ODPORNO�" NABYTA 13
Odporność nabyta działa na zasadzie odróżniania nie tylko  obcego od  własnego ,
co jest podstawą działania odporności wrodzonej, ale ponadto jest w stanie odróżniać
indywidualne cechy cząsteczek wnikających do organizmu. Cząsteczki, które są nośni-
kami tych cech określane są przez immnunologów jako antygeny. Dzięki właściwości
odróżniania antygenów odpowiedz
immunologiczna w ramach odporności nabytej ma
charakter swoisty, a zależnie od działających efektorów odpowiedzi jest to odpowiedz

humoralna lub komórkowa. Zwykle w ramach odporności nabytej oba te rodzaje odpo-
wiedzi działają wspólnie. Poza swoistością odporność nabytą cechuje zdolność  zapamię-
tywania antygenu, co powoduje, że odpowiedz
w przypadku jego ponownego wniknię-
cia, jest zarówno szybsza jak i zwykle znacznie silniejsza. Te właśnie cechy odporności
nabytej zostały wykorzystane w najstarszej z metod immunoterapii jaką jest szczepienie,
które okazało się niezwykle skuteczną metodą zapobiegania wielu groz
nym chorobom
zakaz
nym np. ospie.
13.1. ANTYGENY
Antygen to substancja, najczęściej białko lub polisacharyd, która jest zdolna wywo-
łać swoistą odpowiedz
immunologiczną i reagować z produktem tej odpowiedzi. Substan-
cja o takich właściwościach nazywana jest także immunogenem. Natomiast substancja,
zwykle drobnocząsteczkowa, która może swoiście wiązać produkty odpowiedzi np. prze-
ciwciała, ale nie jest zdolna wywołać odpowiedzi immunologicznej, nazywana jest hap-
tenem. Jednak hapten po związaniu się z białkiem, określanym w tym wypadku jako
nośnik, może stać się pełnowartościowym antygenem czyli immunogenem. Różnica po-
między antygenem i haptenem wynika z tego, że nie cała cząsteczka antygenu decyduje
o jego swoistości. Ta część antygenu, która decyduje o jego swoistości, obecna także w
haptenie, a więc nie wystarczająca do wywołania odpowiedzi immunologicznej nosi na-
zwę determinanty antygenowej lub epitopu. Cząsteczka antygenu może zawierać więcej
niż jeden epitop i wtedy mówimy o wielowartościowości antygenu. Mogą to być epitopy
o identycznej lub różnej swoistości. W tym drugim przypadku zwykle jeden z nich jest
immunodominujący. Jeżeli o swoistości epitopu decyduje jedynie sekwencja np. reszt
aminokwasowych w polipeptydzie, to mówimy o epitopie sekwencyjnym, natomiast jeśli
o swoistości epitopu decyduje układ przestrzenny cząsteczki, jej konformacja, to mówi-
my o epitopie konformacyjnym. Epitopy konformacyjne łatwiej niż sekwencyjne tracą
swoistość w wyniku działania różnych czynników fizycznych i chemicznych. Immunogen-
ność antygenu, która zależy także od innych niż epitop części jego cząsteczki, o czym już
Odporność nabyta
165
wspomniano, może mieć różną siłę. Stwierdzono, że decydują o niej takie cechy antyge-
nu jak: obcość, zależna od  odległości ewolucyjnej organizmu reagującego i z
ródła
antygenu, wielkość cząsteczki oraz złożoność struktury chemicznej  im większa i bar-
dziej złożona tym bardziej immunogenna. Należy jednak pamiętać o tym, że immuno-
genność zależy także od stanu organizmu reagującego na antygen. Stwierdzono, że ma
znaczenie zarówno budowa genetyczna organizmu  osobnicy silnie i słabo reagujący na
ten sam antygen, oraz jego wiek  im starszy tym zwykle reakcja słabsza, chociaż małe
dzieci też słabo reagują. Oczywiście znaczenie mają takie czynniki jak stan odżywienia
organizmu oraz jednoczesne działanie różnych immunogenów.
Antygeny mogą wiązać się swoiście z receptorami na komórkach układu immunolo-
gicznego lub z przeciwciałami produkowanymi przez te komórki. Wiązanie się antyge-
nów z przeciwciałami stanowi istotę odpowiedzi humoralnej a przeciwciała stanowią
zasadniczy efektor tej odpowiedzi. Wyróżnia się tzw. antygeny egzogenne i endogenne.
Te pierwsze znajdują się na patogenach, które wnikają do organizmu, natomiast drugie
to białka wytwarzane przez komórki zakażone wirusem, które pod kontrolą genomu
wirusa wytwarzają białka jego otoczki.
13.2. ODPOWIEDŁ IMMUNOLOGICZNA HUMORALNA
13.2.1. PRZECIWCIAŁA
Funkcję przeciwciał pełnią w układzie immunologicznym białka należące do globu-
lin, które ze względu na ich funkcję nazywane są immunoglobulinami. Występują one w
osoczu i płynach tkankowych wszystkich kręgowców.
13.2.1.1. Budowa czĄsteczek immunoglobulin
Cząsteczki wszystkich immunoglobulin (Ig) zbudowane są z czterech łańcuchów poli-
peptydowych: dwóch lekkich (ang. light, L) oraz dwóch ciężkich (ang. heavy, H) (ryc. 13.1).
Istnieje pięć rodzajów łańcuchów ciężkich: alfa (ą), delta (�), epsilon (�), gamma (ł), mi (�).
Dana cząsteczka Ig zawiera zawsze dwa tego samego rodzaju łańcuchy ciężkie, a ich rodzaj
decyduje o przynależności Ig do określonej klasy, których to klas jest więc tyle, ile rodzajów
łańcuchów ciężkich: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM. A
ańcuchy lekkie (L) występują w dwóch
odmianach: kappa (�) i lambda (). W cząsteczce Ig oba łańcuchy L są zawsze tej samej
odmiany, a dana odmiana może się wiązać z każdym z rodzajów łańcuchów ciężkich. Jed-
nak jak stwierdzono, większość cząsteczek Ig ma łańcuchy �. Immunoglobuliny mogą wystę-
pować w formie monomerycznej (IgD, IgE, IgG), dimerycznej (IgA) oraz pentamerycznej
(IgM). Formy polimeryczne mają dodatkowy łańcuch polipeptydowy łączący J (od ang. jo-
inig) o m.cz. 15 kDa, zawierający 8 reszt cysteinowych.
W łańcuchach lekkich i ciężkich wyróżnia się część zmienną (V) i część stałą (C)
(ryc. 13.1). Cząsteczka IgG poddana trawieniu papainą rozpada się na dwa identyczne
fragmenty mające zdolność wiązania antygenów o tej samej swoistości, określane jako
Fab (od ang. fragment antigen binding) oraz jeden fragment nie mający zdolności wiąza-
Rozdział 13
166
miejsca wiążące
antygeny
NH2
CDR1 NH2
FR1
VL
CDR2
FR2
V
CDR3
FR3
region
VH
FR4
CL
Fab
S
S
CH1
S
S
COOH
region
�!Ż# papaina
zawiasowy
S S
C
region
CH2
�!Ż# pepsyna
Fc
CH3
COOH COOH
Ryc. 13.1. Budowa cząsteczki immunoglobuliny IgG.
V = część zmienna, C = część stała, L = łańcuch lekki, H = łańcuch ciężki, CDR = regiony
nadzmienne, FR = regiony zrębowe, CH, CL = domeny części stałej, NH2 = koniec aminowy,
COOH = koniec karboksylowy, S S = mostki dwusiarczkowe,  polisacharydy.
nia antygenu określany jako Fc (od ang. fragment crystalizable). Natomiast trawienie pep-
syną powoduje powstanie trzech fragmentów, jeden wiążący dwie cząsteczki antygenu o
identycznej swoistości określany jako F(ab )2 oraz dwóch fragmentów pFc . Różny efekt
trawienia papainą oraz pepsyną wynika z różnego miejsca działania tych enzymów oraz
określonej struktury cząsteczki immunoglobuliny. Każdy z łańcuchów lekkich łączy się z
jednym z łańcuchów ciężkich mostkiem dwusiarczkowym a łańcuchy ciężkie między sobą
Odporność nabyta
167
łączą się również mostkami dwusiarczkowymi mniej więcej w połowie swojej długości, w
regionie zwanym zawiasowym H (od ang. hinge). Nazwa regionu wiąże się z tym, że wła-
śnie w tej części łańcucha może dojść do jego zgięcia. Trawienie papainą następuje po
stronie końca N w stosunku do wiązania dwusiarkowego (S S) i dlatego powstają dwa
fragmenty Fab, każdy mający cały łańcuch L i część łańcucha H oraz jeden fragment Fc za-
wierający części dwóch łańcuchów ciężkich nadal połączone mostkami dwusiarczkowymi. Na-
tomiast trawienie pepsyną następuje po stronie końca C w stosunku do wiązania dwusiar-
kowego (S S) C i efektem jest jeden fragment F(ab )2 oraz dwa fragmenty pFc . Swoistość
wiązania przeciwciała z antygenem zależy od części zmiennej cząsteczki Ig. Cała część zmien-
na (V) znajduje się w obrębie fragmentu Fab, który zawiera także fragment części stałej (C).
Fragment Fc tworzony jest jedynie przez część stałą. Fragment Fc chociaż nie uczestniczy w
wiązaniu antygenu odgrywa jednak istotną rolę gdyż w tej części immunoglobuliny znajdują
się domeny wiążące ją z receptorami na komórkach, a także domeny odpowiedzialne za
aktywowanie układu dopełniacza na drodze klasycznej.
Swoistość wiązania części zmiennej zależy od jej struktury przestrzennej i jest ona
charakterystyczna dla przeciwciała określonej swoistości. Struktura przestrzenna, a więc
i swoistość wiązania epitopu warunkowana jest sekwencją aminokwasów w łańcuchu lek-
kim i tej części łańcucha ciężkiego, która należy do części zmiennej Ig. Tak więc okre-
ślenie tej części Ig jako zmiennej wynika z jej różnorodności odpowiadającej różnorod-
ności antygenów. Jak stwierdzono w obrębie części zmiennej istnieją trzy regiony okre-
ślane jako nadzmienne (ang. complementarity  determining regions, CDR) oraz rozdzie-
lające je cztery regiony określane jako zrębowe (ang. framework regions, FR). Właśnie
regiony CDR decydują o swoistości przeciwciała i tworzą wspólnie miejsce wiązania
Tabela 13.1. Charakterystyka klas immunoglobulin człowieka.
Właściwości IgG IgA IgM IgD IgE
stężenie w surowicy (mg/dL) 1.350 200 150 5 0.1
procent wśród immunoglobulin 80 13 6 0 1 0.002
średni czas półtrwania (dni) 23 6 5 3 3
masa cząsteczkowa 150.000 400.000 950.000 170.000 190.000
(monomer) (dimer) (pentamer) (monomer) (monomer)
aktywacja dopełniacza + (+) + ? (+)
(silnie)
wiązanie się z komórkami
tucznymi     +
przechodzenie przez łożysko +    
obecność w wydzielinach  +   
dominujące w odpowiedzi
pierwotnej   +  
dominujące w odpowiedzi wtórnej +    
Rozdział 13
168
epitopu nazywane paratopem. Wiązanie się epitopu z paratopem odbywa się na zasadzie
dopasowywania, co przypomina oddziaływanie centrum aktywnego enzymu z substratem.
W tworzeniu układu przestrzennego paratopu uczestniczą wspólnie regiony nadzmien-
ne obu łańcuchów  lekkiego i ciężkiego, a więc sześć. W oddziaływaniu paratopu z epi-
topem uczestniczą wiązania chemiczne czterech rodzajów: siły Van der Waalsa, wiąza-
nia wodorowe, siły elektrostatyczne oraz oddziaływania hydrofobowe. Siła wiązania epi-
topu z paratopem zależy od ich dopasowania i określana jest jako powinowactwo (ang.
affinity). Natomiast siła wiązania antygenu z przeciwciałem zależy także od liczby epito-
pów w cząsteczce antygenu i nie jest zwykłą sumą siły wiązań epitopów i paratopów, a
określana jest jako zachłanność (ang. avidity).
Tak więc z punktu widzenia funkcji przeciwciała można w jego cząsteczce wyróżnić
część rozpoznającą i wiążącą antygen (V) a mogącą wiązać dwa epitopy oraz część wią-
żącą przeciwciało z komórkami, a także aktywującą skadniki dopełniacza (C).
Omówione wyżej cechy immunoglobulin są wspólne dla wszystkich pięciu klas jednak
poszczególne klasy wykazują dość istotne różnice w wielkości cząsteczki, stężeniu w jakim
występują w osoczu oraz czasie półtrwania a także pewne różnice w czynności (tabela 13.1).
13.2.2. GENETYCZNE MECHANIZMY GENEROWANIA WIELKIEJ
R �NORODNO�CI PRZECIWCIAŁ
Odmiennie, niż to początkowo uważano obecnie przyjmuje się, że organizm może
dysponować dostateczną liczbą przeciwciał o różnej swoistości, co umożliwia mu wiąza-
nie praktycznie wszystkich antygenów. Takie twierdzenie wynika z teorii selekcji klonów
komórkowych sformułowanej przez Burneta w roku 1959. Ostatecznie o słuszności tej
teorii przesądziło wyjaśnienie mechanizmów genetycznych pozwalających na tworzenie
wielkiej liczby przeciwciał o różnej swoistości.
U człowieka geny dla łańcucha lekkiego kappa zlokalizowane są w chromosomie 2,
a dla łańcucha lambda w chromosomie 22, natomiast dla łańcuchów ciężkich w chromo-
somie 14. Przy czym część zmienna łańcuchów L kodowana jest przez dwa geny: V (od
ang. variable) i J (od ang. joining) a część zmienna łańcuchów H kodowana jest przez
trzy geny: V, D (od ang. diversity) oraz J. W komórkach niezróżnicowanych są one od-
dalone od siebie a także od genu C dla części stałej. Ponadto występują w liczbie więk-
szej niż jeden. Tak więc w chromosomie 14 zawierającym geny dla łańcucha ciężkiego
znajduje się w komórkach niezróżnicowanych, będących prekursorami limfocytów B,
kilkaset genów V, kilkadziesiąt genów D oraz kilka genów J a także kilka genów C. Po-
dobna sytuacja dotyczy chromosomów 2 i 22, jednak chromosom 2 zawiera tylko jeden
gen C dla łańcucha kappa a chromosom 22 cztery geny C.
W trakcie różnicowania prekursorów limfocytów B (tabela 13.2), w procesie nazy-
wanym rekombinacją lub rearanżacją genów dochodzi do łączenia się po jednym z każ-
dego rodzaju genów dla części zmiennej, w wyniku czego transkrypt (m RNA) zawiera
ciągłą sekwencję odpowiadając genom: VJ dla łańcucha L i VDJ dla łańcucha H. W trak-
cie procesu składania m RNA dołącza do tej sekwencja odpowiadająca genowi C
(ryc. 13.2, 13.3). Ostatecznie w wyniku translacji m RNA powstaje łańcuch lekki lub
ciężki immunoglobuliny. Przypadkowe łączenie się w trakcie rekombinacji różnych
Tabela 13.2. Różnicowanie limfocytów B.
Stadium
Lokalizacja Marker Stan genów dla Ig Receptory Wydzielanie Ig
limfocyta B
krwiotwórcza komórka
macierzysta (KKM) antygen CD34 przed rekombinacją  
ukierunkowana antygeny: CD10, początek
komórka limfoidalna CD34, CD38, HLA DR rekombinacji w  
niska aktywność TdT końcowym okresie
tego stadium
Pro B szpik antygeny: CD19, w trakcie
kostny CD34, CD38, HLA DR rekombinacji  
aktywność TdT
Pre B antygeny: CD9,CD10 w znacznym odsetku
CD19, CD20, CD24, po rekombinacji  cytoplazma IgM
CD38, HLA DR
niedojrzały antygeny: CD19, po rekombinacji IgM
limfocyt B CD20, CD21, HLA DR genów: V, D, J FcR powierzchnia IgM
CR2
dojrzały krew antygeny: CD19, po rekombinacji IgM powierzchnia
limfocyt B obwodowa, CD20, CD21, HLA DR genów: V, D, J oraz IgD IgM, IgD
spoczynkowy narządy zmianie klas IgM/IgD FcR
limfatyczne CR2
dojrzały grudki antygeny: CD19, po rekombinacji IgG lub wydzielanie
limfocyt B chłonne CD20, CD21, CD69, genów: V, D, J IgE lub najpierw IgM
aktywowany CDw70 IgA potem: IgG lub
antygenowo zmiana klas IgM/IgG FcR IgE lub IgA
lub IgE, IgA HLA DR
komórka plazmocyt
pamięci
Odporność nabyta
169
Rozdział 13
170
Ryc. 13.2. Rekombinacja genów i powstawanie mRNA dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin.
wariantów genów V, D i J powoduje generowanie znacznej liczby kombinacji. Nie wy-
starcza to jednak dla uzyskania tak wielkiej różnorodności przeciwciała. Istnieją jednak
jeszcze inne mechanizmy zwiększające tę różnorodność. Pierwszy z nich określany jest
jako zmienność na złączach, a polega na tym, że w trakcie rekombinacji różnych warian-
tów genów V, D i J dochodzi na końcach łączących się łańcuchów DNA do delecji 
usuwania pewnej liczby nukleotydów lub insercji  ich dodania. W tym drugim procesie
uczestniczy enzym: transferaza nukleotydów terminalnych (ang. terminal deoxynucleoti-
dyl transferase, TdT), będący jednym z markerów prekursorowych limfocytów B. Ta jak-
by niedoskonałość łączenia się sekwencji genowych powoduje, że w efekcie powstaje
znacznie więcej różniących się swoistości przeciwciał, gdyż odjęcie lub dodanie nukle-
otydów powoduje, że zmienia się sekwencja nukleotydów DNA a więc i zapis genetycz-
ny w nim zawarty. Jeżeli wez
mie się pod uwagę, że rekombinacje części zmiennych łań-
cuchów H i L przebiegają niezależnie oraz, że w tworzeniu miejsca wiążącego antygen
(paratopu) uczestniczą części zmienne obu rodzajów łańcuchów zrozumiała staje się tak
wielka różnorodność przeciwciał. Tym bardziej, że istnieje jeszcze dodatkowy mechanizm
powodujący zwiększoną różnorodność przeciwciał jeśli chodzi o ich swoistość. Polega on
na mutacjach somatycznych, zwykle punktowych, już zrekombinowanych genów. Za-
chodzą one w trakcie proliferacji i różnicowania limfocytów B, już po ich aktywacji, w
grudkach chłonnych.
Odporność nabyta
171
Kappa
Kappa
Kappa
Kappa
Kappa
Lambda
Lambda
Lambda
Lambda
Lambda
Ryc. 13.3. Rekombinacja genów i powstawanie mRNA dla łańcuchów lekkich immunoglobulin.
Rozdział 13
172
13.2.3. SYNTEZA IMMUNOGLOBULIN
Jak stwierdzono pierwszy w komórce syntetyzowany jest łańcuch ciężki, a pierwsza
jego cząsteczka powoduje zatrzymanie dalszej rekombinacji łańcuchów ciężkich oraz
zapoczątkowanie rekombinacji genów jednego z rodzajów łańcuchów lekkich. W trak-
cie syntezy łańcuch ciężki trafia do cysterny RER gdzie łączy się z łańcuchem lekkim.
Cząsteczka Ig przechodzi do AG gdzie ulega glikozylacji. Należy dodać, że immunoglo-
buliny są w istocie glikoproteinami, gdyż węglowodany mogą stanowić, zależnie od kla-
sy Ig 2 14% ich cząsteczki.
Dalsze losy oraz klasa immunoglobuliny zależą od tego, na jakim etapie różnicowa-
nia znajduje się syntetyzujący ją limfocyt B (tabela 13.2). Pierwsze w procesie różnico-
wania limfocytów B syntetyzowane są łańcuchy ciężkie �, które pozostają w cytoplazmie,
a komórki syntetyzujące je nazywamy pre B. Natomiast komórki będące prekursorami
pre B nazywamy pro B, w których zachodzi rekombinacja genów V, D i J. Następnie
immunoglobulina IgM pojawia się na powierzchni limfocyta tworząc jego receptor. Taki
limfocyt B nazywamy wczesnym lub niedojrzałym. Podejmuje on następnie syntezę łań-
cuchów ciężkich �, a w efekcie tego na powierzchni limfocyta pojawiają się również re-
ceptory IgD o identycznej swoistości jak wcześniej syntetyzowane IgM. Limfocyt taki,
posiadający na powierzchni receptory IgM oraz IgD nazywamy limfocytem B dojrzałym.
Obok wymienionych już receptorów posiada on jeszcze receptory dla fragmentu Fc prze-
ciwciał (FcR) oraz dla składników dopełniacza (CR). Gdy dojrzały limfocyt B zetknie
się ze swoistym dla siebie antygenem, a więc wiązanym przez jego receptory Ig, ulega
on aktywowaniu i podlega transformacji blastycznej. Transformacja blastyczna polega na
zmianach morfologicznych komórki, która staje się większa a chromatyna jej jądra ule-
ga znacznemu rozproszeniu. Zmiany morfologiczne są odbiciem procesów jakie zacho-
dzą w komórce, a są związane z wejściem limfocyta w cykl komórkowy, z przejściem z
fazy G0 w fazę G1. Po kolejnych podziałach tak przekształconego limfocyta powstaje klon
komórek mogących produkować przciwciała o identycznej swoistości. Najpierw produ-
kowane są i wydzielane immunoglobuliny IgM a następnie IgG. Limfocyt B intensyw-
nie produkujący immunoglobuliny przybiera postać określaną jako plazmocyt. Na pro-
ces różnicowania i proliferacji limfocytów B mają wpływ cytokiny: interleukiny 1, 2, 4,
5, 6 i 7 oraz IFN ł i TGF � (tabela 12.2).
Jak z tego co wyżej napisano wynika, w trakcie różnicowania limfocyta B produko-
wane są przeciwciała o tej samej swoistości, ale należące do różnych klas. Zjawisko to
nazywane jest zmianą klas (ang. class switching), a przebiega ta zmiana w określonej
kolejności. Kolejność zmian zdeterminowana jest układem genów odpowiednich klas w
obrębie genu C (�, �, ł, �, ą). Natomiast wybór odpowiedniej klasy odbywa się drogą
rekombinacji. Tak więc w trakcie różnicowania gen dla części zmiennej (V, D, J) łączy
się kolejno najpierw z genem dla łańcucha �, a następnie �, a potem, już pod wpływem
antygenu z ł, � lub ą.
W pierwszej fazie aktywacji limfocytów B dochodzi do syntezy przeciwciał klasy IgM
i IgD, a następnie IgG lub innej. Dochodzi do tego w ośrodku rozmnażania grudek chłon-
nych. Udział w tym mają limfocyty pomocnicze Th, przez bezpośredni kontakt jak też
przez wydzielane cytokiny. Interleukiny 4 i 13 indukują syntezę IgE, a TGF beta i IL-10
syntezę IgA, natomiast interferon gamma indukuje IgG.
Odporność nabyta
173
13.2.4. PRZECIWCIAŁA JAKO EFEKTORY ODPOWIEDZI HUMORALNEJ
Efektorami odpowiedzi humoralnej są przeciwciała obecne jako wolne w osoczu,
chłonce i płynach tkankowych oraz związane z powierzchnią komórek jako przeciwciała
cytofilne. W wydzielinach śluzowo surowiczych gruczołów układu oddechowego i pokar-
mowego oraz w żółci, a także w pocie i łzach są obecne immunoglobuliny IgA. Cząsteczka
IgA w osoczu w 80% ma postać monomeryczną, reszta to dimery i trochę form wyżej
spolimeryzowanych. Dimer IgA powstaje w wyniku łączenia dwóch cząsteczek przez łań-
cuch J. W błonie komórek nabłonków wydzielających IgA znajduje się, od strony błony
podstawnej, receptor dla tego łańcucha. Powstały kompleks dimer IgA J receptor ule-
ga internalizacji a następnie egzocytozie na wolnej powierzchni komórki nabłonka. Wtedy
nadal związany w kompleksie receptor łańcucha J staje się fragmentem sekrecyjnym
SC (od ang. secretory component). Część pentamerów IgM także związanych łańcuchem
J wydzielana jest w podobny sposób. Tak więc swoiste IgA i IgM wzmacniają nieswoistą
barierę tkankową i narządową będąc elementem odporności nabytej. Jest to bardzo sil-
ne wzmocnienie. Przeciwciała IgA działają nawet w treści jelitowej, gdyż w przeciwień-
stwie do przeciwciał IgG są oporne na działanie zawartych w niej enzymów.
Immunoglobuliny IgE odgrywają kluczową rolę w reakcjach alergicznych, gdyż wią-
zane są przez receptory na komórkach tucznych oraz granulocytach zasadochłonnych.
Dlatego też obecność antygenu alergenu swoistego dla związanego przeciwciała IgE
powoduje gwałtowną degranulację tych komórek i uwalnianie mediatorów stanu zapal-
nego zawartych w ziarnach oraz wytwarzanie i uwalnianie eikozanoidów: prostaglandyn
i leukotrienów, również uczestniczących w reakcji alergicznej.
Ze względu na to, że stanowią zdecydowaną większość (tabela 13.1), zasadniczą rolę
w odpowiedzi humoralnej odgrywają immunoglobuliny IgG. Jest to jedyna klasa immu-
noglobulin, które przechodzą przez łożysko, a przez to zabezpieczają noworodka przez
pierwsze miesiące życia. Przeciwciała IgG wiązane są przez receptory dla fragmentu Fc
makrofagów umożliwiając im wykonywanie funkcji cytotoksycznej. Ponadto receptory
FcR makrofagów wiążą bakterie pokryte przeciwciałami IgG, które w tym wypadku
nazywane są opsoninami, co z kolei prowadzi do sfagocytowania związanych z błoną
bakterii. Wiążąc się z antygenem przeciwciała tworzą kompleksy, które aktywują układ
dopełniacza. Ponieważ przeciwciała są swoiste, także ta droga aktywowania, zwana kla-
syczną ma charakter odpowiedzi swoistej.
13.2.5. KLASYCZNA DROGA AKTYWOWANIA UKŁADU DOPEŁNIACZA
Klasyczną drogę aktywowania układu dopełniacza rozpoczyna związanie się jego
składnika C1q z przeciwciałem tworzącym kompleks z antygenem na powierzchni bak-
terii (ryc. 13.4). C1q to cząsteczka poliwalentna względem przeciwciał, a związane są
z nią dwa inne składniki: C1r i C1s oraz cząsteczka inhibitora. Związanie się C1q z przy-
najmniej dwoma przeciwciałami powoduje odłączenie się cząsteczki inhibitora i aktywo-
wanie składników r i s, a przez to i całego kompleksu C1qrs. Wtedy wiąże się z nim skład-
nik C4 i podlega rozszczepieniu przez C1s. Powstający C4b łączy się z błoną komórki,
a następnie wiąże składnik C2, który pod wpływem C1s rozpada się na C2a i C2b.
Rozdział 13
174
Ryc. 13.4. Układ dopełniacza  aktywacja drogą klasyczną.
Ryc. 13.5. Droga lityczna układu dopełniacza. C5b wiąże C6 i C7 powodując tym samym powstanie
C5b67  hydrofobowej cząsteczki, mającej miejsce umożliwiające przyłączenie kompleksu do błony
komórkowej  blisko miejsca reakcji. C8 wiąże się z tym kompleksem i przenika przez błonę komór-
kową, gdzie może polimeryzować wiele cząsteczek C9 tworząc kompleks atakujący błonę (MAC).
Odporność nabyta
175
Ryc. 13.6. Analogie pomiędzy klasyczną i alternatywną drogą aktywacji układu dopełniacza. W
sekwencji klasycznej składowa C1s jest aktywowana przez przeciwciało w kompleksie i rozczepia
zarówno C4 jak i C2. Małe fragmenty C4a i C2b znikają, a duże tworzą C4b2a. Na drodze alter-
natywnej związany z powierzchnią C3b (inicjowany przez powolną aktywację spontaniczną) wią-
że czynnik B, który po rozpadzie uwalnia mały fragment Ba. Duży fragment Bb pozostaje zwią-
zany i tworzy C3bBb. W ten sposób większa ilość C3 ulega konwersji, tworząc dodatnie sprzęże-
nie zwrotne. Powierzchnie aktywujące, np. na mikroorganizmach, stabilizują C3b poprzez ułatwie-
nie jego wiązania z czynnikiem B. To promuje aktywację drogi alternatywnej. Konwertaza C3 obu
dróg przyłączając C3b prowadzi do powstania konwertazy C5 oraz aktywacji składowej C5. Na
drodze klasycznej konwertazą C5 jest C4b2a3b, na drodze alternatywnej C3bBb3b.Obydwie dro-
gi uczynniają konwertazę C3  C4b2a (droga klasyczna) oraz C3bBb (droga alternatywna)
Rozdział 13
176
W efekcie powstaje związany z błoną kompleks C4b2a o właściwościach konwertazy C3 i C5.
Przy czym C4b2a ma właściwości konwertazy C5, gdy jest w kontakcie ze związanym z błoną
składnikiem C3b. Powstający składnik C5b przyłącza kolejno składniki: C6, C7, C8 i C9.
Ostateczny efekt jest podobny jak w wyniku aktywowania drogą alternatywną, gdyż powsta-
je kompleks atakujący błonę (MAC) o charakterze kanału błonowego. Również, tak jak w
wyniku aktywowania drogą alternatywną, komórka, z którą wiążą się składniki dopełniacza
staje się szybko obiektem fagocytozy. Dzieje się tak, gdyż zarówno mikro- jak i makrofagi
wyposażone są w receptory dla składników dopełniacza. W receptory dla składników dopeł-
niacza wyposażone są również i inne komórki m.in. komórki tuczne i granulocyty zasado-
chłonne. Związanie się składników dopełniacza z receptorami na tych komórkach powodu-
je ich degranulację i uwolnienie mediatorów stanu zapalnego.
13.2.6. KOMPLEKSY IMMUNOLOGICZNE
Jeżeli antygen nie jest związany tzn. znajduje się w roztworze to powstający kompleks
zwany kompleksem immunologicznym także może aktywować układ dopełniacza. Anty-
geny wielowartościowe a więc takie, które mają wiele epitopów mogą dzięki dwuwarto-
ściowości cząsteczki Ig tworzyć duże kompleksy w postaci sieci molekularnej, podlega-
jące precypitacji. Tworzeniu się tak dużych kompleksów i ich wytrącaniu się zapobiega
usuwanie kompleksów immunologicznych przez komórki posiadające recptory dla frag-
mentu Fc przeciwciała, który to fragment pozostaje odsłonięty w kompleksie immuno-
logicznym. Jeśli jednak mechanizm ten okaże się nieskuteczny, odkładanie się komplek-
sów immunologicznych w tkankach i aktywowanie przez nie układu dopełniacza może
powodować lokalne stany zapalne.
13.2.7. SUBPOPULACJE LIMFOCYT W B
Dojrzały limfocyt B, wiążąc przez receptory immunoglobulinowe swoisty dla niego
antygen, ulega aktywowaniu i podejmuje produkcję efektorów odpowiedzi humoralnej,
czyli przeciwciał. Uważa się, że w trakcie różnicowania i związanej z nim rekombinacji
genów immunoglobulinowych limfocyt B uzyskuje zdolność reagowania swoistego na
tylko jeden antygen i produkowania przeciwciał o swoistości ograniczonej tylko do jed-
nego antygenu. Tak więc to, co w istocie różni dojrzałe limfocyty B, to swoistość w sto-
sunku do antygenów. Wyjątkiem ma być subpopulacja limfocytów B, którą charaktery-
zuje antygen powierzchniowy CD5 mająca zdolność do produkowania przeciwciał głów-
nie klasy IgM, o niskim powinowactwie do antygenów i wielospecyficznych. Uczestni-
czą wyłącznie w odpowiedzi pierwotnej.
13.2.8. AKTYWOWANIE LIMFOCYT W B
Aktywowanie limfocytów B przebiega w ten sposób, że po związaniu antygenu przez re-
ceptor na powierzchni komórki, który to receptor ma charakter immunoglobuliny, najczę-
Odporność nabyta
177
aktywowanie przez limfocyty Th
aktywacja
MHC II
proliferacja
antygen
TCR
aktywny
różnicowanie
limfocyt B
limfocyt
pomocniczy T
limfocyty B
komórki plazmatyczne
pamięci
Ryc. 13.7. Limfocyt pomocniczy T aktywowany przez ma-
krofaga wydziela interleukiny, które aktywują limfocyt B do
przeciwciała
proliferacji i różnicowania.
komórka B
pamięci
IL 4
komórka
CD4 B
IL 5
TCR
Ag
proliferacja
potomstwo
komórka komórka
komórka
Th2 B
plazmatyczna
MHC
różnicowanie
II
komórka
IL-2R
Ig receptory
B
antygenowe
Ryc. 13.8. Prezentacja antygenu (Ag) przez limfocyta B limfocytowi Th2. Proliferacja i różnico-
wanie limfocytów B.
ściej klasy IgG, dochodzi do internalizacji kompleksu antygen receptor drogą endocytozy,
co staje się sygnałem do aktywowania limfocyta B. W wypadku antygenu określanego jako
grasiczoniezależny sygnał ten jest wystarczający, w przeciwieństwie do antygenu określane-
go jako grasiczozależny. W tym wypadku potrzebna jest kooperacja z limfocytem Th, które-
mu limfocyt B prezentuje związany przez siebie antygen, w powiązaniu z cząsteczką MHC
klasy II. Limfocyt Th oddziałuje na limfocyt B przez wydzielane przez siebie limfokiny: IL
2, IL 4 i IL 5 (ryc. 13.8). Efektem skutecznej aktywacji limfocyta B jest proces transforma-
cji blastycznej oraz proliferacja prowadząca do powstania klonu limfocytów B o tej samej swo-
eciwciała
prz
Rozdział 13
178
istości w stosunku do antygenu, który wywołał powstanie tego klonu. Następnie limfocyty B
podejmują produkcję i wydzielanie immunoglobuliny odpowiadającej swoistością receptorowi
komórki wyjściowej, przyjmując postać komórki plazmatycznej  plazmocyta. Jednak część
komórek powstałego klonu nie przekształca się w plazmocyty i pozostaje w fazie G0 cyklu
komórkowego gotowa do reagowania na powtórne wniknięcie swoistego dla siebie antyge-
nu. Dlatego też nazywane są one komórkami pamięci immunologicznej.
Tabela 13.3. Różnicowanie limfocytów T
Procesy komórkowe i
Lokalizacja Stadium rozwoju Markery
narządowe
szpik kostny, Pro T TdT przechodzenie do krwi i
krew obwodowa osiedlanie się w grasicy
(antygen CD44, tymotaktyna)
kora grasicy Pro tymocyty TdT, CD2, CD7 rekombinacja genów
strefa CD1, CD2, CD3, dla TCR
podtorebkowa CD5, CD7
Pre T receptor TCR1
lub TCR2
CD4 , CD8
kora głęboka niedojrzałe T CD1, CD2, CD3, selekcja na reagujące i
CD5, CD7 niereagujące z własnymi
TCR2 CD4 lub antygenami
TCR2 CD8
TCR1 CD4 , CD8
rdzeń dojrzałe antygeny: CD1, eliminacja tymocytów
limfocyty T 2, 3, 5, 7 skierowanych przeciwko
TCR1 CD4 , CD8 własnym antygenom
TCR2 CD4+, CD8
TCR2 CD4 , CD8+
krew obwodowa immunokom antygeny: CD1, zasiedlanie stref
petentne 2, 3, 5, 7 grasiczozależnych
limfocyty T: TCR1 CD4 , CD8 obwodowych narządów
pomocnicze Th TCR2 CD4+, CD8 limfatycznych
oraz cytotoksyczno/ TCR2 CD4 , CD8+
supresorowe Tc/s
13.3. ODPOWIEDŁ IMMUNOLOGICZNA KOM RKOWA
13.3.1. R �NICOWANIE LIMFOCYT W T
Efektorami odpowiedzi komórkowej są limocyty T. Podobnie jak i wszystkie komór-
ki krwi wywodzą się one ze szpikowej krwiotwórczej komórki macierzystej, która prze-
kształcając się w ukierunkowaną komórkę limfoidalną zapoczątkowuje szereg rozwojo-
Odporność nabyta
179
wy limfocytów. Komórka ukierunkowana różnicuje się następnie w komórkę pro B i pro
T (ryc. 10.1). Pierwsza z nich kontynuuje różnicowanie w szpiku kostnym (tabela 13.2),
natomiast komórka pro T drogą krwionośną trafia do grasicy (tabela 13.3). Wędrówka
limfocytów pro T rozpoczyna się już w okresie płodowym, ale kontynuowana jest, cho-
ciaż z mniejszym natężeniem, także po urodzeniu. Po dotarciu do grasicy zasiedlają one
podtorebkową strefę jej kory. Nazywane pro tymocytami wykazują aktywność enzymu
TdT oraz obecność antygenów powierzchniowych CD2 i CD7, a także cytoplazmatycz-
nego antygenu CD3. Podlegają one w grasicy proliferacji i różnicowaniu. W trakcie róż-
nicowania powstaje linia tymocytów z receptorem TCR (od ang. T cell receptor) typu 1
zbudowany z łańcuchów ł i � oraz linia z receptorem TCR typu 2, zbudowanym z łańcu-
chów ą i �. Tymocyty z receptorem TCR1, po selekcji i wyeliminowaniu tymocytów re-
agujących z własnymi antygenami, w czym uczestniczą obecne w grasicy makrofagi, opusz-
czają grasicę i zasiedlają obwodowe narządy limfatyczne. Tymocyty te stanowią nieduży
odsetek wszystkich tymocytów. Tymocyty z receptorem TCR2 uzyskują antygeny po-
wierzchniowe CD4 i CD8, a następnie rozdzielają się na linii tymocytów posiadających
albo antygen CD4 albo CD8. Wtedy, podobnie jak tymocyty z receptorem TCR1 podle-
gają selekcji i eliminacji komórek reagujących z własnymi antygenami. Następnie po opusz-
czeniu grasicy, co odbywa się na terenie jej rdzenia, trafiają do krwioobiegu i zasiedlają strefy
zwane grasiczozależnymi w obwodowych narządach limfatycznych. Jednak tylko niewielka
część tymocytów opuszcza grasicę jako dojrzałe  immunokompetentne limfocyty T. Zdecy-
dowana większość tymocytów ginie na terenie grasicy, ulegając apoptozie.
Tak więc wśród limfocytów T opuszczających grasicę znajdują się komórki z receptorem
TCR1 antygenowo CD4 , CD8 stanowiące niewielki odsetek limfocytów T opuszczających
ten narząd oraz limfocyty T z receptorem TCR2 antygenowo CD4+, CD8 ze względu na
pełnioną w układzie immunologicznym funkcję nazywane pomocniczo indukcyjnymi, a ozna-
czane Th (od ang. helper) oraz limfocyty także z receptorem TCR2, ale antygenowo CD4
,CD8+ pełniące funkcje cytotoksyczną. Limfocyty T mogą pełnić także funkcje supreso-
rowe, określa się je jako limfocyty T regulatorowe (Treg). Mogą one należeć zarówno do
limfocytów CD4 jak i CD8. Odgrywają rolę w hamowaniu aktywności autoreaktywnych
limfocytów T, a także w tolerancji transplantacyjnej.
13.3.2. RECEPTORY LIMFOCYT W T
Podobnie jak limfocyty B, również limfocyty T mają na swojej powierzchni recepto-
ry wiążące swoiste dla nich antygeny. Gdy jednak receptor limfocytów B jest monome-
ryczną immunoglobuliną, receptor TCR jest heterodimerem zbudowanym z dwóch łań-
cuchów, które nie są produktami genów immunoglobulinowych (ryc. 13.11.C). A
ańcuchy
mają m.cz. 40 50 kDa. Jak już wyżej wspomniano są dwa typy receptorów TCR charak-
terystycznych dla dwóch różnych linii limfocytów T. Receptor TCR1 zbudowany jest z łań-
cucha ł i łańcucha � oraz receptor TCR2, obecny na większości limfocytów T (około
90%), zbudowany z łańcuchów: ą i �. A
ańcuchy obu rodzajów receptorów (TCR1 i 2)
tworzą kompleksy z błonową strukturą CD3 składającą się z pięciu łańcuchów. Tak więc
struktura CD3 jest markerem wszystkich limfocytów T. W łańcuchach receptorów TCR
można wyróżnić część o niewielkiej zmienności oraz część zmienną, o właściwościach
Rozdział 13
180
wiązania antygenu, a więc odpowiadającą fragmentowi Fab immunoglobuliny. Podobnie
jak część zmienna Ig, część zmienna łańcuchów TCR musi swoją różnorodnością odpo-
wiadać różnorodności potencjalnych antygenów. Mechanizmy genetyczne prowadzące
do tak wielkiej różnorodności receptorów TCR pod względem swoistości, są bardzo
zbliżone do tych, które zapewniają różnorodność przeciwciał. Geny dla łańcuchów TCR
znajdują się w chromosomie 7 (�, ł) oraz 14 (ą, �). A
ańcuch ą kodowany jest w niezróż-
nicowanych komórkach (pro tymocytach) przez około 100 genów V i 50 genów J,
natomiast łańcuch � przez 30 genów V, 12 J oraz 2 D. Geny te podlegają rekombinacji.
Zachodzi też zmienność na złączach, natomiast nie stwierdzono mutacji somatycznych.
Podobnie jak w przypadku immunoglobulin w tworzeniu miejsca wiązania antygenu
uczestniczą części zmienne obu łańcuchów. Dlatego też zmienność wynika także z przy-
padkowego łączenia się łańcuchów o różnej strukturze co daje ogromną liczbę kombi-
nacji. Podobnie jak w przypadku limfocytów B, wyżej opisane procesy zachodzą w trak-
cie różnicowania się limfocytów T (tabela 13.3).
13.3.3. WI" ZANIE ANTYGENU PRZEZ TCR
Mimo podobieństwa, budowy i działania mechanizmów genetycznych warunkujących
różnorodność, pomiędzy receptorami TCR a immunoglobulinami, mechanizm wiązania
antygenu przez TCR jest różny od wiązania przez receptory immunoglobulinowe limfo-
cytów B. Różny jest także proces aktywowania komórki wiążącej antygen. O ile limfo-
cyty B mogą wiązać antygeny rozpuszczalne, to limfocyty T wiążą antygeny już wcześniej
związane z błoną komórki prezentującej i połączone z cząsteczkami MHC. Ponadto w
działaniu receptora TCR uczestniczą, tworząc z nim kompleksy, wspomniana wcześniej
struktura CD3 oraz CD4 (limfocyty Th) lub CD8 (limfocyty Tc).
13.3.4. PREZENTOWANIE ANTYGENU
Prezentowanie antygenu jest procesem dość złożonym, określanym jako obróbka antygenu.
Polega ona najczęściej na rozfragmentowaniu cząsteczki antygenu dzięki czemu prezentacji
podlegają pojedyńcze epitopy. Jeśli jest to antygen egzogenny, to podlega on najpierw fago-
cytozie, następnie nadtrawieniu przez enzymy lizosomalne i ostatecznie jest prezentowany na
powierzchni komórki prezentującej (ang. antigen presenting cell, APC) w połączeniu z czą-
steczką MHC klasy II. Natomiast antygeny endogenne, są to najczęściej białka wirusowe,
podlegają obróbce w cytosolu przy udziale proteasomów i następnie prezentowane są na
powierzchni komórki w połączeniu z cząsteczką MHC klasy I. Rozpoznawanie antygenu je-
dynie w połączeniu z cząsteczką MHC nazywane jest restrykcją MHC. Ponieważ cząsteczki
MHC klasy I występują na wszystkich komórkach organizmu, dlatego każda komórka zaka-
żona wirusem może podlegać reakcji ze strony układu immunologicznego. Reakcja ta pole-
ga na działaniu limfocytów T cytotoksycznych i zabiciu zakażonej komórki. Tak więc prezen-
tacja przy udziale cząsteczek MHC klasy I dotyczy tylko limfocytów Tc. Natomiast prezenta-
cja antygenów z udziałem cząsteczki MHC klasy II dotyczy limfocytów Th i odbywa się na
powierzchni tylko niektórych rodzajów komórek zwanych prezentującymi, wyposażonych
Odporność nabyta
181
Ryc. 13.9. Prezentacja antyge-
nu. Fagocyty jedniojadrzaste (u
góry), komórki B (w środku) i
komórki dendrytyczne (u dołu)
mogą prezentować antygen ko-
mórkom T pomocniczym (Th)
zależnym od MHC klasy II.
Makrofagi wychwytują antyge-
ny poprzez nieswoiste recepto-
ry lub jako kompleksy immun-
logiczne. Antygen jest przetwa-
rzany i w postaci fragmentów
wraca na powierzchnię komór-
ki związany z białkami MHC
klasy II. Aktywowane komórki
B wychwytują antygen poprzez
Ig powierzchniowe i prezentują
go komórkkom T w kontekście
antygenów MHC klasy II. Ko-
mórki dendrytyczne, które sta-
le mają ekspresję cząsteczek
klasy II pobierają antygen w
drodze pinocytozy.
Ryc. 13.10. Cząsteczki biorące
udział w prezentacji antygenu.
Cząsteczki biorące udział w inte-
rakcji pomiędzy limfocytami T a
komórkami APC, obok recepto-
rów TCR i cząsteczek MHC kla-
sy II. Uczestniczą w tym także
cytokiny a ich działanie ma róż-
ny kierunek.
Rozdział 13
182
właśnie w cząsteczki klasy MHC klasy II, są to: makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty
B. Komórki te wykazują pewne różnice w sposobie prezentowania antygenów. Komórki den-
drytyczne, które występują głównie w układzie chłonnym, ale również we krwi, tkance łącznej
i naskórku są wyposażone w wiele cząsteczek MHC II. Nie fagocytują i prezentują antygeny
dłużej niż inne APC. Prezentacja przez limfocyty B potrzebna jest im do uzyskania stymula-
cji ze strony limfocytów Th. Makrofagi spoczynkowe nie posiadają na swej powierzchni czą-
steczek MHC II, ale pobudzone syntetyzują je. Makrofagi dzięki zdolności do fagocytozy
odgrywają szczególną rolę w prezentowaniu antygenów związanych z dużymi cząstkami tj.
bakterie. Poza komórkami zaliczanymi do APC również inne komórki mogą prezentować
antygeny przy udziale MHC II jeśli zostaną poddane stymulacji przez IFN ł. Należy zazna-
czy, że w procesie prezentacji antygenu uczestniczą także cząsteczki adhezyjne LFA i ICAM.
13.3.5. GŁ WNY UKŁAD ZGODNO�CI TKANKOWEJ
Główny układ zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex, MHC)
został odkryty w trakcie badań nad odrzucaniem przeszczepów, stąd jego nazwa. Nato-
miast produkty genów stanowiących ten układ, obecne na powierzchni komórek okre-
ślono jako antygeny transplantacyjne lub zgodności tkankowej. Ponieważ sytuacja, w
której cząsteczki MHC ujawniają się jako antygeny tzn. po przeszczepieniu tkanek jest
A) B) C)
A) B) C)
A) B) C)
A) B) C)
A) B) C)
łańcuch łańcuch
łańcuch łańcuch
alfa beta
alfa beta
łańcuch alfa
H2N
NH2
M
�1 Vą
ą2 ą1
V�
NH2
NH2 NH2
H2N
S
�2 Cą
S ą3
S ą2 C�
S
przestrzeń
przestrzeń
pozakomórkowa
pozakomórkowa
HOOC
błona błona
komór- komór-
kowa kowa
CYTO-
SOL
CYTOSOL
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
receptor antygeno-
glikoproteina MHC klasy glikoproteina MHC klasy II
wy limfocyta T (TCR)
I
Ryc. 13.11. Budowa antygenów głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I (A) i klasy II (B).
Budowa receptora antygenowego limfocyta T (TCR).
Odporność nabyta
183
sztuczna, bo w naturze nie występuje, zdawano sobie sprawę, że ich rola w istocie nie
polega na utrudnianiu przeszczepiania tkanek. Rzeczywiście, dalsze badania wykazały,
że ich zasadniczą rolą w organizmie jest udział w prezentowaniu antygenów a przez to
w indukowaniu odpowiedzi immunologicznej. Kompleks genów MHC najlepiej pozna-
ny u myszy określany jest skrótem H 2, natomiast u człowieka HLA (od ang. human
leukocyte antigen), gdyż antygeny zgodności tkankowej u człowieka odkryto najpierw na
leukocytach. Kompleks genów MHC zlokalizowano u człowieka w chromosomie 6. Geny
te wykazują znaczny polimorfizm tzn. występują w wielu odmianach allelicznych, dzie-
dzicząc się kodominacyjnie. Produkty tych genów  cząsteczki MHC, nazywane także
antygenami MHC, gdyż, jak już wspomniano, w przeszczepach ujawniają się właściwo-
ści antygenów, są glikoproteidami związanymi z błoną komórkową. Cząsteczki MHC
należące do klasy I występują na powierzchni wszystkich komórek jądrzastych, natomiast
cząsteczki MHC klasy II występują głównie na limfocytach B, makrofagach oraz komór-
kach dendrytycznych. Jednak pod wpływem IFN ł mogą ujawniać się także na innych
komórkach takich jak: limfocyty T, komórkach śródbłonka, keratynocytach.
13.3.5.1. CzĄsteczki MHC klasy I
Cząsteczki MHC klasy I zbudowane są z dwóch podjednostek: � mikroglobuliny
(m.cz. 15 kDa) oraz łańcucha ciężkiego (m.cz. 44 kDa) (ryc. 13.7.A). Gen dla � mikro-
globuliny znajduje się poza kompleksem MHC i zlokalizowany jest w chromosomie 15.
A
ańcuch ciężki ą ma trzy części: krótką wewnątrzkomórkową, krótką hydrofobową we-
wnątrzbłonową i najdłuższą (80% łańcucha) zewnątrzkomórkową. Ta ostatnia zawiera trzy
domeny, które tworzą podobnej długości pętle: ą1, ą2, ą3. Zewnętrzne domeny: ą1 i
ą2 kodowane są przez różne allele i wykazują duży polimorfizm. To one decydują o róż-
nicach pomiędzy osobnikami w zakresie antygenów zgodności tkankowej. Trzecia domena
(ą3), leżąca bliżej błony, podobnie jak � mikroglobulina nie wykazują polimorfizmu. Ba-
dania budowy przestrzennej cząsteczek MHC I wykazały, że w obrębie tej cząsteczki znaj-
duje się rowek, w którym lokowane są prezentowane antygeny.
13.3.5.2. CzĄsteczki MHC klasy II
Cząsteczki MHC klasy II zbudowane są z dwóch łańcuchów o podobnej budowie: ą (33
kDa) i � (29 kDa). Każdy z łańcuchów, w części zewnątrzkomórkowej zawiera dwie dome-
ny: ą1, ą2 oraz �1, �2. Geny dla domen najbardziej zewnętrznych: ą1 i �1 wykazują najwięk-
szy polimorfizm. Budowa przestrzenna zbliżona jest do budowy cząsteczek MHC I, cząsteczki
MHC II także zawierają rowek, w którym lokowany jest prezentowany antygen (ryc. 13.11.B).
13.3.5.3. Geny uke"adu MHC cze"owieka
Układ MHC człowieka określany jest, jak już wyżej wspomniano, jako układ HLA.
Układ ten tworzą geny, w kolejności: dla cząsteczek MHC klasy II  HLA DP, HLA
Rozdział 13
184
Klasa II Klasa III Klasa I
Kilozasad
Ryc. 13.12. Kompleks genów głównego układu zgodności tkankowej (MHC) na chromosomie 6
człowieka.
DQ i HLA DR, dla cząsteczek MHC klasy III, które nie uczestniczą w prezentowaniu
antygenu oraz dla cząsteczek MHC klasy I  HLA A, HLA B i HLA C. Kompleks HLA
obejmuje również kilkanaście pseudogenów (ryc. 13.12). Geny układu HLA dziedziczo-
ne są w sprzężeniu, a rekomobinacje zdarzają się rzadko. Tak więc znaczne zróżnicowa-
nie populacji ludzkiej pod względem antygenów HLA, ważne w transplantologii, jest wy-
nikiem znacznego polimorfizmu genów tego układu. Szczególnie geny HLA B (MHC I)
oraz HLA DR (MHC II) obejmują znaczną liczbę różnych alleli. Wykazano istnienie po-
wiązania pomiędzy występowaniem określonych antygenów (alleli) z częstością występo-
wania niektórych chorób np. obecność allelu HLA B27 silnie koreluje z występowaniem
zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, podobnie jak celiakii (choroba gluteno-
wa)) z allelem HLA DR3. Dlatego też identyfikowanie antygenów HLA jest ważne nie
tylko w transplantologii, ale również dla określania ryzyka występowania niektórych
chorób. Ma też znaczenie poza medyczne np. przy dochodzeniu ojcostwa oraz identyfi-
kowaniu śladów tkankowych w kryminalistyce.
13.3.6. EFEKTORY ODPOWIEDZI KOM RKOWEJ
Efektorami odpowiedzi komórkowej są limfocyty T działające za pośrednictwem cy-
tokin lub przez działanie cytotoksyczne. Działanie za pośrednictwem cytokin wywierają
limfocyty T należące do subpopulacji określanej jako pomocnicze (ang. helper)  Th.
Właśnie za pośrednictwem cytokin limfocyty Th kooperują z limfocytami B oraz działa-
ją na prekursory innej subpopulacji limfocytów T  cytotoksycznych (Tc). Jak stwierdzo-
no najpierw u myszy, a ostatnio również u ludzi, inna subpopulacja limfocytów Th ko-
operuje z limfocytami B, określana jako Th2, a inna, określana jako Th1, oddziałuje
na prekursory limfocytów T, będące głównymi efektorami odpowiedzi komórkowej. Lim-
focyty Th1 produkują głównie IL 2, stymulując limfocyty Tc oraz IFN ł aktywujący ma-
krofagi. Natomiast limfocyty Th2 wydzielają głównie IL 4 oraz IL 5 działające na lim-
focyty B. Należy wyjaśnić, że ilość wydzielanej cytokiny, w tym wypadku określanej jako
limfokina, przez produkującą ją komórkę jest bardzo mała. Dlatego też zasięg jej dzia-
Odporność nabyta
185
Ryc. 13.13. Cytotoksyczność typu komórkowego. Trzy różne rodzaje wiązania komórek cytotok-
sycznych z komórkami docelowymi. Cytotoksyczne limfocyty Tc (CD8) wiążą komórki docelowe
prezentujące antygeny endogenne w kontekście antygenów MHC klasy I oraz komórki docelowe
prezentujące antygeny egzogenne w kontekście antygenów MHC klasy II. Komórki NK rozpo-
znają brak autologicznych antygenów MHC klasy I i obecność ligandów na komórkach nowotwo-
rowych. Komórki K rozpoznają fragment Fc przeciwciała IgG związanego z antygenem na komórki
docelowej.
Ryc. 13.14. Interakcje pomiędzy limfocytami Tc a komórkami docelowymi. Obok receptora TCR
i antygenu endogennego prezentowanego w kontekście antygenu MHC klasy I w interakcji uczest-
niczą ze strony limfocytu Tc cząsteczka CD8, CD 2 i cząsteczka adhezyjna LFA-1, a ze strony
komórki docelowej cząsteczki adhezyjne: ICAM-1 oraz LFA-3.
Rozdział 13
186
łania jest bardzo ograniczony, a więc lokalny, a przez to ma charakter parakrynii, czasa-
mi nawet autokrynii. Limfocyty Th mają charakterystyczny dla nich antygen CD4, a ich
receptor TCR2 rozpoznaje antygeny zwizane z cząsteczką MHC II. Natomiast limfocy-
ty Tc charakteryzują się obecnością na ich powierzchni antygenu CD8 a ich receptor
TCR2 rozpoznaje antygeny w połączeniu z MHC I. Rozpoznawanie antygenu jedynie w
połączeniu z cząsteczką MHC, jak już wspomniano, określa się w immunologii jako re-
strykcję MHC. Dotyczy ona odpowiedzi komórkowej, jak również humoralnej wobec
antygenów grasiczozależnych. Reakcja cytotoksyczna komórek NK takiej restrykcji nie
podlega. Natomiast sam przebieg reakcji cytotoksycznej wywieranej przez limfocyt Tc jest
zbliżony do reakcji cytotoksycznej komórek NK. Również głównym obiektem ataku są
komórki zakażone wirusem. Jednak na obce cząsteczki MHC obecne na przeszczepia-
nych tkankach reagują głównie limfocyty Tc .
13.3.7. CYTOTOKSYCZNO�" KOM RKOWA ZALE�NA OD PRZECIWCIAŁ
Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody dependent cellu-
lar cytotoxicity, ADCC), jak wynika z nazwy wymaga z jednej strony obecności przeciw-
ciał, a z drugiej komórek cytotoksycznych. Jest więc mechanizmem efektorowym łączą-
cym elementy odpowiedzi humoralnej i komórkowej, a nawet odporności wrodzonej
i nabytej. Przeciwciała, głównie IgG, zapewniają swoistość wiązania się z antygenem na
powierzchni komórki docelowej, natomiast komórkami zaangażowanymi w tą reakcję
mogą być: komórki NK, monocyty, makrofagi, a także granulocyty obojętnochłonne i
kwasochłonne. Uczestniczyć może w reakcji ADCC także pewna część limfocytów T. Są
to limfocyty T CD4 , CD8 wyposażone w receptor TCR1 (ł, �), których nie dotyczy re-
strykcja MHC.
13.4. PRZEBIEG ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
W odpowiedzi immunologicznej, zarówno humoralnej jak i komórkowej można wy-
różnić dwie zasadnicze fazy: indukcyjną i efektorową. Fazę indukcyjną rozpoczyna roz-
poznanie antygenu przez swoisty dla niego, immunokompetentny limfocyt. Antygen musi
być prezentowany przez komórkę APC. Następnie przy udziale limfocytów Th (nie do-
tyczy to antygenów grasiczo niezależnych) dochodzi do transformacji blastycznej, proli-
feracji oraz różnicowania się komórek efektorowych, a także komórek pamięci. Komór-
ki efektorowe w odpowiedzi humoralnej to limfocyty B przekształcone w plazmocyty. W
trakcie fazy efektorowej limfocyty B, w postaci plazmocytu produkują i wydzielają swo-
iste przeciwciała, a limfocyty Tc atakują komórki noszące swoiste dla nich antygeny.
Zarówno faza indukcyjna jak i efektorowa podlegają skomplikowanym mechanizmom
regulacyjnym, które nie są omawiane gdyż ich nawet pobieżne przedstawienie znacznie
poszerzyłoby objętość tego rozdziału.
Odróżnia się odpowiedz
immunologiczną pierwotną i wtórną. Pierwotna odpowiedz

rozwija się wtedy, gdy do organizmu antygen wnika po raz pierwszy. W ramach odpo-
wiedzi pierwotnej powstają komórki efektorowe i komórki pamięci, o czym już wcześniej
Odporność nabyta
187
wspomniano. Obecność tych drugich powoduje, że odpowiedz
na powtórne wniknięcie
antygenu przebiega inaczej niż po pierwszym jego wniknięciu. Generalnie odpowiedz

wtórna przebiega szybciej i ma większe natężenie. Główną przyczyną tego jest znacznie
większa liczba limfocytów swoistych dla wnikającego powtórnie antygenu, stanowiących
klon komórkowy powstały w efekcie odpowiedzi pierwotnej. W odpowiedzi humoralnej
wtórnej stwierdza się ponadto znacznie większy udział przeciwciał klasy IgG niż w od-
powiedzi pierwotnej. Zdolność organizmu do reagowania w sposób charakterystyczny dla
odpowiedzi wtórnej można uzyskać sztucznie przez szczepienie, polegające na wprowa-
dzeniu odpowiednio przygotowanego antygenu.