki
B A C
- - - -
+ + + +
Kanały otwierane
Kanały otwierane zmianą napięcia
ligandem Kanały otwierane
uciskiem np. w mięśniach
gładkich trzewnych
Kanały bramkowane napięciem
º% MajÄ… kluczowa rolÄ™ w neurotransmisji i skurczu mięśni
º% SÄ… bardziej selektywne w porównaniu z kanaÅ‚ami
bramkowanymi ligandem (kanał K+ATP jest 100x bardziej
przepuszczalny dla K+ niż dla Na+)
º% WykazujÄ… różnÄ… wrażliwość na Å›rodki farmakologiczne i
działanie wielu toksyn (tetrodotoksyna, saksitoksyna,
veratrydyna)
º% SÄ… otwierane na bardzo krótki czas i natychmiast
zamykane (szybko inaktywowane)
º% SÄ… bardzo szybkie (dla tzw. szybkich przekaz
ników)
Kanały jonowe bramkowane
napięciem
< 10 s
107 jonów/s
(~2pV)
Głównie dla jonów
Na+, K+, Ca2+
Kanały bramkowane ligandem
Ach-N
W bł postsynaptycz
synaps
nerw-mięśniowych
4 homologiczne
podjednostki;
posiada miejsce
wiÄ…zania dla ACh
Inne receptory
" 5-HT3
" NMDA, AMPA dla EAA
" dla glicyny
" GABA A
GRUPA 2.
Receptory sprzężone z białkiem G
(CPCR)
Aktywują różne wew-komórkowe układy
efektorowe (kanały jonowe i enzymy)
º%Ach-M i GABA-B
º%Dla amin katecholowych
º%Dla wiÄ™kszoÅ›ci hormonów glikoproteinowych,
polipeptydowych i peptydowych
º%Dla bradykininy, tachykinin, histaminy,
º%Dla prostaglandyn
NadrodzinÄ™ CPCRs charakteryzuje
7 członów transmembranowych
N-koniec na zew-kom
zwiÄ…zany z aktywacjÄ…
lub wiÄ…zaniem liganda
C-koniec w cytozolu kom
ma miejsca fosforylacji;
miejsce regulatorowe
Pomiędzy helisami 5 i 6 jest
miejsce wiÄ…zania siÄ™ z
podjednostkami białka G
Różne wew-kom efektory
aktywowane przez GPCR
lð Cyklaza adenylanowa cAMP
lð PLC mobilizacja Ca2+ z ER
lð PLA2 tworzenie pochodnych AA
lð KanaÅ‚y jonowe np. Ach-M2
Szlak transdukcji sygnału
przez CA
Aktywacja
podjednostki
cyklazy
adenylanowej
syntezy cAMP
PKA
Nie wszystkie etapy tej
kaskady muszÄ…
zaistnieć !!!
Szlak transdukcji sygnału
przez PLC
Gq and Calcium signaling pathways
GRUPA 3.
Receptory posiadajÄ…ce
aktywność enzymatyczną
(sÄ… enzymami)
3a. Receptory kinazy tyrozynowej
3b. Receptory cyklazy guanylanowej
3a. Receptory zwiÄ…zane z kinazÄ…
tyrozynowÄ… (TKR)
º%Cytoplazmatyczna domena TKR
ma aktywność TK
º%SÄ… to receptory dla peptydów i
czynników wzrostu
º%RegulujÄ… wzrost, różnicowanie i
przeżywanie komórek
Nadrodzina receptorów
zwiÄ…zanych z kinazÄ… tyrozynowÄ…
Insulina
IGF-1
3b. Receptory zwiÄ…zane z
cyklazÄ… guanylanowÄ…
ØðWewkom domena R ma
aktywność cyklazy
guanylanowej
ØðPo zwiÄ…zaniu siÄ™ liganda z
R aktywowana jest CG i
powstaje cGMP, który może
Øðotwierać kanaÅ‚y jonowe (np.
siatkówka i nabł węchowy)
Øðaktywować kinazy lub
fosfodiesterazy
Np. R dla
Wew-kom R  CG sÄ…
Øðpeptydów natriuretycznych
aktywowane przez
(ANP,BNP, CNP)
NO i CO
ØðATP i nukleotydów
adeninowych
ØðCa2+ (w foto-R)
GRUPA 4.
Receptory nadrodziny cytokin
Øð MajÄ… pojedynczÄ… część transbÅ‚onowÄ…
Øð TworzÄ… różne kombinacje 4 podjednostek;
homodimerów lub heterotrimer/heterodimer
Øð ZewnÄ…trzkom domena R wiąże ligand
Øð Cytozolowa domena fosforyluje kinazy
Janus (JAKs)
Øð SÄ… to R dla interleukin, GH, PRL, EPO
Kaskada reakcji R dla cytokin
Nadrodzina R cytokinowych
aktywuje kinazy Janus (JAK),
które aktywują czynniki
transkrypcyjne STAT
GRUPA 5.
Receptory adhezyjne
lð Selektyny
lð Integryny
lð Kadheryny
Np. hamowanie rozwoju sÄ…siednich
komórek za pośrednictwem białek
Delta i receptorów Notch
Delta
Notch
Sygnał
do jÄ…dra
BIOL 430 Molecular Genetics of Development 2007 Dr. Ian Chin-Sang (www.chin-sang.ca