TOKSYKOLOGIA
DLA CHEMIKÓW


Papirurus Ebersa - 1550 pne

Rigweda (Indie) - 900 pne
SOKRATES - 470 pne
HIPOKRATES - 400 pne
ARYSTOTELES - 384 pne
THEOPHRATUS - 307 pne
NIKANDROS z KALAPHON (150 pne)   Antidota
DIOSKORIDES
(lekarz Nerona) - 50 r.

82r.  Konsul SULLA   Lex Cornellia
MAIMONIDES (1135-1204) (1198r.   Trucizny i odtrutki )
PARACELSUS (1492-1541)


(1533-34   Burgsucht )

Borgia
Katarzyna de Medici
Markiza de Brunvillers
Katarzyna Deshayes
Hieronim Spora
Mateusz ORFILLA (1783-1853)  (1815r.   Toksykologia )
Zamieszczone w niniejszym zbiorze rysunki, schematy i diagramy
opracowano na podstawie :
Toxicological Chemistry, Stanley E.Manahan,
Lewis Publishers, Inc. (1989),
oraz



Podstawy Sigmund F. Zakrzewski,
Wyd. Naukowe PWN
W-wa, 2000.

:
Prof. dr hab. Henryk Koroniak
Opracowanie rysunków:

prof. dr hab. Henryk Koroniak
dr Beata Jasiewicz
mgr Adam Graczyk
TOKSYKOLOGIA A CHEMIA TOKSYKOLOGICZNA









f& Toksykologia komórkowa
f& Toksykologia genetyczna
f& Toksykologia reproduktywna i rozwojowa
f& Toksykologia immunologiczna
f& Toksykologia wojskowa (militarna)
f&
KOMÓRKA EUKARIOTYCZNA:










TOKSYKANT
WARSTWA ROGOWA
NASKÓREK
ÓRA


KREW LIMFA
H H O H
H H
ACETYLOCHOLINESTERAZA
+
H2O
(CH3)3N C C O C C H CH3COOH
+
(CH3)3N
C C OH
H H H
H H
ACETYLOCHOLINA
ACETYLOCHOLINESTERAZA
ZWOLNIONY
(POTENCJALNY RECEPTOR)
IMPULS
IMPULS
NERWOWY
NERWOWY
NORMALNA FUNKCJA NERWOWA
KSENOBIOTYK
IMPULS NERWOWY NIE ZOSTAJE ZWOLNIONY,
POWODUJE TO SZKODLIWE EFEKTY A NAWET

DAWKA  REAKCJA
Dosis minima (DM): dawka progowa (dawka graniczna)

Dosis therapeutica
Dosis curativa (DC): dawka lecznicza
Dosis toxica (DT): dawka toksyczna

Dosis letalis (DL):
 Definicja LD50


Substancja
50
(mg/kg)
DEHP (Ftalan bis(2- 1.Praktycznie nietoksyczny
105
etyloheksylowy)a) >1.5 * 104mg/kg
Etanol C2H5OH
104
Chlorek sodu NaCl 5*103 - 1.5*104mg/kg
3.Umiarkowanie toksyczny
Malationb) 103
500 - 5000 mg/kg
LD =1-1.4g/kg
50
Chlordanc)
LD =0.5-0.6g/kg
50
Heptachlor 4.Bardzo toksyczny
102
50-500 mg/kg
10

Parationd)
5-50 mg/kg
LD =4-13mg/kg
50
1
TEPPe) (tetraetylopirofosforan)
LD =1.1-1.2mg/kg
50
Tetrodotoksynaf) 10-1
LD =10-15�g/kg
50
6.Nadzwyczaj toksyczny
10-2
(Supertoksyczny)
< 5 mg/kg
DIOKSINg) (2,3,7,8- 10-3
tetrachorobenzodioksyna)
10-4
Jad kiełbasiany
10-5


50
O
S
C
OCH2CH(C2H5)(CH2)3CH3
CH3O P S CH COOC2H5
OCH2CH(C2H5)(CH2)3CH3
CH2COOC2H5
CH3O
C
O
a)DEHP b)Malation
Cl
Cl
S
HH
OC2H5
H
Cl Cl O Cl
O P
Cl
OC2H5
Cl
H
Cl O Cl
H H
Cl NO2
c)Chlordan d)Paration g) Dioxin
O
OH
H
O O
H O
H
C2H5O P O P OC2H5 H2N
OH
O
N
OC2H5 H
C2H5O N
CH2OH
H
HO
H
H
OH
e)TEPP f)Tetrodotoksyna

OH
N
CH3
N
Fenol Nikotyna
LD50=530mg/kg LD50=50-60mg/kg
H
N
H
N
H
O
O
H
Strychnina

Otaczaj ce
powietrze

p
P cherzyki ucne
ę Pu
p
KREW
p
Tchawica, oskrzela
UK AD
Ł
LIMFATYCZNY

Nos, gard o
Przewód pokarmowy











AB S OR P C JA T OK S YN Y
Faz a kin ety cz n a
P rocesy m etaboliczne polega ce na zm ianie struktury
toksyny lub protoksyny, jej m agazynowa nie w tkankiach
lub ko cu
R eakcje pierw sz orz d o w e (pierw o tn e)
W ydalanie
Toksyna + Receptor zm odyfikowany receptor
E fekt b ioch em icz n y
Ham owanie aktywno i enzym ów
Niszcze
Zaburzenia biosyntezy bia ka
Zaburzenia m etabolizm u lipidow
Zaburzenia m etabolizm u w glowodanów
Utrudnianie procesu oddychania (przyswajania O2)
S ku tek (z m iany bah aw io ralne i fiz jo lo g icz n e)
W zrost/spadek tem peratury
W zrost/spadek pulsu; arytm ia pracy serca
W zrost/spadek szybko ci oddychania
W zrost/spadek ci nienia krwi
C entralny system nerwowy (halucynacje,m ajaki,
konwulsje, parali )

O
HN
NH2
C2H5
O N O
CH3
H
Amfetamina Fenylobarbital
(Benzedryna (Luminal, Gardenal)
Psychedryna)
MLD=5mg/kg LD50=660mg/kg
CH3
N
COOCH3
HH
CH2FCOO- Na+
O
Kokaina O Fluorooctan sodowy
LD50=17.5mg/kg LD50=2-5mg/kg

S
OCH
3
P
O
OC H
N
3
CH
3
C l-
N
+
NO
2 H
CH3
M etyloparation Chlorowodorek im pram iny
LD LD
50=14-24m g/kg 50=305m g/kg

H
H3C CH3
N+
Cl NHCOCH3 Cl-
H3C
CH2
Cl Cl
CH
CH2
C
Cl Cl
O CH2CH3
Cl OH
Heksachlorobenzen Acetaminofen Chlorowodorek propoksyfenu
(Tylenol) (DARVON)
LD50=3.7g/kg LD50=35mg/kg
SUBSTANCJE ZAPACHOWE
NO2
O
OH
C
HC CCl3
H3C CH3
OH
Wodzian chloralu Aceton Nitrobenzen
(zapach gruszek) (pasta do butów)
LD50=479mg/kg LD50=1g/kg
COOCH3
Se
H3C CH3
OH
Salicylan metylu Dimetyloselen
LD50=2.8g/kg (zapach czosnku)
Mechanizm reakcji PAPS z fenolem
(PAPS - 3'-fosfoadenozyno-5'-fosfosiarczan)
OH
O O O
Ade
O-
CH2- O P O P O S
O
+
OH OH O
H
H
O OH
OH
P
OH
O
O O
O
Ade
CH2
O P O P O +
O HO S O
OH OH
O
H
H
O OH
OH
P
OH
O
3'-Fosfo-ADP
=====================================================
NH2
N
O O O
N
HO P O P O P OCH2
N
O
N
OH OH OH
H
H
OH OH
ATP
(Adenozyno-5'-trifosforan)

Cl
Cl H Cl
H Cl H
H
H
H
H
Cl H
Cl
H
H
H
Cl
Cl
H
O
H
H
Cl H
Cl Cl
Cl
H H H
H
H
ALDRIN DIELDRIN
LD50=40-60mg/kg LD50=46mg/kg
Cl Cl
Cl
Cl O
Cl
Utlenianie
Cl C C
(enzym + O2)
H Cl [epoksydacja]
Cl
Cl H
H
O
Trichloroetylen
Trichloroacetaldehyd
(TRI) LD50=4.9ml/kg
OH
Przegrupowanie
Utlenianie
O
(enzym + O2)
[epoksydacja]
H
Cl C Cl
CCl3
Di-(p-chlorofenylo)-trichoroetan
Bifenyl
(DDT) LD50=200mg/kg
H
Cl
Cl
H
H
Cl
Cl
H
Cl
H
Cl
Cl Cl
O
Cl
Cl
H
H Cl
H
Cl
Cl
O
Cl Cl Cl Cl
Cl
H
H
H
H
2,3,7,8-tetrachloro-p-dioksyn Chlordan Lindan
ł-heksachlorocykloheksan
METABOLICZNE UTLENIANIE AZOTU, FOSFORU I SIARKI W
KSENOBIOTYKACH
S
O
OC2H5
OC2H5
P
P
O
O
OC2H5
OC2H5
Oksydatywna
desulfurylacja
NO2
NO2
Paration Paraokson
=======================================================
O
O O
S
utlenianie
utlenianie
S
H3C CH3 S
H3C CH3
H3C CH3
Merkaptan
Sulfotlenek
Sulfon
Merkaptan dimetylowy
(Dimetylosulfotlenek DMSO)
Dimetylosulfon
=======================================================
CH3
O
S
H3C
C N CH3
O N
H3C
H H
Temik (Aldicarb) - insektycyd
(metaboliczne utlenienie siarki)
LD50=1mg/kg
=======================================================
O
O
N-utlenianie
C
C
C
C N
CH3
N
CH3 cytochrom P-450 H
H
H
H
OH
H
2-Acetylo-amino-fluoren N-hydroksy-2-acetylo-amino-fluoren
(potencjalny kancerogen)
REAKCJE KOMPLEKSOWANIA
S
SH
+ 2H+
+ Hg+2
Hg
ENZYM ENZYM
S
SH
===================================================================
REAKCJE METABOLICZNEJ DEALKILACJI
H
H
N-dealkilowanie
+ HCOH
R N
R N
H
CH3
(np.Insektycydy karbarylowe)
O-dealkilowanie
R O
R O
+ HCOH
CH3
H
(np.Insektycydy metoksylowe)
S-dealkilowanie
R S
R S
+ HCOH
CH3
H
(np.Merkaptan metylowy)
==================================================================
REDUKCYJNA DEHALOGENACJA
Ksenobiotyk
Ksenobiotyk
CHCCl3
CHCHCl2
dehalogenowany
Ksenobiotyk
Ksenobiotyk
CHCCl3
CH=CCl2
dehalogenowany
==================================================================

Ksenobiotyk
Ksenobiotyk
CHCCl3 enzym dehalogenowany
CHCOOH
+ O2

KWASU TETRAHYDOFOLIOWEGO
O
CH2OH
H
N
N
+ + Mg+22N
ATP +
H COOH
H
N N
H2N
H
B
H
A
COOH
O
SULFONAMID
H
N CH2
N
N
H
H
N N
H2N
H
H
C
O
COOH
O
N C H
COOH
H
N CH2
H
(CH2)2COOH
N
N
C +H2N C H
H
H
(CH2)2COOH N N
H2N
H
D
E
H
O
COOH
O H
N C H
H N+ CH2
+ NADH+
H (CH2)2COOH
N
E
N
H
H
N N
H2N
H
H
MTX
F
O
COOH
O
N C H
H
N CH2
H
(CH2)2COOH
N
N
H
N N
H2N
G
A- 6-hydroksymetylo-7,8-dihydropterydyna
B-Kwas p-amimobenzoesowy
C-Kwas 7,8-dihydropterowy
D-Kwas L-glutaminowy
E-Kwas 7,8-dihydrofoliowy
F-Kwas 5,6,7,8-tetrahydrofoliowy
G-Kwas foliowy
MTX-metotreksat
REAKCJE METABOLICZNEJ REDUKCJI
O
reduktaza
R C
aldehydowa
RCH2OH
H
O
OH
reduktaza
R C
R CH
ketonowa
R1
R1
O
reduktaza
R S
R-S-R1
sulfotlenkowa
R1
reduktaza
R S
R S
S H
S R1
R1 R2
R2
R1
reduktaza
R1 OH
R1 R2
H R2
OH
reduktazy
RNO2 , RNO, RNH2
R N
H
reduktaza
As+5 As+3
REAKCJE HYDROLIZY
O
O
+ R1OH
R C OH
R C O R1 + H2O
R1
O
R1
R C N + H2O
+ HN
R C OH
H2
R2
R2
O
+ H2O
C2H5O P S
hydroliza
OC2H5 CH2 CH2
CH3
S CH2
DEMETON
(insektycyd)
LD50 = 2,5-6,2 mg/kg
SH
O
CH2 CH2
hydroliza
+
C2H5O P OH CH3
S CH2
OC2H5
==================================================================
UTLENIANIE KSENOBIOTYKU PRZY POMOCY
CYTOCHROMU P-450
KSENOBIOTYK
OH
Produkt
(SUBSTRAT)
utlenienia
+ O2 + H2O
Ksenobiotyk
lipofilowy (zwykle) Produkt utlenienia
ENZYMY
zadolny do przenikania przez
bardziej polarny,
Cytochrom P-450
b ony zawieraj ce lipidy
atwiej rozpuszczalny w wodzie
Grupy funkcyjne
:
O
epoksydowa
hydroksylowa -OH
sulfydrylowa -SH
hydroksyloaminowa -NHOH
MECHANIZM REDUKCJI KSENOBIOTYKÓW PRZEZ NADPH
H
H
CONH2
CONH2
+
N
N
R
R
O-
O P O-
O
OH
H
H
R=
O O
N O
N
CH2 O P O P O CH2
O
O O
N
N
H
H
NH2 OH
O
METABOLIZM KSENOBIOTYKÓW 

RH
ROH + H2O
2H
P-450-Fe+3
O2
P-450-Fe+3(RH)
P-450-Fe+2(RH)
N
e-
O2
N Fe
N
N
S E
P-450-Fe+2(RH)
e-
P-450-Fe+2(RH)
O2
O2

Schematyczna struktura grupy prostetycznej cytochromu P-450

: Schemat sekwencji reacji cytochromu
P-450
REAKCJE KATALIZOWANE PRZEZ CYTOCHROM P-450
Oksydazy
R-CH3 R-CH2OH
H
R
R-CH=CH-R'
H
R'
O
R-O-CH3 R-OH + H2C=O
R-NH-CH3 R-NH2 + H2C=O
R-S-CH3 R-SH + H2C=O
O
R-S-R' R-S-R'
OH
R NO2 R NH2
R-CCl3 R-CHCl2 + HCl
R-N=N-R' R-NH2 + R'-NH2