Zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń wywołane stresem oksydacyjnym
i stanem zapalnym w okołonaczyniowej tkance tłuszczowej
STRESZCZENIE
Magdalena Filip
aburzenia funkcji śródbłonka naczyń leżą u podstaw wielu chorób cywilizacyjnych,
Ztakich jak miażdżyca czy nadciśnienie. Obecnie przyjmuje się, że główną przyczyną
Joanna MaciÄ…g
tych zaburzeń jest współdziałanie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Do niedawna, w
rozważaniach na temat tych mechanizmów nie brano pod uwagę okołonaczyniowej tkanki
tłuszczowej. Dzisiaj wiadomo jednak, że to właśnie ona jest miejscem, gdzie rozgrywa się
Ryszard Nosalski
większość procesów, które przyczyniają się do zaburzeń funkcji śródbłonka. Adipocyty są
bogatym z
ródłem wolnych rodników i cytokin prozapalnych. Powodują one rozprzęganie
Ryszard Korbut
śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS), która zamiast produkować NO o działaniu
rozkurczającym naczynia krwionośne, wytwarza anionorodnik ponadtlenkowy i nadtleno-
Tomasz Guzik* azotyn, upośledzający dalej działanie eNOS. Dodatkowo do tkanki tłuszczowej, która pod
wpływem stresu oksydacyjnego wydziela liczne chemokiny, naciekają makrofagi i limfo-
cyty T wzmagając stan zapalny. Jeśli jest on utrzymywany przewlekle, co bardzo często ma
Laboratorium Medycyny Transla-
miejsce w przypadku osób otyłych, może być bardzo istotnym elementem inicjującym po-
cyjnej, Katedra i Klinika Chorób We-
wstawanie blaszek miażdżycowych czy rozwój nadciśnienia tętniczego. Dlatego tak ważne
wnętrznych i Medycyny Wsi UJ, CM,
jest całościowe zrozumienie procesów zachodzących w tym obszarze tkanki tłuszczowej.
Katedra Farmakologii UJ CM, Kraków
WPROWADZENIE
*
Katedra Chorób Wewnętrznych i Medycyny
Wsi UJ CM, Szpital Specjalistyczny im. J. Dietla
Wyniki najnowszych badań wskazują, że przewlekły stan zapalny odgrywa
w Krakowie, ul. Skarbowa 1, 31-121 Kraków;
kluczową rolę w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak
e-mail: [e-mail]
miażdżyca czy też nadciśnienie tętnicze. Jednocześnie, wiele wskazuje na klu-
czowÄ… rolÄ™ stresu oksydacyjnego, zwiÄ…zanego z nadprodukcjÄ… wolnych rodni-
Artykuł otrzymano 30 marca 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 23 kwietnia 2012 r.
ków tlenowych w patogenezie tych schorzeń. W rzeczywistości, oba te procesy,
przewlekłe zapalenie oraz stres oksydacyjny, są ze sobą nierozerwalnie patoge-
Słowa kluczowe: miażdżyca, dysfunkcja na-
netycznie powiązane. Mogą one zaburzać wiele zjawisk fizjologicznych wpły-
czyniowa, stres oksydacyjny, zapalenie
wając na zaburzenie działania enzymów, zaburzenia w prawidłowej ekspresji
genów, a także powodować śmierć komórki [1,2].
Wykaz skrótów: ADRF  rozkurczowy czyn-
nik pochodzenia przydankowo-tłuszczowego;
Okołonaczyniowa tkanka tłuszczowa, która jeszcze do niedawna uznawana
BH4  tetrahydrobiopteryna; CRP  białko
C-reaktywne; eNOS  śródbłonkowa synteza
była wyłącznie za tkankę magazynującą, stanowi bogate z
ródło mediatorów
tlenku azotu; FFA  wolne kwasy tłuszczowe;
zapalnych, reaktywnych form tlenu oraz naciekających ją komórek układu od-
IFN  interferon; IL  interleukina; NOX 
pornościowego. Obecnie coraz częściej postrzegana jest jako endokrynny organ
oksydaza NADPH; PVAT  okołonaczyniowa
uwalniający szereg związków o charakterze anty- i prozapalnym uczestniczą-
tkanka tłuszczowa; ROS  reaktywne formy
cych w szeregu procesów fizjologicznych i patofizjologicznych [3,4]. Co więcej,
tlenu; TNF  czynnik martwicy nowotworu
ostatnie badania in vitro i in vivo wskazują na podwójną rolę tej tkanki w re-
Podziękowanie: Praca powstała dzięki wspar- gulacji czynności naczyń krwionośnych. Z jednej strony może ona wpływać na
ciu Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej (FNP/
utrzymanie homeostazy w naczyniach, a z drugiej ukazuje siÄ™ jÄ… jako kluczowy
Welcome/2009/02).
modulator stanu zapalnego w wielu chorobach, takich jak otyłość czy zespół
metaboliczny, lecz także związanych ze zwiększonym poziomem CRP schorze-
niami sercowo-naczyniowymi [5,6].
TkANkI OkOÅ‚ONAcZyNIOWE
W budowie naczyń krwionośnych szczególnie narażonych na rozwój miaż-
dżycy wyróżnia się trzy warstwy. Warstwę wewnętrzną tworzą komórki śród-
błonka. Ułożone okrężnie mięśnie gładkie, tworzące warstwę środkową, odpo-
wiedzialne sÄ… za reakcje naczynioruchowe. Natomiast najbardziej na zewnÄ…trz
znajduję się przydanka składająca się głównie z tkanki łącznej wiotkiej zawiera-
jącej liczne włókna sprężyste. W ścisłym kontakcie z warstwą zewnętrzną, nie
stanowiąc jej morfologicznej części, pozostaje okołonaczyniowa tkanka tłusz-
czowa (PVAT, ang. perivascular adipose tissue). Często jednak przydanka i około-
naczyniowa tkanka tłuszczowa są ze sobą powiązane fizycznie i wzajemnie się
przenikajÄ… [5].
Śródbłonek, utworzony z jednej warstwy komórek, stanowi fizyczną ba-
rierę pomiędzy ścianą a światłem naczynia i przepływającą w nim krwią. Od
186 www.postepybiochemii.pl
dostępność tlenku azotu po-
chodzenia śródbłonkowego, co
Migracja
może prowadzić do zaburzenia
komórek
funkcji naczyń i powiązanych z
VCAM 1
ICAM 1 nią chorób układu krążenia [10].
Śródbłonek
W ostatnich latach po intensyw-
Mięśniówka
nych badaniach nad rolą śród-
gładka
błonka i przydanki oraz pokaza-
IL 1bð
Przydanka
TNF að
niu, że posiadają one zdolności
IL-6
wydzielnicze, oczy naukowców
NO
ROS
coraz bardziej zwracane sÄ… w
ADRF
Leptyna
ROS Około-
Leptyna
kierunku okołonaczyniowej
Adipo-
naczyniowa
TNF-Ä…
Adipo-
nektyna tkanki tłuszczowej. Tkankę
tkanka
IFN-Å‚
nektyna
RANTES tłuszczowa
tłuszczową u ssaków możemy
IL-6
MCP-1
IL-8
podzielić na białą i brunatną.
IL-8
Biała jest mniej unaczyniona,
mniej unerwiona oraz charakte-
ryzuje się mniejszą aktywnością
Okołonaczyniowy stan zapalny Brak stanu zapalnego
metaboliczną niż brunatna. Bru-
natna z kolei posiada dużą licz-
bę mitochondriów, które nadają
adipocyt monocyt makrofag limfocyt T
jej charakterystyczny brunatny
kolor [3]. Biała odpowiedzialna
Rycina 1. Wzajemne oddziaływanie okołonaczyniowej tkanki tłuszczowej i ściany naczynia.
jest za magazynowanie energii,
a brunatna za jej rozpraszanie
1980 roku stał się obiektem zainteresowania naukowców
w postaci ciepła [4]. Bardzo dłu-
na całym świecie jako wysoko wyspecjalizowana tkanka
go uważano, iż tkanka brunatna występuje u ludzi tylko
wydzielnicza. Bodz
cem leżącym u podstaw tej tezy było
w okresie wczesnego dzieciństwa. Niedawno okazało się,
odkrycie przez Roberta Furchgotta czynnika działającego
że występuje ona również u dorosłych, przede wszystkim
rozkurczowo na mięśniówkę naczyń krwionośnych, nazwa- u kobiet, i prawdopodobnie ma działanie ochronne przed
nego śródbłonkowym czynnikiem rozkurczającym (EDRF,
rozwojem otyłości i insulino-oporności [11]. Co więcej, wy-
ang. endothelium-derived relaxing factor). Dalsze badania
kazano negatywną korelację między aktywnością brunatnej
eksperymentalne dowiodły, że czynnikiem tym jest tlenek
tkanki tłuszczowej i wskaz
nikiem masy ciała, jak również
azotu (NO) [7]. Poprzez wydzielanie licznych substancji,
odsetkiem masy ciała jaki stanowi tkanka tłuszczowa. Być
śródbłonek stoi na straży homeostazy naczyń. Ponadto,
może aktywacja brunatnej tkanki tłuszczowej będzie kolej-
komórki śródbłonka dzięki swojej wydzielniczej roli zapo- nym celem w walce z otyłością i powiązanymi z nią choro-
biegają agregacji płytek krwi, proliferacji mięśni gładkich
bami. [12]
oraz adhezji leukocytów do ścian naczyń. Kluczową rolę w
Szczególnym typem tkanki tłuszczowej jest wspomnia-
regulacji wcześniej wspomnianych procesów odgrywa tle-
na wcześniej PVAT. Okołonaczyniowe adipocyty pozostają
nek azotu produkowany przez śródbłonkową syntazę tlen-
w ścisłym kontakcie z przydanką i w zależności od miejsca
ku azotu (eNOS) w odpowiedzi na tak zwane siły ścinające
występowania mogą różnić się charakterystyką morfolo-
(ang. shear stress) działające na ścianę naczyń, wywoływane
giczną i czynnościową. Okołoaortalny tłuszcz składa się z
przepływem krwi, bądz
agonistów humoralnych takich jak
obszarów białej i brunatnej (szczególnie w modelach zwie-
np. bradykinina. Działając na mięśnie gładkie NO powoduje
rzęcych, u gryzoni) tkanki tłuszczowej, natomiast więk-
rozkurcz naczyń krwionośnych regulując przepływ oraz ci-
szość naczyń otacza tłuszcz złożony z białej tkanki tłusz-
śnienie krwi. Tlenek azotu moduluje funkcje kanałów jono-
czowej [3,5]. Tkanka tłuszczowa oprócz adipocytów, które
wych, bierze udział w przekaz
nictwie wewnątrzkomórko-
stanowią jej większość, zwiera także komórki śródbłonka,
wych sygnałów, a także wpływa na ekspresję wielu genów
fibroblasty [13], limfocyty T [14] oraz makrofagi, które po-
[8]. Początkowo rola błony zewnętrznej była ignorowana
siadają zdolność produkowania czynników aktywnych bio-
gdyż uważano ją wyłącznie jako tkankę stanowiącą pod-
logicznie i odgrywają ważną rolę w różnych stanach cho-
porę naczyń krwionośnych, rusztowanie dla nerwów auto-
robowych naczyń krwionośnych, od zapaleń naczyniowych
nomicznego układu nerwowego oraz naczyń vasa vasorum.
w schorzeniach autoimmunologicznych, po choroby popu-
Obecnie przydankę opisuje się jako dynamiczną przestrzeń
lacyjne jak nadciśnienie czy miażdżyca [14].
dla komórek wchodzących i wychodzących z/do naczyń
krwionośnych, która uczestniczy we wzroście i naprawach
Przez wiele lat tkanka tłuszczowa była postrzegana wy-
ścian naczyń oraz może wpływać modulująco na funkcję
Å‚Ä…cznie jako rezerwuar energetyczny organizmu oraz przy-
zarówno komórek śródbłonka, jak i mięśniówki gładkiej, a
pisywana była jej rola izolatora cieplnego. Obecnie nikt już
także pośredniczyć we wpływie lokalnych tkanek na naczy-
nie ma wątpliwości, że pełni ona o wiele ważniejszą rolę
nia krwionośne. Ponadto przydankę nacieka wiele komórek
w organizmie, niż uważano wcześniej i postrzegana jest
układu immunologicznego takich jak makrofagi, limfocyty
jako  endokrynny organ uwalniający do krążenia szereg
czy komórki dendrytyczne [9]. Wiadomo też, że jest ona
substancji o działaniu zarówno regulującym jak i prozapal-
z
ródłem reaktywnych form tlenu (ROS), które zmniejszają
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 187
nym. Ważnym odkryciem, które utwierdziło w przekona- pozbawione tkanki tłuszczowej kurczy się bardziej w po-
niu o wydzielniczych własnościach tkanki tłuszczowej było równaniu z naczyniem nienaruszonym w odpowiedzi na
wyizolowanie leptyny, hormonu produkowanego przez noradrenalinę [3,5]. Od tego momentu zaczęto intensywnie
adipocyty [15]. Substancje wydzielane przez adipocyty na- szukać czynnika, wpływającego na rozkurcz naczyń, pro-
zwano adipokinami. Adipokiny mogą pełnić funkcje auto- i dukowanego przez PVAT. Ponad 10 lat póz
niej Lohn i wsp.
parakrynne działając lokalnie na metabolizm adipocytów, opisali działanie rozkurczowego czynnika pochodzenia
bÄ…dz
po uwolnieniu do krążenia pełnić funkcje endokrynne przydankowo-tłuszczowego (ADRF, ang. adipocyte/adven-
oddziaływując na inne odległe komórki lub tkanki [4,16]. titia-derived relaxing factor), którego działanie rozkurczające
jest zależne od otwarcia kanałów potasowych. Nawiązu-
Podczas gdy do chwili obecnej zidentyfikowano kilkana-
jąc do wcześniejszych badań Soltisa wykazali, że naczynia
ście adipokin, dwa swoiste białka wśród nich, które docze-
otoczone tkanką okołonaczyniową kurczyły się słabiej w
kały się najpełniejszej charakteryzacji to leptyna i adiponek-
odpowiedzi na angiotensynÄ™ II, serotoninÄ™ i fenylefrynÄ™,
tyna. Leptyna, produkt genu ob, w normalnych warunkach
nawet po mechanicznym usunięciu śródbłonka [21]. Na
uczestniczy w regulacji sytości i głodu (jest tak zwanym
uwagę zasługuję fakt, że supernatant uzyskany z hodowli
hormonem sytości). Odgrywa też liczne funkcje metabolicz-
naczynia z PVAT powoduje rozkurcz naczyń. Efektu tego
ne regulując procesy metabolizmu kwasów tłuszczowych i
nie obserwuje siÄ™ w przypadku supernatantu z aort pozba-
glukozy w wielu tkankach obwodowych. Oporność na lep-
wionych tłuszczu, co stanowi kolejny dowód na istnienie
tynę jest uważana za jeden z podstawowych mechanizmów
czynnika rozkurczajÄ…cego naczynia, produkowanego przez
otyłości [17,18]. Interesujące jest iż, w ostatnich latach wy-
okołonaczyniowe adipocyty [5,6]. ADRF nie do końca zo-
kazano szereg bezpośrednich działań leptyny w układzie
stał zidentyfikowany i wymagane są dalsze prace mające
krążenia, w tym działanie bezpośrednie na napięcie naczyń
na celu wyjaśnienie zależności PVAT-naczynia krwionośne.
krwionośnych. Rozkurcz naczyń następuje poprzez wy-
Wiele danych sugeruje, że może nim być H2O2, H2S lub też
dzielanie NO i czynnika hiperpolaryzujÄ…cego pochodzenia
angiotensyna 1-7 [4]. W wielu badaniach udowodniono, że
śródbłonkowego (EDHF) [5]. Interesujące jest iż w pewnych
PVAT jest z
ródłem reaktywnych form tlenu. Naczynie z
stanach leptyna może mieć działanie przeciwne, wywołuje
PVAT produkuje więcej anionorodnika ponadtlenkowego,
skurcz poprzez aktywację współczulnego układu nerwo-
niż naczynie pozbawione tej tkanki, a wyizolowana tkanka
wego, a także może upośledzać tak zwaną funkcję śród-
okołonaczyniowa także sama jest zdolna do produkcji ROS.
błonka (działając przewlekle) [4,5,19]. Leptyna powoduje
Natomiast stosujÄ…c odpowiednie techniki fluorescencyjne,
wzrost produkcji prozapalnych cytokin (TNFÄ…, IL-6, IL-12)
jako miejsce powstawania tego wolnego rodnika wskazano
oraz aktywację monocytów i makrofagów [6].
na adipocyty [22].
W pewnym sensie, na przeciwległym biegunie działań PVAT posiada wszystkie elementy molekularne wyma-
wymienionych powyżej adipocytokin plasuje się adiponek- gane do produkcji ROS wliczając w to oksydazę NADPH,
tyna. Ma ona właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyj- eNOS, czy też bardzo liczne mitochondria. Wykazano w
ne oraz przeciwmiażdżycowe. Odgrywa więc ważną rolę niej również ekspresję genów wszystkich izoform dysmu-
w prewencji chorób krążeniowych. Zmniejsza produkcję tazy ponadtlenkowej (SOD) [3], katalizującej dysmutację
TNFą i zwiększa biodostępność naczynioochronnego NO, anionorodnika ponadtlenkowego. Tak więc zaburzenie
dzięki czemu między innymi hamuje adhezję leukocytów równowagi pomiędzy systemami utleniania i redukcji w
do śródbłonka [4,5]. Adiponektyna poprawia status redoks bezpośrednim sąsiedztwie naczyń krwionośnych może być
w śródbłonku, a także wpływa na rozkurcz naczynia po- bardzo istotnym elementem patogenezy wielu schorzeń tak
przez zwiększenie produkcji eNOS przez aktywację AMPK naczyniowych jak i metabolicznych. Jednym z warunków
[20]. koniecznych dla funkcjonowania organizmów żywych, bez
względu na stopień ich złożoności, jest utrzymanie w ich
Adipocyty produkują również szereg chemokin (białek obrębie środowiska redukującego. Stan zaburzenia równo-
chemotaktycznie czynnych), które odgrywają kluczową wagi redoks w odniesieniu do organizmów żywych okre-
rolę w rekrutacji komórek układu immunologicznego. Do ślany jest jako stres oksydacyjny, charakteryzujący się prze-
najważniejszych należą MCP-1 stanowiący czynnik chemo- wagą procesów utleniania nad redukcją w lokalnych prze-
taktyczny dla monocytów i makrofagów, RANTES przy- działach komórkowych, co może, lecz nie musi przekładać
ciągający limfocyty T i monocyty oraz IL-8, która odgrywa się na całościowy stan redoks organizmu [23].
rolÄ™ w rekrutacji neutrofili [3,5,14]. Zrekrutowane do tkanki
STRES OkSyDAcyJNy
tłuszczowej leukocyty wytwarzają własny garnitur cytokin
modulując wiele procesów tam zachodzących, zwłaszcza w
przebiegu wielu chorób, które będą opisane w dalszych czę- Głównymi elementami odpowiadającymi za powstawa-
ściach niniejszej pracy. nie stresu oksydacyjnego są produkowane w nadmiarze
reaktywne formy tlenu (ROS) oraz azotu (RNS). Do grupy
Przez dłuższy okres badań nad funkcjonowaniem na- ROS zaliczamy wysoce reaktywne cząsteczki zawierające w
czyń krwionośnych PVAT był usuwany ze względu na oba- swojej strukturze atom tlenu z niesparowanym elektronem,
wy związane z zaburzeniem dyfuzji cząsteczek farmakolo- których przykładem są wolne rodniki. Najbardziej toksycz-
gicznych do naczynia, a także teorią, że nie pełni on żadnej ne dla układów żywych i aktywne biologicznie są aniono-
kluczowej funkcji. W 1991 roku Soltis i Cassis jako pierwsi rodnik ponadtlenkowy O2°Å» oraz hydroksylowy °OH. Do
porównali funkcje skurczowe naczyń z zachowanymi tkan- ROS zaliczane są również inne cząsteczki o wysokiej reak-
kami okołonaczyniowymi. Zaobserwowali oni, że naczynie tywności nieposiadające niesparowanego elektronu (np.
188 www.postepybiochemii.pl
nadtlenek wodoru H2O2) oraz reaktywne produkty oddzia- co może wynikać raczej z różnic w strukturze, niż w skła-
ływania wymienionych ROS z elementami strukturalnymi dzie aminokwasowym. [44]. ROS mogą prowadzić mię-
komórki. Do RNS zaliczamy takie cząsteczki jak nadtle- dzy innymi do utlenienia grup tiolowych, redukcji wiązań
noazotyn (ONOO°), powstajÄ…cy w reakcji O2°Å» z tlenkiem dwu siarczkowych, powstawania wiÄ…zaÅ„ krzyżowych
azotu (NO). Niewielkie ilości ROS są obecne w komórce w pomiędzy cząsteczkami i fragmentacji łańcucha peptydo-
warunkach fizjologicznych. Służą one między innymi jako wego, czego skutkiem może być zmiana struktury i/lub
cząsteczki sygnałowe w wielu procesach [24-26], są zaanga- stabilności białka. W przypadku kwasów nukleinowych
żowane w regulację wzrostu [27], starzenia się [28] i śmierci działanie ROS może prowadzić do przerwania ciągło-
komórki [29], a także wpływają na ekspresję genów (m. in. ści cząsteczki, modyfikacji chemicznej zasad azotowych
TNFą [30] i angiotensyny II [31]). Są one wykorzystywane wchodzących w jej skład, czy też tworzenia wiązań krzy-
przez komórki układu immunologicznego do obrony przed żowych z białkami [45]. Wszystkie trzy wymienione typy
patogenami na różne sposoby, do unieszkodliwiania pato- cząsteczek są podstawowymi elementami strukturalnymi
genów [32] i ich czynników wirulencji [33]. Poza wymienio- komórki, których uszkodzenie w większości przypadków
nymi pełnią one jeszcze szereg innych funkcji [25], jednak prowadzi do upośledzenia funkcji lub wręcz śmierci ko-
ich nadmiar jest wysoce szkodliwy. ROS są produkowane w mórki. Dlatego też organizmy żywe wykształciły mecha-
niewielkich stężeniach między innymi na skutek "wycieka- nizmy przeciwdziałające zniszczeniom wywoływanym
nia" elektronów z mitochondrialnego łańcucha transportu przez ROS, obejmujące zarówno enzymy katalizujące re-
elektronów, głównego procesu odpowiedzialnego w ko- akcje przekształcania ROS w mniej reaktywne cząstecz-
mórce za produkcję ATP [34,35]. Ilość powstających w ten ki, jak i hydro- i lipofilowe cząsteczki o właściwościach
sposób ROS jest niewielka, jednak może ulec zwiększeniu przeciwutleniających oraz enzymy zaangażowane w ich
w wyniku różnego typu zaburzeń, na przykład w warun- regenerację i w utrzymanie środowiska redukującego w
kach nadmiaru wolnych kwasów tłuszczowych czy gluko- komórce [28,46]. Do enzymów o działaniu przeciwutle-
zy [36]. y
ródłami ROS w bardzo wielu komórkach są rów- niającym zaliczamy dysmutazy ponadtlenkowe, katalazy
nież różnego rodzaju oksydazy, między innymi oksydazy oraz peroksydazy glutationu. Pierwsza z wymienionych
NADPH należące do rodziny NOX (szerzej opisane w [25]), grup enzymów, występuje w komórkach eukariotycznych
oksydazy ksantynowe i aminowe [37]. Oksydazy NADPH w trzech izoformach zawierajÄ…cych jony cynku lub manga-
(NOX 1-5) są bardzo ważną grupą enzymów wykazujących nu, katalizuje przekształcenie rodnika nadtlenkowego do
znaczną homologię, które są obecne w niemal wszystkich nadtlenku wodoru. Bardzo istotna w odniesieniu do funk-
komórkach organizmu i uczestniczą w regulacji ich podsta- cjonowania naczyń krwionośnych jest natomiast forma ze-
wowych funkcji fizjologicznych. Niektóre wydają się od- wnątrzkomórkowa SOD (ecSOD) [47]. Ulega on dalszym
grywać przede wszystkim role ochronne (np. NOX4), a inne przekształceniom z utworzeniem cząsteczek wody i tlenu
przede wszystkim patologiczne (np. NOX1). Jednak szcze- dzięki działaniu katalaz, enzymów zawierających grupę
gółowa analiza znaczenia czynnościowego poszczególnych hemową oraz peroksydaz glutationu, które redukują H2O2
homologów nie została jak dotąd przeprowadzona [38]. kosztem utlenienia cząsteczki glutationu. Peroksydazy te
mają również zdolność redukcji innych nadtlenków, mię-
H2O2 produkowany jest też przez niektóre mikroso- dzy innymi pochodzących z reakcji cząsteczek kwasów
malne izoenzymy cytochromu P450 oraz w trakcie pe- tłuszczowych, a ich zdolności redukcyjne ulegają regene-
roksysomalnej ²-aktywacji kwasów tÅ‚uszczowych [28].
racji w cyklu glutationowym. Sam glutation jest uważany
Przedstawiciel RNS, nadtlenoazotyn powstaje na skutek
za najważniejszy z rozpuszczalnych w wodzie przeciw-
oddziaływania wyprodukowanego przez syntazy tlenku
utleniaczy obecnych w komórce [48,49]. Jest to tripeptyd
azotu NO z rodnikiem nadtlenkowym [39]. Zjawisko po- biorący udział w cyklu glutationowym i chroniący grupy
wstawania ONOO- w gwałtownej reakcji zostało odkryte
tiolowe białek przed utlenieniem, samemu ulegając temu
przez czołowego polskiego farmakologa Profesora Ryszar- procesowi lub pośrednio, poprzez działanie transferaz glu-
da Gryglewskiego [34]. Potencjalnych z
ródeł ROS jest bar- tationowych [49]. Do nieenzymatycznych przeciwutlenia-
dzo wiele co, biorąc pod uwagę ich wysoką reaktywność,
czy należą również rozpuszczalny w wodzie askorbinian
może być dla komórki bardzo niebezpieczne. Mogą one
oraz rozpuszczalne w tłuszczach tokoferole, flawonoidy,
reagować zarówno z lipidami i białkami, jak i kwasami
karotenoidy i ubichinol [28,48]. Przeciwutleniacze dostar-
nukleinowymi znajdującymi się w komórce. Utlenieniu
czane z pokarmem są bardzo dużą i zróżnicowaną grupą
mogą ulec zarówno lipidy znajdujące się w błonie komór- związków, głównie jednak są pochodzenia roślinnego. W
kowej, jak i znajdujące się poza obrębem komórki. Zmiana
obronie przeciw ROS ważną rolę odgrywają również jony
własności fizykochemicznych lipidów błonowych, będąca
metali, w tym selenu, miedzi, cynku oraz manganu ze
wynikiem ich reakcji z ROS, prowadzi do zmian właściwo- względu na rolę kofaktorów enzymów o działaniu prze-
ści błony komórkowej, traci ona płynność, zerwaniu mogą
ciwutleniającym [48]. Jednym z istotnych problemów w
ulec wiązania z białkami obecnymi na jej powierzchni
działaniu tych nieenzymatycznych przeciwutleniaczy jest
[28,40]. W przypadku lipidów znajdujących się poza błoną
fakt, iż na skutek ich utlenienia mogą tworzyć wolny rod-
komórkową, reakcja z ROS może prowadzić do powstawa- nik (tak dzieje się na przykład w przypadku rodnika to-
nia związków, które w wielu przypadkach są dla komórki
koferolowego, powstającego z witaminy E). Do enzymów
toksyczne. Tak jest w przypadku nienasyconych aldehy- regenerujÄ…cych przeciwutleniacze zaliczajÄ… siÄ™ reduktazy
dów, które mogą wywierać działanie mutagenne [41] lub
glutationu i dehydroaskorbinianowe, a także utrzymują-
prowadzić do inaktywacji enzymów [42]. Podatność białek
ca odpowiedni stan grup tiolowych w białkach reduktaza
na uszkodzenia związane z działaniem ROS jest różna [43],
tioredoksyny. Przykładem enzymu wchodzącego w skład
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 189
maszynerii komórkowej utrzymującej środowisko reduku- go [51]. Zaktywowane makrofagi uwalniają interleukinę 1
jące jest dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa odpowie- (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFą), które
dzialna za regenerację NADPH [28]. powodują, że komórki somatyczne (komórki śródbłonka
naczyń, fibroblasty) uwalniają cytokiny (głównie IL-6). IL-6
STAN ZAPAlNy
jest jednym z głównych induktorów genów odpowiedzi
zapalnej (immunologicznej ustroju). IL-1, TNFÄ… i IL-6 in-
Reakcja zapalna, która w klasycznej definicji lekarzy
dukują w hepatocytach geny białek ostrej fazy, takich jak
starożytnej Grecji kojarzy nam się z bólem, zaczerwienie-
CRP, fibrynogen i surowiczy amyloid A, które są elemen-
niem, podwyższoną temperaturą oraz opuchlizną jest od-
tem odpowiedzi nieswoistej [50]. Dodatkowo uwolnienie
powiedzią organizmu na uszkodzenie tkanek zarówno pod
chemokin takich jak RANTES, czy MCP-1 powoduje odpo-
wpływem czynników fizycznych, biologicznych, jak i che-
wiednio przyciąganie do miejsca zapalenia limfocytów T
micznych. Bardzo wiele zależy również od siły czynnika
oraz monocytów. Lokalne zmiany występujące przy zapa-
oraz czasu, w którym tkanka jest narażona na jego działa-
leniu są także przyczyną hemolizy erytrocytów oraz agre-
nie. Reakcja ostra jest kluczowym mechanizmem obronnym
gacji płytek krwi w naczyniach kapilarnych, co powoduje
organizmu, jednak trwająca dłużej, nieopanowana, reakcja
powstanie mikroskrzepów i ostatecznie neutralizację oraz
przewlekła leży u podstaw większości schorzeń cywiliza-
ograniczenie czynnika zapalnego. Jeśli reakcja na bodziec
cyjnych zarówno sercowo-naczyniowych, jak i nowotwo-
zaczyna się od razu po jego zadziałaniu, mamy do czynie-
rów. Początkowo reakcja zapalna ogranicza się do zmian
nia z ostrym zapaleniem, w którym udział biorą głównie
miejscowych, ale z czasem obejmuje również wiele zmian
neutrofile i makrofagi. Szybkie wyeliminowanie czynnika
ogólnych. Wszystko to, aby odizolować i zniszczyć czynniki
uszkadzającego pozwala na odbudowę tkanki. Może dojść
zakaz
ne, zaktywować procesy naprawcze oraz przywrócić
jednak do sytuacji, że szkodliwy czynnik nie zostanie wy-
prawidłowe funkcje tkanek i narządów dotkniętych zmia-
eliminowany i będzie trwale stymulował odpowiedz
orga-
nami. Dzieje się tak dlatego, że podczas zapalenia dochodzi
nizmu prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego. Takim
do szybkiego i selektywnego zgromadzenia komórek zdol-
właśnie działaniem charakteryzują się zapalenia przyzębia
nych do usunięcia danego typu czynnika. Bardzo ważne
[52], alergiczne stany zapalne [53], zakażenia Helicobacter
jest również zwiększenie przepuszczalności ścian naczyń,
pylori [54] oraz przewlekłe zaburzenia mikroflory bakteryj-
dzięki czemu do zaatakowanej tkanki mogą przedostać się
nej jelit [55]. W procesie tym dochodzi do jednoczesnego
różne białka osocza pełniące funkcje obronne. Odpowiedz

uszkodzenia i naprawy tkanki. Zaangażowane są tu głów-
zapalna ma charakter wieloetapowy i rozłożony w czasie.
nie makrofagi, limfocyty i fibroblasty oraz cytokiny, czyn-
Jedna z reakcji dotyczy mobilności komórek zachodzącej w
niki wzrostu i enzymy hydrolityczne [56]. Stan taki może
kilku etapach. W pierwszym dochodzi do marginacji, czyli
trwać tygodnie, miesiące, a nawet lata. W takich sytuacjach
wypchnięcia leukocytu z głównego strumienia krwi w kie-
dochodzi do stopniowej zmiany funkcjonowania wszyst-
runku ściany naczynia. W kolejnym, leukocyty przyczepia-
kich otaczających tkanek, które stają się w pewnym sensie
jąc się do selektyn na powierzchni śródbłonka zaczynają się
mimowolnymi uczestnikami reakcji zapalnej. Obecnie uwa-
toczyć. Następnie, za pomocą chemokin dochodzi do akty-
ża się iż może to stanowić kluczowy czynnik inicjujący wie-
wacji komórki, która przestaje się toczyć i zmienia kształt z
le schorzeń cywilizacyjnych [1].
okrągłego na płaski ściśle przylegając do ściany naczynia.
W ostatnim etapie leukocyt przedostaje siÄ™ przez barierÄ™
WZAJEMNE ODDZIAÅ‚yWANIE STRESu
śródbłonka w procesie diapedezy i przemieszcza się do
OkSyDAcyJNEgO I STANu ZAPAlNEgO
miejsca, w którym występuje patogen na drodze chemotak-
W TkANkAch OkOÅ‚ONAcZyNIOWych
sji [50]. Kolejnym aspektem zapalenia jest odpowiedz
typu
humoralnego, w której pojawiają się kolejno mediatory za- Jak już wspomniano, tkanki okołonaczyniowe obejmują
palne występujące lokalnie oraz w płynach ustrojowych. tkankę tłuszczową, przydankę, mięśnie gładkie oraz śród-
Należą do nich histamina, białko C-reaktywne (CRP), białka błonek naczyń. Jest to istotne gdyż ROS biorą udział w fizjo-
dopełniacza, interleukiny (IL), prostaglandyny i trombok- logicznej regulacji procesów we wszystkich wymienionych
san. Pojawia się również odpowiedz
typu hemostatycznego tkankach, dlatego też one wszystkie są podatne na zaburze-
obejmująca m. in. agregację płytek oraz tworzenie skrzepu, nia będące wynikiem stresu oksydacyjnego. Wywołujący
jak również odpowiedz
typu immunologicznego swoista go nadmiar ROS może być skutkiem wzmożonej aktyw-
lub nieswoista [51]. Aby ogólnie ująć cały proces, w zapa- ności lub syntezy enzymów NOX i oksydazy ksantynowej.
leniu można wyszczególnić kilka etapów. Pod wpływem W przypadku NOX, obecnych w komórkach śródbłonka
czynnika patogennego dochodzi do uszkodzenia tkanki, co (przede wszystkim NOX1, NOX2 i NOX5) lub okołonaczy-
prowadzi początkowo do uwolnienia pierwotnych media- niowych mięśni gładkich, przyczyną nadaktywności może
torów zapalnych. Skutkuje to zwiększeniem przepuszczal- być działanie na te komórki na przykład angiotensyny II
ności naczyń i przesunięciem wody z osocza do przestrzeni (NOX1) lub innych hormonów wazoaktywnych, stresu
okołonaczyniowej, co fizycznie możemy zaobserwować jako mechanicznego lub hipercholesterolemii (NOX2, NOX5)
obrzęk. Dodatkowo utrudniony zostaje odpływ krwi kapi- [57,58]. Ten ostatni czynnik może być również odpowie-
larnej z miejsca ogniska zapalnego, co przejawia się zaczer- dzialny za zwiększenie aktywności obecnej w komórkach
wienieniem oraz towarzyszącym mu bólem. Następstwem śródbłonka oksydazy ksantynowej, podobnie jak działanie
tych procesów jest zmiana pH, nagromadzenie mocznika, prozapalnych cytokin oraz stan hipoksji komórek [57,58].
mleczanów oraz enzymów nekrotycznych i produktów Kolejnym bodz
cem zwiększającym aktywność NOX są
rozpadu komórek, które są czynnikami chemotaktycznymi czynniki wzrostowe, których z
ródłem może być przewle-
aktywującymi komórki układu siateczkowo-śródbłonkowe- kły stan zapalny [56-58]. Do nadmiaru ROS w tkankach
190 www.postepybiochemii.pl
okołonaczyniowych przyczynia się również wzmożona ich chemotaktycznych, między innymi MCP-1 [63], co prowa-
produkcja w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym w dzi do zwiększonego nacieku makrofagów i stanu zapalne-
komórkach śródbłonka, wywołana przez działanie wspo- go w tkance tłuszczowej. W kontekście otyłości uznano, że
mnianej już angiotensyny II, a także utlenionych lipoprotein podwyższony poziom kwasów tłuszczowych w zakumulo-
o małej gęstości, produktów peroksydacji lipidów, wysokie- wanej tkance tłuszczowej aktywuje NOX i indukuje produk-
go poziomu glukozy i/lub wolnych kwasów tłuszczowych cję ROS. Wykazano również, że wolne rodniki same mogą
oraz cykliczne odkształcenia mechaniczne [57]. Do zwięk- zwiększać syntezę rodziny cząsteczek NOX w adipocytach
szenia stężenia glukozy i FFA (wolnych kwasów tłuszczo- zamykając tym samym błędne koło [64]. Dlatego właśnie
wych) przyczyniają się cytokiny prozapalne, TNFą i IL-6 otyłość jest chorobą interesującą pod względem zależności
[59]. Kolejnym z
ródłem ROS jest również syntaza NO, która między stresem oksydacyjnym, a stanem zapalnym. Dzieje
w warunkach stresu oksydacyjnego wykazuje wzmożoną się tak dlatego, iż w tkance tłuszczowej rezydują adipocyty,
aktywność. Jej aktywność jest w znacznym stopniu regulo- preadipocyty oraz makrofagi, które wydzielają duże ilości
wana biodostÄ™pnoÅ›ciÄ… substratu, L-argininy oraz koenzymu hormonów oraz cytokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-1² oraz
tetrahydrobiopteryny BH4. Ich niedobór może prowadzić MCP-1 [65]. IL-6 pobudza produkcję ROS w monocytach i
do stanu  rozprzęgania enzymu, kiedy to przeprowadza makrofagach. W przypadku cytokin prozapalnych relacja
on reakcję przeniesienia elektronów na cząsteczkę tlenu za- pomiędzy stanem zapalnym a stresem oksydacyjnym jest
miast na L-argininę, przyczyniając się do zwiększenia puli dwukierunkowa, ROS mogą aktywować szlaki przekazu
ROS w komórce. Powstający ONOO- może upośledzać syn- sygnału prowadzące do wydzielania cytokin [2]. Powięk-
tezę i utleniać już istniejący BH4 dalej nasilając zaburzenia szenie adipocytów występujące w stanie otyłości powodu-
funkcji syntazy tlenku azotu, która stała się syntazą aniono- je, że zmniejszają one produkcję adiponektyny, która działa
rodnika ponadtlenkowego [57,58]. Konsekwencją nadmiaru przeciwzapalnie, natomiast uwalniają więcej cytokin proza-
ROS w tkankach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń jest palnych i stają się bardziej insulinooporne [66]. Upośledze-
dysfunkcja śródbłonka, będąca wynikiem między inny- nie produkcji adiponektyny powodowane jest również stre-
mi zmniejszenia stężenie dostępnego, mającego działanie sem oksydacyjnym, podobnie jak zaburzenia w magazyno-
rozkurczające NO [57,58]. Do zaburzeń funkcji śródbłonka waniu FFA [67]. Natomiast zwiększanie całkowitej objętości
może się również przyczynić stan zapalny. Wykazano, że tkanki tłuszczowej również może przyczynić się do produk-
jedną z kluczowych cząsteczek prozapalnych, które wywo- cji ROS jako odpowiedzi na niedotlenienie położonych naj-
łują zaburzenia funkcji śródbłonka jest TNFą. Jedną z dróg, głębiej komórek [2]. Cytokiny prozapalne, i w konsekwencji
na których działa jest skracanie czasu półtrwania mRNA ROS, mogą też być produkowane w odpowiedzi na uszko-
kodującego eNOS, co w konsekwencji prowadzi do zmniej- dzenia komórek wywoływane przez ciężar i objętość tkanki
szonej syntezy enzymu i spadku produkcji NO [60]. Dodat- tłuszczowej, która przyczynia się do zwiększonego obcią-
kowo powstający ONOO ma działanie wazokonstrykcyjne żenia mechanicznego i metabolizmu mięśnia sercowego.
(wywołuje skurcz mięśni w ścianie naczyń i podnosi ciśnie- Obciążenie to wymaga zwiększonego pobierania, a także
nie krwi) i cytotoksyczne. Może również upośledzać funk- przetwarzania, tlenu w celu wygenerowania odpowied-
cje syntazy prostacyklin i syntazy tlenku azotu w śródbłon- niej ilości energii. Dodatkowo w otyłości ulega osłabieniu
ku prowadząc do zmniejszenia ilości mediatorów posiada- aktywność enzymów unieszkodliwiających ROS [68]. Pod
jących funkcje ochronne w stosunku do tkanek naczyń [57]. wpływem chemokin wydzielanych przez komórki rezydu-
Zmniejszenie stężenia prostacyklin o działaniu łagodzącym jące w tkance tłuszczowej naciekają do niej makrofagi, które
stan zapalny może prowadzić do jego zaostrzenia [61]. W dodatkowo produkują TNFą będący głównym mediatorem
tkankach mięśni gładkich w takich warunkach obserwowa- zapalenia w adipocytach oraz ROS [67,69]. Infiltrujące ma-
ny jest również spadek wrażliwości komórek na NO [58]. krofagi mają dużo większy wpływ prozapalny niż makro-
fagi już rezydujące w tkance tłuszczowej, jednakże pod ich
W kontekście stresu oksydacyjnego uwagę zwraca wzmo-
wpływem, również te mogą ulec aktywacji [69]. Wykazano
żona produkcja ROS w tkance tłuszczowej, szczególnie u pa-
także, iż zbyt duży rozmiar adipocytów przyczynia się do
cjentów z otyłością [45]. Odpowiedzialna jest za to między
ich śmierci, która z kolei wspiera miejscowo proces nacie-
innymi rodzina enzymów NOX, głównie NOX4, chociaż
ku makrofagów [70]. TNFą razem z IL-6 promują lipolizę
dokładny mechanizm ich działania w adipocytach nie jest
oraz uwalnianie FFA, które z kolei wpływają na zwiększe-
do końca poznany. Wiadomo natomiast, że hipoksja i cyto-
nie produkcji glukozy w wątrobie oraz insulinooporność.
kiny prozapalne, jak na przykład TNFą mogą indukować
Co więcej, IL-6 wywołuje stan zapalny nie tylko w tkance
syntezę NOX4. Wzmożona produkcja NOX4 oraz jego sub-
tłuszczowej, ale również w komórkach śródbłonka oraz wą-
stratu prawdopodobnie wpływa na zwiększenie produkcji
troby [59]. A tak zaktywowana, produkujÄ…ca wolne rodniki
ROS w tkance tłuszczowej u osób otyłych [45]. Dodatkowo
tlenowe tkanka okołonaczyniowa staje się immunologicznie
wysoki poziom glukozy może indukować NOX4, dlatego
czynnym rezerwuarem komórek zapalnych. Nagromadze-
spekuluje się jego udział w rozwoju cukrzycy typu 2. Wy-
nie tłuszczu okołonaczyniowego z towarzyszącą mu pro-
kazano, że NOX4 hamuje zależną od insuliny proliferację,
dukcją adipokin może prowadzić do stanu zapalnego. Jeśli
a pobudza różnicowanie adipocytów [62]. Ważne jest to, że
jest on utrzymywany przewlekle, wpływa na sąsiadujące
NOX4 jest stałym z
ródłem H2O2 i w przeciwieństwie do in-
tkanki naczynia właściwego, prowadząc do dalszej rekruta-
nych enzymów z tej rodziny, nie potrzebuje aktywatorów.
cji komórek zapalnych, uszkodzenia i upośledzenia funkcji
W adipocytach narażonych na działanie wysokiego stężenia
śródbłonka, migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich
glukozy i palmitynianu z
ródłem ROS jest właśnie NOX4, a
do miejsca uszkodzenia i powstania blaszki przejściowej.
nie procesy zachodzące w mitochondriach. W komórkach
Jeśli makrofagi i limfocyty T dalej ulegają aktywacji, czyn-
tych zauważono również zwiększoną produkcję cząsteczek
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 191
niki przez nie produkowane prowadzą do wytworzenia śmierci komórki. y
ródłem ROS może być również stan za-
ogniskowej martwicy, z pokrywą łącznotkankową oddzie- palny, wywołany np. przez powiększenie objętości adipo-
lającą rdzeń zmiany miażdżycowej od światła naczynia i cytów, które w otyłości zmniejszają wydzielanie cytokin
powstanie zaawansowanej blaszki złożonej [15]. Przewlekły przeciwzapalnych, a zwiększają produkcję cytokin proza-
proces zapalny powoduje również, że komórki śródbłonka, palnych. Komórki rezydujące w tkance tłuszczowej wydzie-
krążące monocyty i makrofagi uwalniają interferon gam- lają chemokiny (np. MCP-1 lub RANTES), które ściągają do
ma (IFNÅ‚), IL-1² oraz IL-6, co w nastÄ™pstwie prowadzi do niej makrofagi bÄ™dÄ…ce z
ródłem TNFą, który jest głównym
zwiększenia syntezy cząsteczek adhezyjnych ICAM-1 oraz mediatorem zapalenia w adipocytach oraz produkcji ROS.
VCAM-1 na komórkach śródbłonka. Dodatkowo leukocyty Dodatkowo zmniejsza on stężenie NO, gdyż zmniejsza
oraz komórki śródbłonka produkują molekuły adhezyjne z syntezę eNOS. W takich warunkach, również aktywność
grupy selektyn (P-, E- oraz L-selektyna) [15]. Jednym z klu- enzymów, które normalnie stoją na straży stanu redoks ule-
czowych mediatorów działania wspomnianych czynników ga osłabieniu. Można powiedzieć, że działanie czynników
prozapalnych są wolne rodniki tlenowe. ROS mogą zwięk- prozapalnych oraz ROS w tkankach okołonaczyniowych
szać syntezę cząsteczek adhezyjnych i chemotaktycznych, stanowi błędne koło leżące u podstaw wielu chorób, dlate-
przyczyniając się do wzmożonej rekrutacji komórek do ścia- go tym ważniejsze jest znalezienie dokładnych powiązań i
ny naczynia i odkładania w jej obrębie złogów lipidowych odpowiednie ukierunkowanie leczenia oraz prewencji wy-
[4,71]. W patogenezie miażdżycy udział ROS obejmuje woływanych przez nie chorób.
także inne etapy rozwoju choroby. Biorą one udział w roz-
PIÅšMIENNIcTWO
woju zaburzeń funkcji śródbłonka, będących wstępem do
rozwoju dalszych zmian, a także utleniają obecne we krwi 1. Taube A, Schlich R, Sell H, Eckardt K, Eckel J (2012) Inflammation and
metabolic dysfunction: links to cardiovascular disease. Am J Physiol
lipoproteiny o małej gęstości (LDL). W formie utlenionej
Heart Circ Physiol doi: 10.1152/ajpheart.00907.2011
związki te są pochłaniane i magazynowane przez monocyty
2. Karalis KP, Giannogonas P, Kodela E, Koutmani Y, Zoumakis M, Teli
i makrofagi, co prowadzi do ich przekształcenia w komór-
T (2009) Mechanisms of obesity and related pathology: linking im-
ki piankowe i jest bodz
cem do wydzielania prozapalnych
mune responses to metabolic stress. FEBS J 276: 5747-5754
cytokin i czynników wzrostu. Podejrzewa się również, że
3. Szasz T, Webb RC (2012) Perivascular adipose tissue: more than just
ROS są zaangażowane w proces proliferacji naczyniowych
structural support. Clin Sci 122: 1-12
komórek mięśni gładkich, kolejnego procesu ściśle związa-
4. Maenhaut N, Van de Voorde J (2011) Regulation of vascular tone by
nego z rozwojem miażdżycy [71].
adipocytes. BMC Med 9: 25
Oprócz błony wewnętrznej i środkowej tętnic w patoge- 5. Malinowski M, Deja MA, Gołba KA, Janusiewicz P, Roleder T, Woś
S (2008) Wpływ okołonaczyniowej tkanki tłuszczowej na funkcję na-
nezie i rozwoju miażdżycy bierze udział błona zewnętrzna.
czyń. Kardiol Pol 66: 317-325
Przydanka może wydzielać cytokiny prozapalne, takie jak
6. Rajsheker S, Manka D, Blomkalns AL, Chatterjee TK, Stoll LL, Wein-
IL-1², IL-6, TNFÄ… oraz MCP-1, a ponieważ nie ma barier
traub NL (2010) Crosstalk between perivascular adipose tissue and
pomiędzy poszczególnymi warstwami ściany, możliwa jest
blood vessels. Curr Opin Pharmacol 10: 191-196
dyfuzja tych czynników w jej obrębie. Przydanka wykazuje
7. Michel T, Vanhoutte PM (2010) Cellular signaling and NO production.
bezpośrednie połączenie pozbawione barier anatomicznych
Pflugers Arch 459: 807-816
z okołonaczyniową tkanką tłuszczową. W okołonaczynio-
8. Guzik TJ, Harrison DG (2006) Vascular NADPH oxidases as drug tar-
wej tkance tłuszczowej obserwuje się głównie nacieki limfo-
gets for novel antioxidant strategies. Drug Discov Today 11: 524-533
cytów T oraz makrofagów, co prawdopodobnie jest skore-
9. Majesky MW, Dong XR, Hoglund V, Mahoney MV Jr, Daum G (2011)
lowane ze zmianami miażdżycowymi [15].
The adventitia: a dynamic interface containing resident progenitor
cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31: 1530-1539
PODSuMOWANIE
10. Rey FE, Pagano PJ (2002) The reactive adventitia: fibroblast oxidase in
vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22: 1962-1971
Procesy zachodzące w tkankach okołonaczyniowych, a
11. Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB,
w szczególności w okołonaczyniowej tkance tłuszczowej, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A, Kolodny GM, Kahn CR (2009)
Identification and importance of brown adipose tissue in adult hu-
odgrywają kluczową rolę w patogenezie wielu chorób cy-
mans. N Engl J Med 360: 1509-1517
wilizacyjnych. Wolne rodniki powstajÄ…ce w warunkach
12. Van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Dros-
stresu oksydacyjnego zmniejszają dostępność NO, który ma
saerts JM, Kemerink GJ, Bouvy ND, Schrauwen P, Teule GJ (2009)
działanie rozkurczające, co w konsekwencji może prowa-
Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med
dzić do zaburzenia funkcji naczyń i chorób układu krążenia,
360: 1500-1508
takich jak na przykład nadciśnienie. Za jedno z głównych
13. Federico A, D Aiuto E, Borriello F, Barra G, Gravina AG, Romano M,
z
ródeł wolnych rodników, do niedawna pomijane, uważa
De Palma R (2010) Fat: a matter of disturbance for the immune system.
się okołonaczyniową tkankę tłuszczową, w której rezydują
World J Gastroenterol 16: 4762-4772
komórki śródbłonka, fibroblasty, limfocyty T i makrofagi,
14. Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, McCann LA, Rahman A, Dikalov S,
ale przede wszystkim adipocyty, które są głównym pro- Goronzy J, Weyand C, Harrison DG (2007) Role of the T cell in the gen-
esis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction.
ducentem wolnych rodników w jej obrębie. W komórkach
J Exp Med 204: 2449-2460
jest wiele mechanizmów, na drodze których powstają re-
15. Mazurek T (2009) Aktywność prozapalna tkanki tłuszczowej - nowe
aktywne formy tlenu lub azotu, jednakże w normalnych
spojrzenie na etiologie miażdżycy. Kardiol Pol 67: 1119-1124
warunkach fizjologicznych nie sÄ… one szkodliwe, a nawet
16. Gollasch M (2012) Vasodilator signals from perivascular adipose tis-
konieczne, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie or-
sue. Br J Pharmacol 165: 633-642
ganizmu. Problem pojawia się, gdy stężenie rodników jest
zbyt wysokie i prowadzić może do uszkodzenia lub nawet
192 www.postepybiochemii.pl
17. Scarpace PJ, Zhang Y (2009) Leptin resistance: A prediposing factor after exercise training in patients with metabolic syndrome. Nitric Oxi-
for diet-induced obesity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296: de 19: 345-350
R493-R500
40. Chen JJ, Yu BP (1994) Alterations in mitochondrial membrane fluidity
18. Gogga P, Karbowska J, Meissner W, Kochan Z (2011) Role of leptin by lipid peroxidation products. Free Radic Biol Med 17: 411-418
in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism. Postepy Hig
41. Marnett LJ, Hurd HK, Hollstein MC, Levin DE, Esterbauer H, Ames
Med Dosw 65: 255-262
BN (1985) Naturally occurring carbonyl compounds are mutagens in
19. Gollasch M, Dubrovska G (2004) Paracrine role for periadventitial adi- Salmonella tester strain TA104. Mutat Res 148: 25-34
pose tissue in the regulation of arterial tone. Trends Pharmacol Sci 25:
42. Szweda LI, Uchida K, Tsai L, Stadtman ER (1993) Inactivation of glu-
647-653
cose-6-phosphate dehydrogenase by 4-hydroxy-2-nonenal. Selective
20. Deng G, Long Y, Yu YR, Li MR (2010) Adiponectin directly improves modification of an active-site lysine. J Biol Chem 268: 3342-3347
endothelial dysfunction in obese rats through the AMPK-eNOS Path-
43. Duprat F, Guillemare E, Romey G, Fink M, Lesage F, Lazdunski M,
way. Int J Obes (London) 34: 165-171
Honore E (1995) Susceptibility of cloned K+ channels to reactive oxy-
21. Löhn M, Dubrovska G, Lauterbach B, Luft FC, Gollasch M, Sharma gen species. Proc Natl Acad Sci USA 92: 11796-11800
AM (2002) Periadventitial fat releases a vascular relaxing factor.
44. Berlett BS, Levine RL, Stadtman ER (1996) Comparison of the effects of
FASEB J 16: 1057-1063
ozone on the modification of amino acid residues in glutamine synthe-
22. GaoYJ, Takemori K, Su LY, An WS, Lu C, Sharma AM, Lee RM (2006) tase and bovine serum albumin. J Biol Chem 271: 4177-4182
Perivascular adipose tissue promotes vasoconstriction: the role of su-
45. CodoÅ„er-Franch P, Valls-Bellés V, Arilla-CodoÅ„er A, Alonso-Iglesias
peroxide anion. Cardiovasc Res 71: 363-373
E (2011) Oxidant mechanisms in childhood obesity: the link between
23. Schafer FQ, Buettner GR (2001) Redox environment of the cell as inflammation and oxidative stress. Transl Res 158: 369-384
viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathi-
46. Rizzo AM, Berselli P, Zava S, Montorfano G, Negroni M, Corsetto P,
one couple. Free Radic Biol Med 30: 1191-1212
Berra B (2010) Endogenous antioxidants and radical scavengers. Adv
24. Bell EL, Klimova TA, Eisenbart J, Moraes CT, Murphy MP, Budinger Exp Med Biol 698: 52-67
GRS, Chandel NS (2007) The Qo site of the mitochondrial complex III
47. Jung O, Marklund SL, Geiger H, Pedrazzini T, Busse R, Brandes RP
is required for the transduction of hypoxic signaling via reactive oxy-
(2003) Extracellular superoxide dismutase is a major determinant of
gen species production. J Cell Biol 177: 1029-1036
nitric oxide bioavailability: in vivo and ex vivo evidence from ecSOD-
25. Bedard K, Krause KH (2007) The NOX family of ROS-generating deficient mice. Circ Res 93: 622-629
NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiol Rev 87:
48. Limón-Pacheco J, Gonsebatt ME (2009) The role of antioxidants and
245-313
antioxidant-related enzymes in protective responses to environmen-
26. Zangar RC, Bollinger N, Weber TJ, Tan RM, Markillie LM, Karin NJ tally induced oxidative stress. Mutat Res 674: 137-147
(2011) Reactive oxygen species alter autocrine and paracrine signaling.
49. Harvey CJ, Thimmulappa RK, Singh A, Blake DJ, Ling G, Wakabayas-
Free Radic Biol Med 51: 2041-2047
hi N, Fujii J, Myers A, Biswal S (2009) Nrf2-regulated glutathione re-
27. Burdon RH (1995) Superoxide and hydrogen peroxide in relation to cycling independent of biosynthesis is critical for cell survival during
mammalian cell proliferation. Free Radic Biol Med 18: 775-794 oxidative stress. Free Radic Biol Med 46: 443-453
28. Beckman KB, Ames BN (1998) The free radical theory of aging matu- 50. Gołąb J (2007) Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warsza-
res. Physiol Rev 78: 547-581 wa
29. Irani K (2000) Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and 51. Całkosiński I, Dobrzyński M, Całkosińska M, Seweryn E, Bronowicka-
survival : A review of the roles of reactive oxygen species in smooth -Szydełko A, Dzierzba K, Ceremuga I, Gamian A (2009) Charaktery-
muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling. Circ styka odczynu zapalnego. Postepy Hig Med Dosw 63: 95-408
Res 87: 179-183
52. D Aiuto F, Nibali L, Parkar M, Patel K, Suvan J, Donos N (2010) Oxi-
30. Qin L, Liu Y, Qian X, Hong JS, Block ML (2005) Microglial NADPH dative stress, systemic inflammation, and severe periodontitis. J Dent
oxidase mediates leucine enkephalin dopaminergic neuroprotection. Res 89: 1241-1246
Ann N Y Acad Sci 1053: 107-120
53. Ciprandi G, Caimmi D, Raschetti R, Miraglia Del Giudice M, Salpietro
31. Ha H, Lee HB (2005) Reactive oxygen species amplify glucose signal- C, Caimmi S, Castellazzi A (2011) Adipokines and their role in aller-
ling in renal cells cultured under high glucose and in diabetic kidney. gies. Int J Immunopathol Pharmacol 24(4 Suppl): 13-6
Nephrology (Carlton) 10 Suppl: S7-10
54. Varbanova M, Malfertheiner P (2011) Bacterial load and degree of
32. Klebanoff SJ (1980) Oxygen metabolism and the toxic properties of gastric mucosal inflammation in Helicobacter pylori infection. Digestive
phagocytes. Ann Intern Med 93: 480-489 Diseases 29: 592-599
33. Clark RA (1986) Oxidative inactivation of pneumolysin by the myelo- 55. Zhu H, Li YR (2012) Oxidative stress and redox signaling mechanisms
peroxidase system and stimulated human neutrophils. J Immunol 136: of inflammatory bowel disease: Updated experimental and clinical
4617-4622 evidence. Exp Biol Med doi: 10.1258/ebm.2011.011358
34. Fridovich I (1978) The biology of oxygen radicals. Science 201: 875-880 56. Cruvinel Wde M, Mesquita DJ, Araujo JA, Catelan TT, de Souza AW,
da Silva NP, Andrade LE (2010) Immune system - part I. Fundamen-
35. Selivanov VA, Votyakova TV, Pivtoraiko VN, Zeak J, Sukhomlin T,
tals of innate immunity with emphasis on molecular and cellular
Trucco M, Roca J, Cascante M (2011) Reactive oxygen species produc-
mechanisms of inflammatory response. Rev Bras Reumatol 50: 434-461
tion by forward and reverse electron fluxes in the mitochondrial respi-
ratory chain. PLoS Comput Biol7: e1001115 57. Münzel T, Gori T, Bruno RM, Taddei S (2010) Is oxidative stress a
therapeutic target in cardiovascular disease? Eur Heart J 31: 2741-2748
36. Gao CL, Zhu C, Zhao YP, Chen YH, Ji CB, Zhang CM, Zhu JG, Xia
ZK, Tong ML, Guo XR (2010) Mitochondrial dysfunction is induced 58. Weseler AR, Bast A (2010) Oxidative stress and vascular function:
by high levels of glucose and free fatty acids in 3T3-L1 adipocytes. Mol implications for pharmacologic treatments. Curr Hypertens Rep 12:
Cell Endocrinol 320: 25-33 154-161
37. Klebanoff SJ (2005) Myeloperoxidase: friend and foe. J Leukoc Biol 77: 59. Klover PJ (2005) Interleukin-6 depletion selectively improves hepatic
598-625 insulin action in obesity. Endocrinology 146: 3417-3427
38. Schramm A, Matusik P, Osmenda G, Guzik TJ (2012) Targeting 60. Stenvinkel P (2001) Endothelial dysfunction and inflammation - Is
NADPH oxidases in vascular pharmacology. Vascul Pharmacol, w there a link? Nephrol Dial Transplant 16: 1968-1971
druku
61. Karpel E (2001) Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej 
39. Gomes VA, Casella-Filho A, Chagas ACP, Tanus-Santos JE (2008) En- znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii. Anestezjologia
hanced concentrations of relevant markers of nitric oxide formation Intensywna Terapia 3: 181-190
Postępy Biochemii 58 (2) 2012 193
62. Schröder K, Wandzioch K, Helmcke I, Brandes RP (2009) Nox4 acts as 67. Dorresteijn JAN, Visseren FLJ, Spiering W (2012) Mechanisms linking
a switch between differentiation and proliferation in preadipocytes. obesity to hypertension. Obes Rev 13: 17-26
Arterioscler Thromb Vasc Biol 29: 239-245
68. Fernández-Sánchez A, Madrigal-Santillán E, Bautista M, Esquivel-
63. Han CY, Umemoto T, Omer M, Den Hartigh LJ, Chiba T, LeBoeuf R, Soto J, Morales-González Á, Esquivel-Chirino C, Durante-Montiel I,
Buller CL, Sweet IR, Pennathur S, Abel ED, Chait A (2012) NADPH ox- Sánchez-Rivera G, Valadez-Vega C, Morales-González JA (2011) In-
idase-derived reactive oxygen species increases expression of mono- flammation, oxidative stress, and obesity. Int J Mol Sci 12: 3117-3132
cyte chemotactic factor genes in cultured adipocytes. J Biol Chem 287:
69. Curat CA, Miranville A, Sengenes C, Diehl M, Tonus C, Busse R, Bou-
10379-10393
loumie A (2004) From blood monocytes to adipose tissue-resident
64. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Naka- macrophages: Induction of diapedesis by human mature adipocytes.
jima Y, Nakayama O, Makishima M, Matsuda M, Shimomura I (2004) Diabetes 53: 1285-1292
Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syn-
70. Cinti S (2005) Adipocyte death defines macrophage localization and
drome. J Clin Invest 114: 1752-1761
function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res 46:
65. Gustafson B (2010) Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis. J 2347-2355
Atheroscler Thrombs 17: 332-341
71. Kaneto H, Katakami N, Matsuhisa M, Matsuoka T (2010) Role of reac-
66. Weyer C, Foley JE, Bogardus C, Tataranni PA, Pratley RE (2000) En- tive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and athero-
larged subcutaneous abdominal adipocyte size, but not obesity itself, sclerosis. Mediators Inflamm 2010: 453892
predicts Type II diabetes independent of insulin resistance. Diabetolo-
gia 43: 1498-1506
Endothelial dysfunction related to oxidative stress and
inflammation in perivascular adipose tissue
Magdalena Filip, Joanna MaciÄ…g, Ryszard Nosalski, Ryszard korbut, Tomasz guzik*
Departments of Internal Medicine and Pharmacology, Laboratory of Translational Medicine, Jagiellonian University School of Medicine, 1 Skar-
bowa St., 31-121 Cracow, Poland
*
e-mail: [e-mail]
key words: atherosclerosis, vascular dysfunction, oxidative stress, inflammation
ABSTRACT
Endothelial dysfunction plays an important role in the pathogenesis of many common diseases, like atherosclerosis and hypertension. The
key role of the interaction between oxidative stress and inflammation in causal mechanisms of these diseases is widely accepted. until recen-
tly, perivascular adipose tissue was not taken into account while looking at mechanisms of these disorders. however, it has recently been de-
monstrated that most processes involved in endothelial dysfunction development are taking place in this tissue. Adipocytes are an important
source of free radicals and pro-inflammatory cytokines. These molecules lead to further enhancement of oxidative stress, through uncoupling
of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and production of peroxynitrite radical instead of nitric oxide which further disrupts eNOS func-
tion. In addition, macrophages and T lymphocytes infiltrate adipose tissue as a result of chemotactic proteins release, upon oxidative stress
activation, which further enhances inflammation. Thus, the chronic inflammation, which develops in this compartment of adipose tissue in
patients with obesity, is the first step in the development of atherosclerotic plaque or hypertension. That is why comprehensive understanding
of ongoing processes within perivascular adipocytes is so important.
194 www.postepybiochemii.pl