Rola transporterów glukozy w regulacji metabolizmu człowieka
STRESZCZENIE
Zofia Magier Glukoza jest bardzo ważnym z
ródłem energii w metabolizmie człowieka. Ko-
mórki pobierają ją na drodze dyfuzji ułatwionej, poprzez transportery GLUT lub
Robert Jarzyna*ð na drodze transportu aktywnego, poprzez transportery SGLT. RodzinÄ™ GLUT
stanowi 14 białek podzielonych na 3 klasy w oparciu o podobieństwa w budowie.
Różnią się one między sobą powinowactwem do glukozy, rozmieszczeniem w
Zakład Regulacji Metabolizmu, Instytut Bio-
tkankach oraz sygnałami powodującymi zmianę poziomu ekspresji kodujących
chemii, Wydział Biologii, Uniwersytet War-
szawski, Warszawa je genów, co skutkuje różną szybkością transportu cukru do tkanek. Białka SGLT
przenoszÄ… cukry na drodze symportu z jonami Na+. Energia dla transportu ak-
*ð
Zakład Regulacji Metabolizmu, Instytut Bio-
tywnego pochodzi z utrzymywanego w poprzek błony komórkowej gradientu
chemii, Wydział Biologii UW, ul. Miecznikowa
Na+, który wytwarzany jest poprzez pompę sodowo-potasową. Do rodziny tej
1, 02-096 Warszawa; tel. [phone], e-mail:
należy 12 białek, wśród których znajdują się kotransportery cukrów, anionów,
[e-mail]
witamin i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Niektóre z nich mają
również funkcję czujników glukozy oraz kanałów dla wody i mocznika.
Artykuł otrzymano 21 grudnia 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 18 lutego 2013 r.
WPROWADZENIE
SÅ‚owa kluczowe: Homeostaza glukozy, trans-
portery glukozy, GLUT, SGLT ROLA GLUKOZY W METABOLIZMIE CZA
OWIEKA
Metabolizm człowieka może być regulowany poprzez zmiany aktywności i/
Wykaz skrótów: 2-DG  2-deoksyglukoza;
lub zawartości enzymów. Stężenie enzymu jest zależne od szybkości transkryp-
Akt/PKB (ang. protein kinase B)  kinaza biał-
cji, translacji oraz tempa degradacji białka. Natomiast jego aktywność modulo-
kowa B; AMPK (ang. AMP-activated protein
wana jest w zależności od dostępności substratu lub/i zmiany powinowactwa
kinase)  kinaza białkowa aktywowana przez
AMP; CaMKK (ang. calmodulin-dependent pro- do niego. Stężenie substratu zależy od jego transportu do i na zewnątrz komórki,
tein kinase kinase)  kinaza kinazy zależnej
przedziału komórki oraz nagromadzenia się produktów etapów poprzedzają-
od kalmoduliny/Ca2+; DNP (ang. 2,4-dinitro-
cych. Na powinowactwo substratu do enzymu mają wpływ modyfikacje biał-
phenol)  2,4-dinitrofenol; GLUT (ang. glucose
ka: kowalencyjne np. fosforylacja/defosforylacja, oddziaływania allosteryczne,
transporters) transportery glukozy; GSV (ang.
oddziaływania z innym białkami oraz translokacja białek (np. przemieszczanie
GLUT-4 storage vesicles)  pęcherzyki magazy-
nujące GLUT-4; IMP  inozyno monofosforan się cząsteczek GLUT4 z cytoplazmy do błony komórkowej w efekcie działania
(ang. inosine monophosphate); IR (ang. insulin
insuliny) [1].
receptor)  receptor dla insulin; IRS (ang. insu-
lin receptor substrat)  substrat receptora insu-
Wszystkie żywe komórki potrzebują glukozy do utrzymania podstawowych
linowego; LKB1  kod nadany przez Chugai
procesów fizjologicznych, jednak dla mózgu i erytrocytów wymagania te są
Pharmaceuticals kinazie STK11 (ang. serine/
threonine kinase-11, kinaza treoninowo-seryno- szczególnie istotne. Przez barierę krew-mózg przenikają tylko wybrane związki,
wa 11), MCT (ang. monocarboxylate transporters)
a co za tym idzie, narząd ten może czerpać energię jedynie z przemian glukozy
 transportery kwasów monokarboksylo-
oraz, w okresach długotrwałego głodzenia, z mniejszym zyskiem energetycz-
wych; PDK1 (ang. phosphoinositide  depen-
nym, ciał ketonowych. Natomiast erytrocyty, które nie mają mitochondriów są
dent kinase 1)  kinaza 1 zależna od fosfaty-
w pełni zależne od procesu glikolizy. Jest to główny szlak metabolizmu glukozy
dyloinozytolu; PI-3 K (ang. phosphatidylinositol
i może przebiegać zarówno w warunkach aerobowych, jak i anaerobowych, w
3-kinase)  kinaza fosfatydylo-3-inozytolowa;
PIP2 (ang. phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)
zależności od dostępności tlenu [2].
 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu; PIP3
(ang. phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate) 
Stężenie glukozy we krwi jest ściśle regulowane. W stanie postabsorbcyjnym
3,4,5-trisfosforan fosfatydyloinozytolu; PKC
waha się między 4,5 a 5,5 mM, w warunkach głodzenia zmniejsza się do 3,3-
²II (ang. protein kinase C ²II)  izoforma ²II ki-
3,9 mM, natomiast po posiłkach może osiągać stężenia 6,5-7,2 mM. Glukoza do
nazy biaÅ‚kowej C; PLC ²2 (ang. phospholipase C
²2)  izoforma ²2 fosfolipazy C; Rab (ang. Rab tkanek dostaje siÄ™ za poÅ›rednictwem transporterów, które różniÄ… siÄ™ miÄ™dzy
protein)  białko Rab; SGLT (ang. sodium-glu-
sobÄ… powinowactwem do tego cukru oraz lokalizacjÄ… w organizmie. Pobieranie
cose cotransporter)  zależne od sodu kotran-
glukozy jest etapem ograniczającym jej zużycie, nawet przez tkanki posiadające
sportery glukozy; T1R2 (ang. Taste receptor type
transportery o wysokim powinowactwie do tej heksozy [2].
1 member 2)  2 receptor smaku słodkiego typu
I; T1R3 (ang. Taste receptor type 1 member 3) 
Glukoza ze względu na swoją polarną budowę nie jest w stanie przekroczyć
3 receptor smaku słodkiego typu I; TBC1D4/
AS160 (ang. TBC1D4 protein/ Akt substrate of
dwuwarstwy lipidowej błon komórkowych na drodze dyfuzji prostej. Dlatego,
160 kDa)  białko TBC1D4/substrat Akt 160
aby przedostać się do wnętrza komórki, musi pokonać błonę przy udziale spe-
kDa
cjalnych nośników. W organizmie ludzkim istnieją dwa typy transporterów glu-
kozy.
Podziękowania: Autorzy dziękują Piotrowi
Bajbakowi za wykonanie rysunków.
Transportery GLUT (ang. glucose transporters) to rodzina transporterów cu-
krów, działających na zasadzie uniportu, odpowiedzialnych za szeroko pojęte
70 www.postepybiochemii.pl
utrzymanie homeostazy glukozy w organizmie, kodowana Bariera krew-mózg stanowi granicę pomiędzy naczy-
przez geny z rodziny SLC2A, liczy 14 białek transbłono- niami włosowatymi ośrodkowego układu nerwowego a
wych [3]. płynem mózgowo-rdzeniowym, w którym funkcjonują
neurony oraz komórki glejowe. Barierę buduje śródbło-
Transportery SGLT (ang. sodium-dependent glucose cotran-
nek naczyń włosowatych, którego komórki są połączone
sporters) to rodzina kotransporterów cukrów, zależnych od
między sobą poprzez tzw. połączenia ścisłe. Tak specy-
jonów sodu, kodowana przez geny z rodziny SLC5A; od-
ficzna budowa powoduje, że przenikanie substancji przez
powiadajÄ… za absorbcjÄ™ glukozy w jelitach oraz reabsorbcjÄ™
barierę krew-mózg zachodzi wyłącznie poprzez komórki
glukozy w nerkach z moczu pierwotnego, liczy 12 białek
śródbłonka. Bardzo ścisła kontrola transportowanych sub-
transbłonowych [4].
stancji pozwala na utrzymanie specyficznych warunków
zapewniających stabilne środowisko dla funkcjonowania
TRANSPORTERY Z RODZINY GLUT  KLASA I
neuronów. Aby glukoza mogła dotrzeć z krwi do płynu
mózgowo-rdzeniowego, musi zostać przetransportowana
Białka GLUT zgrupowane są w 3 subklasy, które łączą
przez obydwie błony komórek budujących barierę. W po-
pewne podobieństwa, takie jak: 12 transbłonowych domen,
wyższym procesie uczestniczy transporter GLUT1, który
N- i C- końce polipeptydów znajdują się wewnątrz komór-
występuje zarówno po stronie apikalnej jak i bazolateralnej
ki, hydrofobowy trzon, wspólne, zachowane ewolucyjnie
tych komórek. Glukoza z płynu mózgowo-rdzeniowego
fragmenty, które są specyficzne właśnie dla rodziny GLUT
(gdzie jej stężenie wynosi około 60% stężenia, które osiąga
[5]. Ponadto w subklasie I i II miejsce glikozylacji występuje
we krwi [10]) może zostać przetransportowana do astrocy-
w pierwszej pętli pozakomórkowej, która jest większa od
tów przez transporter GLUT1 i tam zmagazynowana lub
pozostałych, natomiast w subklasie III największa jest pętla
zmetabolizowana albo przetransportowana bezpośrednio
9 (lub 5 licząc tylko pozakomórkowe) i jest to miejsce gliko-
do neuronów przy udziale transportera GLUT3. W stanach
zylacji izoform tej klasy [6]. Pomimo tak znaczÄ…cych podo-
głodzenia, narząd ten może korzystać również z ciał keto-
bieństw w budowie, różne izoformy mają nie tylko różną
nowych, jednak daje to mniejszy zysk energetyczny, dla-
specyficzność tkankową, ale również reprezentują różne
tego transport glukozy do mózgu ma fundamentalne zna-
sposoby składania mRNA, różną lokalizację wewnątrzko-
czenie dla jego metabolizmu. Transport glukozy z naczyń
mórkową oraz różny stopień powinowactwa do substratów
włosowatych do płynu mózgowo-rdzeniowego odbywa się
i inhibitorów [6]. Mimo dogłębnych badań nad budową
dzięki GLUT1. Niska wartość K dla glukozy transportera
m
białek z tej rodziny, nie udało się dotąd ustalić poszczegól-
GLUT3 właściwie uniezależnia pobieranie glukozy przez
nych sekwencji aminokwasowych, które determinowałyby
neurony od jej stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym.
powinowactwo do różnych substratów. Istnieją izoformy
Głównym rezerwuarem energii mózgu jest glikogen maga-
transportujące jedynie jeden rodzaj cukru, ale są też takie,
zynowany w komórkach astrocytów. Mleczan pochodzący
których spektrum substratów sięga nawet sześciu. Wartości
z przemian glukozy może być przenoszony do neuronów
Km poszczególnych transporterów dla glukozy wahają się
poprzez transportery z rodziny MCT (ang. monocarboxylate
od około 1 mM do około 17 mM [6].
transporters). Astrocyty mogą również uwalniać metabolity
takie jak alanina, 2-oksoglutaran i mleczan, które następnie
Przedstawiciele klasy I należą do najlepiej poznanych i
pobrane przez neurony mogą być włączane w cykl kwasów
najdokładniej zbadanych transporterów z rodziny GLUT.
trikarboksylowych (Ryc. 1) [11].
GLUT1
Szczególnie wysoką zawartość białka GLUT1 zaobserwo-
wano w komórkach nowotworowych. Ukrwienie guza jest
Jest to najpowszechniej występujący transporter z rodzi- zwykle niewystarczające ze względu na jego szybki wzrost
ny GLUT w organizmie ludzkim. Niezwykle obficie wystÄ™- i ogromne zapotrzebowanie energetyczne, co prowadzi do
puje w erytrocytach i stanowi od 3 do 5% ich wszystkich bia-
łek błonowych. Występuje on również w mózgu (transport
glukozy przez barierę krew-mózg), siatkówce oka, we
wszystkich nerwach obwodowych, łożysku i komórkach
śródbłonka oraz w niektórych komórkach nowotworowych
[6]. Obok glukozy GLUT1 może transportować 3-O-mety-
loglukozÄ™, 2-deoksyglukozÄ™ (2-DG), galaktozÄ™, mannozÄ™
i glukozaminę, a jego aktywność hamują cytochalazyna B,
florydzyna, floretyna i HgCl2 [7]. Dość niska wartość K dla
m
glukozy (około 3 mM) [8] sugeruje ważną funkcję transpor-
tera, który musi wykazywać aktywność zarówno podczas
normoglikemii jak i przy niższych stężeniach. W odpowie-
dzi na niskie stężenie tego cukru w środowisku zewnętrz-
nym komórki, zwiększa się ilość tego białka w błonie ko-
mórkowej, a obniża się przy wysokim stężeniu. Szybkość
transportu glukozy przy udziale GLUT1 jest etapem ogra-
Rycina 1. Transport glukozy przez barierę krew-mózg. Lac  mleczan; Ala 
niczającym dostawę tego cukru do komórek ośrodkowego
alanina; ą-KG  2-oksoglutaran; TCA  cykl kwasów trikarboksylowych; MCT
układu nerwowego, która jest niezbędna dla ich prawidło-
 transporter kwasów monokarboksylowych. Opis rysunku w tekście. Na pod-
stawie [11], zmienione.
wego funkcjonowania [9].
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 71
insuliny (Ryc. 2) [15]. Hormon ten wiąże się ze swoimi re-
ceptorami w adipocytach oraz we włóknach mięśni szkie-
letowych i wpływa na wzmożoną egzocytozę transportera
GLUT4 do błony komórkowej, co umożliwia transport czą-
steczek glukozy do wnętrza komórki i powoduje obniżenie
stężenia tego cukru we krwi [6].
W komórkach wątroby GLUT2 również pełni ważną rolę.
Ze względu na wysoką wartość K , transporter wychwy-
m
tuje cząsteczki glukozy w warunkach wysokiego stężenia
tego cukru we krwi (czyli zazwyczaj po posiłku) i kieruje
je do wnętrza hepatocytów, gdzie mogą być fosforylowane
i przekształcane do glikogenu lub mogą ulegać glikolizie.
Jak wspomniano wcześniej, poza glukozą, GLUT2 transpor-
tuje również cząsteczki fruktozy. W hepatocytach jest ona
bardzo szybko zużywana do syntezy triacyloglicerydów i
pośrednio poprzez obniżenie poziomu ATP (a tym samym
podniesienie poziomu AMP) stymuluje degradacjÄ™ puryn i
podwyższoną produkcję kwasu moczowego (Ryc. 3) [6].
Rycina 2. Wydzielanie insuliny w odpowiedzi na wysokie stężenie glukozy w
komórkach ²-trzustki. Opis rysunku w tekÅ›cie. StrzaÅ‚ki zielone  aktywacja, li-
W błonie plazmatycznej enterocytów jelita cienkiego
nie czerwone  hamowanie. Na podstawie [6], zmienione.
oprócz GLUT2 znajdują się dwa inne transportery cukrów:
SGLT1, który podobnie jak GLUT2 transportuje glukozę i
zahamowania oddychania tlenowego i gwałtownego przy-
galaktozÄ™ oraz GLUT5 transportujÄ…cy fruktozÄ™. Podczas gdy
spieszenia glikolizy (efekt Warburga). Wybiórcze hamowa-
ilość SGLT1 w błonie komórkowej enterocytów nie zmienia
nie pobierania glukozy przez komórki nowotworowe przy
się, poziom GLUT2 zwiększa się w odpowiedzi na wysokie
udziale GLUT1 mogłoby usprawnić terapię onkologiczną
stężenie cukrów w jelicie (od 30 mM do 100 mM) [16] oraz
[12].
pobudzenie receptorów smaku słodkiego [17]. Aby doszło
Mutacje w genie SLC2A1 powodują zmianę w białku do translokacji transportera do błony komórkowej potrzeb-
GLUT1, a w konsekwencji obniżony poziom transportu ne jest wysokie stężenie jonów wapnia [18]. Kotransport
glukozy z krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Zespół jonów sodu wraz z glukozą przez SGLT1 powoduje lokal-
niedoboru białka GLUT1 (ang. GLUT1 deficiency syndrome) ny wzrost ich stężenia, co prowadzi do depolaryzacji błony
jest chorobą autosomalną dominującą, która objawia się komórkowej. W wyniku tego dochodzi do otwarcia kana-
drgawkami w wieku niemowlęcym, opóz
nieniem w rozwo- łów wapniowych regulowanych potencjałem błonowym,
ju, nabytą mikrocefalią i ataksją [13]. a w konsekwencji napływu jonów Ca2+ do wnętrza entero-
cytu. Jony te wpływają na przebudowę cytoszkieletu, która
Ciała ketonowe mogą przekraczać barierę krew-mózg prowadzi do szybkiej translokacji GLUT2 zmagazynowa-
za pomocą transporterów MCT1 (ang. monocarboxylic acid nego w cytoplazmie do części apikalnej komórki. Aby za-
transporter) zapewniajÄ…c alternatywne z
ródło energii dla szła translokacja niezbędna jest aktywacja kinazy lekkiego
mózgu w momencie, kiedy ekspresja genu kodujÄ…cego biaÅ‚- Å‚aÅ„cucha miozyny i PKC ²II (izoforma ²II kinazy biaÅ‚kowej
ko GLUT1 jest niewystarczająca lub zaburzona. Dieta keto- C). Istnieją przesłanki, że fruktoza wpływająca na zahamo-
genna, czyli bogata w tłuszcze i białka, a uboga w węglowo- wanie aktywności kanałów potasowych może wpływać na
dany, częściowo przeciwdziała efektom braku GLUT1 [14]. przemieszczanie się GLUT2 do błony komórkowej. Drugą
drogą regulacji ilości uniportera w błonie jest aktywacja re-
GLUT2
GLUT2 wykazuje siÄ™ niskim powinowactwem do gluko-
zy (K około 17 mM), galaktozy, mannozy, fruktozy a wyso-
m
kim powinowactwem do glukozaminy [8]. W rodzinie bia-
łek GLUT transporter GLUT2 charakteryzuje się najwyższą
z dotąd poznanych wartością K dla glukozy, co umożliwia
m
pobieranie jej z krwi tylko w przypadku, gdy poziom nor-
moglikemii jest znacznie przekroczony. Występuje w narzą-
dach takich jak wÄ…troba, nerki, jelita i komórki ²-trzustki [3].
W ludzkich komórkach ²-trzustki wejÅ›cie glukozy umoż-
liwiają również GLUT1 oraz GLUT9. Glukoza, kiedy znaj-
dzie się we wnętrzu komórki, jest metabolizowana, co pro-
wadzi do wzrostu stężenia ATP, a następnie zamknięcia
kanałów potasowych zależnych od ATP i równoczesnego
otwarcia kanałów wapniowych. Napływ jonów Ca2+ do Rycina 3. Transport cukrów prostych oraz kwasu moczowego w komórkach wą-
troby. Opis rysunku w tekście. Na podstawie [6], zmienione.
wnętrza komórki w końcowym efekcie powoduje sekrecję
72 www.postepybiochemii.pl
ceptorów smaku słodkiego (heterodimer T1R2/R3) współ- ny [22], niektóre komórki nowotworowe [23]. GLUT3 ma
pracujących z białkami G. Są one obecne w apikalnej części bardzo niską wartość K dla glukozy (około 1 mM), dlate-
m
komórki. Pobudzenie receptorów prowadzi do aktywacji i go jej pobieranie jest niezależne od stężenia cukru we krwi.
przemieszczenia PLC ²2 (izoformy ²2 fosfolipazy C) i PKC Oprócz glukozy transportuje on również galaktozÄ™, man-
²II do bÅ‚ony komórkowej. Powoduje to szybkÄ… translokacjÄ™ nozÄ™, maltozÄ™, ksylozÄ™ oraz kwas dehydroaskorbinowy, ale
GLUT2 do błony apikalnej enterocytu [19] (Ryc. 4). nie transportuje fruktozy [21]. Nośnik ten może być hamo-
wany poprzez działanie cytochalazyny B, floretyny i flory-
Sztuczne słodziki również mają zdolność pobudzania re-
dzyny [24].
ceptorów smaku słodkiego. Ich stężenie potrzebne do trans-
lokacji GLUT2 do błony jest o dwa rzędy wielkości niższe Dysleksja jest jednym z najczęściej występujących za-
niż w przypadku glukozy [19]. W ten sposób słodziki mogą burzeń uczenia się wśród dzieci wieku szkolnego. Bada-
podnosić indeks glikemiczny spożywanych wraz z nimi po- nia asocjacyjne całego genomu przeprowadzone na 200
siłków. dzieciach z dysleksją wykazały istnienie dwóch polimor-
fizmów pojedynczego nukleotydu (SNP, ang. single nucle-
Mutacje w genie kodującym GLUT2 mogą powodo- otide polimorphizm). Oba wykazywały znaczącą asocjację z
wać chorobę związaną z nieprawidłowym odkładaniem ilością mRNA genu SLC2A3 na chromosomie 13. Dane te
się glikogenu. Pierwszy pacjent, u którego wykryto taką sugerują, iż zmiana nukleotydu w tym genie może wpływać
przypadłość został opisany przez Fanconi ego i Bickel a na właściwości białka GLUT3, a tym samym na zaburzo-
(ang. Fanconi-Bickel Syndrome). Objawy kliniczne tej choro- ny transport glukozy do komórek nerwowych u dzieci do-
by to: hepatomegalia spowodowana akumulacją glikogenu, tkniętych dysleksją [25].
nietolerancja glukozy i galaktozy, hipoglikemia w czasie
GLUT4
głodzenia, nefropatia oraz poważnie zahamowany wzrost.
W przeciwieństwie do glukozy i galaktozy przyjmowanych
w diecie, metabolizm fruktozy jest normalny. Homeostaza Obecnie jeden z najintensywniej badanych transporte-
glukozy jest silnie zaburzona i często można obserwować rów spośród rodziny GLUT. Występuje we włóknach mię-
hiperglikemię następującą po posiłkach. U pacjentów sto- śni szkieletowych, komórkach mięśnia sercowego oraz adi-
suje się leczenie objawowe polegające na stabilizacji home- pocytach żółtej i brunatnej tkanki tłuszczowej [26]. Wartość
ostazy glukozy oraz kompensację strat wody i elektrolitów Km dla glukozy wynosi około 5 mM. Poza glukozą GLUT4
w filtracji nerkowej. Aby kontrolować straty glukozy, która bierze udział w transporcie kwasu dehydroaskorbinowego
jest wydalana wraz z moczem oraz akumulację glikogenu i glukozoaminy. Jego działanie hamują cytochalazyna B, flo-
w wątrobie regulowana jest dieta pacjentów poprzez odpo- rydzyna i floretyna [27].
wiednią podaż kalorii oraz spożycie węglowodanów ulega-
jących powolnej absorbcji w jelicie [20]. W organizmie większość glukozy i kwasów tłusz-
czowych jest pobierana i magazynowana przez mięśnie
GLUT3
szkieletowe. Glukoza do mięśni szkieletowych dostaje się
głównie przy pomocy transportera GLUT4. W warunkach
Uznawany jest za transporter specyficzny dla układu podstawowych ponad 90% całkowitej liczby transporterów
nerwowego [21], ale występuje również w innych tkankach GLUT4 znajduje się wewnątrz komórki, natomiast w bło-
i narządach, które charakteryzują się ciągłym i wysokim nie jest ich jedynie około 10% [28]. Czynnikami, które mogą
zapotrzebowaniem na glukozę, tj: jądra, łożysko, embrio- wpływać na ilość transporterów w błonie komórkowej są:
insulina, skurcz mięśni, utrata energii (obniżenie stosunku
ATP/ADP) oraz depolaryzacja błony komórkowej. W okre-
sie, w którym bodz
ce zwiększające ilość GLUT4 w błonie
nie docierają do komórki, transportery są w ciągłym obiegu
i ulegają nieprzerwanej endocytozie, a następnie egzocyto-
zie, zachowując stabilny stosunek transporterów obecnych
w błonie do tych zmagazynowanych w cytoplazmie komór-
ki. Poza regulacją ilości dostępnych transporterów zmianie
może ulegać również ich aktywność. Niektóre enzymy gli-
kolityczne (dehydrogenaza 3-fosfogliceroaldehydowa lub
heksokinaza II) mogą w różny sposób wiązać się z białkiem
GLUT4 i modulować w ten sposób jego aktywność [29].
Czynniki wpływające na translokację GLUT4 do błony
komórkowej mogą mieć dwojaką naturę: mogą stymulować
egzocytozę lub zmniejszać poziom endocytozy. Wydaje się,
że insulina stymuluje egzocytozę, natomiast pozostałe re-
dukujÄ… poziom endocytozy [29].
Rycina 4. Transport cukrów prostych w enterocycie. Strzałki zielone  aktywa-
cja, linie czerwone  hamowanie. Podrażnianie receptorów smaku słodkiego
Szlak insulinowy rozpoczyna się od przyłączenia hor-
lub wysokie stężenie cukrów w świetle jelita powoduje translokację GLUT2,
monu do receptora IR (ang. insulin receptor). Jest to gliko-
magazynowanego w cytoplazmie do błony apikalnej enterocytu. Na podstawie
[19], zmienione. proteinowy heterodimer zbudowany z dwóch domen ze-
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 73
W czasie wzmożonego wysiłku fizycznego ilość dostar-
czanego tlenu do mięśni jest niewystarczająca, aby przepro-
wadzać oddychanie tlenowe, więc komórki mogą polegać
tylko na anaerobowym metabolizmie glukozy. W takich
warunkach gwałtownie spada stężenie ATP, co powoduje
odpowiedz
związaną z aktywacją AMPK (kinaza białkowa
aktywowana przez AMP), co z kolei podnosi ilość GLUT4 w
błonie komórkowej i wzmożone pobieranie glukozy. AMPK
jest kinazÄ… serynowo/treoninowÄ… i odpowiada za regula-
cjÄ™ homeostazy energetycznej organizmu. Zbudowana jest
z kilku podjednostek: katalitycznej ą oraz dwóch regula-
torowych ² i Å‚. Aktywność AMPK kontrolowana jest na
3 poziomach: fosforylacji reszty treoniny w pozycji 172 w
podjednostce ą (bezpośrednia aktywacja enzymu); zmiany
Rycina 5. Mechanizm zależnego od insuliny oraz od wysiłku fizycznego szlaku
konformacyjnej wywołanej związaniem AMP (aktywacja
przekaz
nictwa sygnału w komórkach mięśni szkieletowych. AS160  substrat
Akt o masie 160 kDa; CaMKK  kinaza kinazy zależnej od kalmoduliny/Ca2+;
allosteryczna) prowadzącej do zwiększenia podatności na
GSV  pęcherzyki magazynujące GLUT-4; IRS  substrat receptora insulinowe-
wspomnianą fosforylację; zmniejszonej podatności AMPK
go; LKB1  kinaza treoninowo-serynowa 1; PDK1  kinaza 1 zależna od fos-
na działanie fosfataz w wyniku powyższej zmiany konfor-
fatydyloinozytolu; PI3K  3-kinaza fosfatydyloinozytolu; PIP2  4,5-difosforan
fosfatydyloinozytolu; PIP3  3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu; PKB/Akt 
macyjnej [33]. Kombinacja efektów aktywacji allosterycz-
kinaza białkowa B; Rab/GDP  białko Rab/guanozynodifosforan; Rab/GTP 
nej oraz fosforylacji prowadzi do 1000-krotnego wzrostu
białko Rab/guanozynotrifosforan. Strzałki zielone  aktywacja. Opis rysunku w
aktywności kinazy, co pozwala na niezwykle dokładną
tekście. Na podstawie [38], zmienione.
regulację metabolizmu komórki w odpowiedzi na nawet
wnątrzkomórkowych i dwóch wewnątrz komórki. Kiedy
najmniejsze zmiany. AMPK może również modulować
insulina połączy się z domenami zewnątrzkomórkowymi,
transkrypcję konkretnych genów wpływając na długofalo-
wewnątrzkomórkowe ulegają autofosforylacji i przekazu-
we zmiany metabolizmu [34]. Na aktywność AMPK może
ją sygnał na białka IRS (ang. insulin receptor substrate) [30].
wpływać kinaza treoninowo-serynowa LKB-1 (ang. serine/
U człowieka występują białka IRS1 oraz IRS2, oba mogą
threonine kinase-11) [35]. Wykazano, że usunięcie genu ko-
stanowić substrat dla receptora insulinowego, jednak
dujÄ…cego LKB-1 u myszy powoduje wyraz
ny spadek ak-
mają różne funkcje biologiczne. IRS1 odgrywa ważną rolę
tywności oraz wrażliwości AMPK na zmiany zawartości
w mięśniach szkieletowych, a jego defekt prowadzi do
komórkowego AMP w stosunku do ATP. Skurcz mięśnia
zmniejszonej tolerancji glukozy i umiarkowanej insulino-
szkieletowego uruchamia szlak zależny od wewnątrzko-
oporności, zaś IRS2  pełni istotne funkcje w wątrobie, a
mórkowego stężenia Ca2+. Wzrost stężenia wolnych jonów
jego mutacje mogą skutkować opornością na insulinę, za-
wapnia aktywuje kinazę zależną od kalmoduliny i Ca2+
hamowaniem wzrostu i rozwoju komórek ²-trzustki, a w
(CaMKK, ang. calmodulin-dependent protein kinase kinase)
konsekwencji cukrzycą [26]. Białka IRS zawierają domeny,
[30]. Nadprodukcja CaMKK w mięśniach szkieletowych
poprzez które mogą aktywować inne cząsteczki sygnaliza-
również powoduje istotny wzrost aktywności AMPK [36].
cyjne, np. kinazÄ™ fosfatydyloinozytolowÄ… (PI3K, ang. pho-
Substratem dla AMPK jest między innymi białko AS160, co
sphatidylinositol 3-kinase). PI3K fosforyluje występujący w
oznacza, że odgrywa ono rolę łącznika insulinowego szlaku
błonie komórkowej bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2,
przekaz
nictwa sygnału oraz szlaku zależnego od AMPK, a
ang. phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) do trisfosforanu
tym samym maksymalizuje wydajność translokacji GLUT4
fosfatydyloinozytolu (PIP3, ang. phosphatidylinositol 3,4,5-tri-
do błony komórkowej miocytów [37] (Ryc. 5).
sphosphate) [31], który łączy się z kinazą 1 zależną od fos-
GLUT14
fatydyloinozytolu (PDK1, ang. phosphoinositide  dependent
kinase 1) [28]. Substratem PDK1 jest między innymi kinaza
Gen kodujący białko GLUT14 wykazuje duże podobień-
białkowa B (PKB, ang. protein kinase B), określana również
stwo do genu SLC2A3, który koduje białko GLUT3 i naj-
jako białko Akt. Aktywacja Akt prowadzi do fosforylacji
prawdopodobniej jest wynikiem jego duplikacji. W wyniku
AS160 (substrat Akt o masie czÄ…steczkowej 160 kDa [32],
alternatywnego sposobu składania mRNA transporter ten
znanego również pod nazwą TBC1D4  TBC, ang. Tre-2/
występuje w dwóch różnych izoformach: krótszej GLUT14-
Bub2/Cdc16) domain family, member 4). Białko AS160 składa
-S, który w 94,5% jest identyczny z GLUT3 oraz dłuższej
się z czterech domen, spośród których jedna wykazuje ak-
mającej dodatkowy ekson na N-końcu. Występowanie obu
tywność wobec kilku białek z rodziny Rab. Białka Rab 10,
izoform transportera GLUT14 ograniczone jest do jÄ…der, w
11, 14 znajdują się w wewnątrzkomórkowych pęcherzykach
przeciwieństwie do GLUT3, obecny jest w kilku narządach
zawierajÄ…cych GLUT4 (GSV, ang. GLUT-4 storage vesicles) i
(w tym także w jądrach). Ilość mRNA GLUT14 jest jednak
odgrywają istotną rolę w ich translokacji, a także w wiąza-
cztery razy wyższa niż GLUT3 w tej tkance. Nie znaleziono
niu i fuzji z błoną komórkową [28]. W warunkach podsta-
ortologów tego białka u myszy [39].
wowych aktywna domena AS160 utrzymuje białka Rab w
formie nieaktywnej, natomiast po zadziałaniu insuliny, Akt
TRANSPORTERY Z RODZINY GLUT  KLASA II
fosforyluje AS160, dezaktywujÄ…c tym domenÄ™ utrzymujÄ…cÄ…
Rab w stanie nieaktywnym. Białko Rab wiąże się z GTP, co
Charakterystyczną cechą wszystkich transporterów nale-
skutkuje translokacją GLUT4 do błony komórkowej [32]
żących do tej klasy jest ich zdolność do transportu fruktozy i
(Ryc. 5).
brak takiej zdolności w odniesieniu do 2-DG [40]. Wyróżnia
74 www.postepybiochemii.pl
je również brak wrażliwości na klasyczny inhibitor trans- cienkim, łożysku, płucach, leukocytach. U człowieka oraz
porterów z rodziny GLUT  cytochalazynę B [6]. myszy funkcjonalne białko lokalizuje się także w komór-
kach ²-trzustki, gdzie najprawdopodobniej bierze udziaÅ‚ w
GLUT5
regulacji wydzielania insuliny. W komórkach MIN6 (linia
komórkowa wyprowadzona z komórek ² trzustki myszy)
GLUT 5 występuje najpowszechniej w początkowym od-
oraz INS (linia komórkowa wyprowadzona z insulinomy
cinku jelita cienkiego, gdzie odpowiedzialny jest za trans-
szczura) wyciszenie genu dla GLUT9 spowodowało obniże-
port fruktozy (Km około 15 mM) [41]. Jego aktywność nie
nie stężenia ATP, którego poziom koreluje z wydzielaniem
jest zaburzana przez klasyczne inhibitory rodziny GLUT 
insuliny. Wyniki te sugerują, że GLUT9 może brać udział
floretynÄ™ i cytochalazynÄ™ B [42]. Poza jelitem GLUT5 znaj-
w wykrywaniu stężenia glukozy przez komórki ²-trzustki
duje się również w nerkach, mózgu oraz we włóknach mię-
[46]. Obok glukozy, transportuje on fruktozÄ™. Dla obu tych
śniowych i adipocytach [42]. Kilka transporterów z rodziny
cukrów transporter GLUT9 charakteryzuje się dużym po-
GLUT jest w stanie transportować fruktozę (GLUT2, -5, -7,
winowactwem i podobnymi wartościami K , w przybliże-
m
-8, -9, -11, oraz -12), jednak jedynie GLUT5 transportuje wy-
niu dla glukozy 0,6 mM, dla fruktozy 0,4 mM. Transport
Å‚Ä…cznie ten cukier.
glukozy nie jest hamowany przez działanie cytochalazyny
B [47]. Poza cukrami transportuje również kwas moczowy
Jak wspomniano wcześniej, w apikalnej części komórek
[48], którego metabolizm zależy w dużej mierze właśnie
nabłonka wyścielających jelito cienkie znajdują się dwa
od GLUT9 [49,50]. Związek pomiędzy GLUT9 a kwasem
białka transportujące cukry: GLUT5 transportujący frukto-
moczowym jest bardzo istotny klinicznie. Podwyższona
zÄ™ oraz SGLT1  glukozÄ™. Obie heksozy po dostaniu siÄ™ do
zawartość kwasu moczowego towarzyszy zespołowi me-
wnętrza komórki przenoszone są na przeciwległy jej biegun
tabolicznemu, otyłości, cukrzycy, nadciśnieniu i przewle-
 do części bazolateralnej, gdzie transporter GLUT2 trans-
kłej niewydolności nerek. Do niedawna sądzono, że jest to
portuje je na zewnÄ…trz (Ryc. 4).
wtórny objaw tych schorzeń, jednak dowiedziono, że kwas
moczowy może odgrywać pewną rolę w etiologii tych cho-
W wÄ…trobie fruktoza ulega fosforylacji do fruktozo-1-fos-
rób. Mutacje w GLUT9 mogą być również powiązane z dną
foranu i w ciÄ…gu przemian zamieniana jest w glicerolo-
moczanową, chorobą, w której kwas moczowy odkłada się
-3-fosforan, który następnie może być substratem do syn-
w stawach [51].
tezy glicerolu [43] lub zmetabolizowany do acetylo-CoA i
użyty do syntezy kwasów tłuszczowych. Tylko niewielka Istnieją dwa alternatywne warianty składania mRNA
część fruktozy zamieniana jest w glukozę. Dlatego prefe- tego białka (GLUT9a oraz GLUT9b), które różnią się mię-
rencyjne zużywanie fruktozy w procesie lipogenezy może dzy sobą sekwencją na N-końcu oraz lokalizacją wewnątrz
skutkować hiperlipidemią i zwiększonym stężeniem trigli- komórki: GLUT9a zajmuje miejsce w części bazolateralnej,
cerydów we krwi. Zwiększona konsumpcja fruktozy, szcze- natomiast GLUT9b, w apikalnej [52]. Ekspresja genu kodu-
gólnie w postaci słodkich napojów gazowanych, jest jedną jącego to białko spada w warunkach głodzenia, a wzrasta w
z prawdopodobnych przyczyn wzrostu liczby osób z oty- odpowiedzi na glukozę i w warunkach hiperglikemii [46].
łością, zespołem metabolicznym oraz cukrzycą typu 2 [44].
GLUT11
GLUT7
Białko GLUT11 występuje w 3 izoformach, które różnią
Ekspresja genu kodującego GLUT7 zachodzi głównie w się między sobą fragmentami na N-końcu oraz miejscem
jelicie cienkim i okrężnicy [45], aczkolwiek mRNA wyizo- występowania [53,54]. GLUT11A jest specyficzny dla ser-
lowano również z takich narządów jak prostata i jądra. Jest ca, mięśni szkieletowych i nerek, GLUT11B występuje w
blisko spokrewniony z GLUT5 (53% identyczności). Trans- łożysku, tkance tłuszczowej i nerkach, natomiast GLUT11C
porter ten wykazuje wysokie powinowactwo do fruktozy obecny jest w tkance tłuszczowej, sercu, mięśniach szkie-
oraz glukozy (przybliżone wartości K wynoszą odpowied- letowych i trzustce [54,55]. Transportują one glukozę (K
m m
nio 0,3 mM i 0,6 mM), a galaktoza, 2-DG i ksyloza nie są około 0,16 mM ) i fruktozę, ale nie galaktozę [40]. Nie od-
przez niego transportowane. Florydzyna ani floretyna nie naleziono dotąd ortologów genów SLC2A11 u gryzoni [55].
hamują jego aktywności [45].
Białko GLUT11 obecne w mięśniach szkieletowych czło-
Podczas gdy inne transportery cukrów, które występują wieka, występuje głównie we włóknach mięśni wolno-
w jelicie cienkim, czyli SGLT1, GLUT2 oraz GLUT5 wystę- -kurczliwych. Długotrwały wysiłek fizyczny, cukrzyca typu
pują głównie w komórkach budujących jelito czcze, obec- II ani otyłość nie mają wpływu na ekspresję genu kodujące-
ność GLUT7 ograniczona jest jedynie do jelita krętego, gdzie go GLUT11, co sugeruje, iż lokalizacja i regulacja GLUT11
nie obserwuje się już wysokich stężeń ani glukozy, ani fruk- różni się od GLUT4 (który występuje zarówno we włóknach
tozy. Takie rozmieszczenie transportera może wskazywać mięśni wolno-kurczliwych, a w mniejszym stopniu również
na ważną rolę we wchłanianiu heksoz, kiedy ich stężenie w szybko-kurczliwych) [56].
jelicie jest niskie [45].
TRANSPORTERY Z RODZINY GLUT  KLASA III
GLUT9
Białka należące do tej klasy łączy cecha, która odróżnia
mRNA GLUT9 wykrywalne jest niemal wyłącznie w ner- je zdecydowanie od pozostałych transporterów z rodziny
kach i wątrobie, na bardzo niskim poziomie również w jelicie GLUT. Pierwsza pętla pozakomórkowa transporterów z
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 75
klasy I i II jest największa i tam leży miejsce ich glikozylacji, insuliny we krwi w odniesieniu do myszy dzikich [66,67].
u transporterów z klasy III pętla pierwsza jest taka, jak po- Obecne były łagodne zmiany w mózgu (zwiększona prolife-
zostałe, natomiast większa jest pętla dziewiąta (piąta licząc racja komórek nerwowych w zakręcie zębatym hipokampu,
tylko pozakomórkowe) i tam znajduje się miejsce ufosfory- nadpobudliwość) [68], w sercu (zaburzenia transmisji fali
lowania. Drugą odróżniające je cechą jest ich wewnątrzko- elektrycznej w atrium) [66] i w plemnikach (zmniejszenie
mórkowa lokalizacja w stanie podstawowym [57]. liczby ruchliwych plemników, co prawdopodobnie wiąże
się ze zmniejszeniem potencjału błonowego mitochondriów
GLUT6
i poziomu ATP w spermie) [67]. Myszy te wykazywały nor-
malny poziom triacylogliceroli i wolnych kwasów tłuszczo-
GLUT6 obecny jest w mózgu, śledzionie i leukocytach
wych we krwi. Może to sugerować, że GLUT8 nie odgrywa
krwi obwodowej. Transport heksoz został zaobserwowany
znaczÄ…cej roli w utrzymaniu homeostazy glukozy w orga-
w zrekonstruowanym liposomie, gdzie wykryto jego ak-
nizmie [66,67].
tywność dla glukozy przy stężeniu 5 mM, natomiast przy
stężeniu 1 mM transport był wstrzymywany [58].
GLUT10
Na N-końcu białko GLUT6 posiada motyw dileucynowy, Transporter GLUT10 występuje w dużej ilości w wątro-
który odpowiada za retencję wewnątrzkomórkową białka bie i trzustce, a jego mRNA odnaleziono również w sercu,
w hodowli pierwotnej adipocytów szczura. Transporter jest płucach, mózgu, mięśniach szkieletowych, nerkach i tkan-
wykrywany w błonie dopiero, gdy motyw dileucynowy ce tłuszczowej [69,70]. Heterologiczna ekspresja SLC2A10
ulegnie mutacji do alaniny. Bodz
cami, które nie powodują w oocytach Xenopus laevis, wykazała, że transportuje on z
translokacji białka GLUT6 z cytoplazmy do błony komórko- wysokim powinowactwem 2-DG (Km około 0,3 mM), z któ-
wej są: insulina, estry forbolu oraz środowisko hiperosmo- rą może współzawodniczyć glukoza oraz galaktoza, a jego
tyczne [58]. Szczególna lokalizacja GLUT6 w leukocytach i aktywność hamowana jest przez działanie floretyny [70].
śledzionie może wskazywać na pełnienie wysoko wyspecja- Immunocytochemiczne badania wykazały, że najprawdo-
lizowanych funkcji w utrzymaniu normalnej fizjologii tych podobniej w stanie podstawowym transporter wykazuje
komórek [59]. lokalizację cytoplazmatyczną, choć jest w stanie przemie-
ścić się do błony komórkowej [71]. Charakterystyczną cechą
GLUT8
GLUT10 na tle innych transporterów z rodziny GLUT jest
brak motywu PESPR, który u pozostałych pojawia się zaraz
Białko GLUT8 występuje głównie w jądrach, ale w za szóstą helisą [70].
mniejszej ilości również w mózgu, nadnerczach, wątrobie,
śledzionie, brunatnej tkance tłuszczowej i płucach. Wyka- Brak białka GLUT10 wykazuje asocjację z zespołem krę-
zuje wysokie powinowactwo do glukozy (K około 2 mM), tości tętnic (ang. arterial tortuosity syndrome). Jest to rzadkie
m
której wiązanie się do transportera współzawodniczy z wią- schorzenie tkanki łącznej dziedziczone w sposób autoso-
zaniem fruktozy oraz galaktozy [60]. malny recesywny, cechujące się krętością i wydłużeniem
dużych i średnich naczyń tętniczych (w tym aorty) oraz
Bodz
ce powodujące depolaryzację błony komórkowej, zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniaków [71].
fosforylacjÄ™ kinazy A lub C, aktywacjÄ™ bÄ…dz
hamowanie
GLUT12
szlaków zależnych od kinaz tyrozynowych, spadek stę-
żenia glukozy, stymulację kinazy białkowej aktywowanej
przez AMP oraz szok osmotyczny nie powodują transloka- Transporter ten występuje głównie w mięśniach szkiele-
cji GLUT8 do błony w komórkach PC-12 (linia komórkowa towych, sercu, jelicie cienkim i prostacie [72]. Charaktery-
wyprowadzona z guza chromochłonnego rdzenia nadner- styki tego białka dokonano w oocytach Xenopus laevis i do-
czy szczura) [61]. Sugeruje to, że transporter ten jest głów- wiedziono, że o wiązanie glukozy z transporterem współ-
nie, jeśli nie wyłącznie, powiązany z błonami wewnątrzko- zawodniczy fruktoza, galaktoza, 2-DG oraz cytochalazyna
mórkowymi. Tylko jedno badanie przeprowadzone na bla- B. Jako członek III klasy GLUT12 posiada na N- i C- końcu
stocystach, w którym dokonano mutacji motywu dileucyno- motywy dileucynowe, z których ten na końcu N jest po-
wego lokalizującego się na N-końcu białka, spowodowało dobny do obecnego w białku GLUT8 [73]. W odpowiedzi
translokację GLUT8 do błony komórkowej, co umożliwiło na insulinę w mięśniach szkieletowych dochodzi do trans-
badania kinetyczne [62]. Podobny motyw można odnalez
ć portu białek GLUT4 oraz GLUT12 na powierzchnię błony
na C-końcu białka GLUT4, które znajduje się w cytoplazmie [74]. Oba transportery przenoszą cukry z podobnym powi-
komórki i może ulec translokacji do błony w odpowiedzi nowactwem i przepustowością. Natomiast, w czasie chorób
na insulinę [63]. Translokację GLUT8 do błony komórkowej związanych z zaburzeniami metabolizmu, jak na przykład
w odpowiedzi na insulinę zaobserwowano w blastocystach cukrzyca lub otyłość, ekspresja SLC2A12 pozostaje niezmie-
[64], jednak efekt ten nie został powtórzony w hodowli pier- niona [56]. Powyższe informacje wskazują na to, że poza
wotnej adipocytów, komórkach COS-7 (linia komórkowa GLUT4 w mięśniach występuje transporter glukozy odpo-
wyprowadzona z fibroblastów nerki małpy) lub komórkach wiadający na bodz
ce insulinowe na drodze zależnej od PI-
neuroblastomy wrażliwych na insulinę [58,65]. -3K [74].
Myszy pozbawione genu kodujÄ…cego GLUT8  SLC2A8
były zdolne do życia i nie wykazywały różnic w masie ciała,
akumulacji tkanki tłuszczowej ani w stężeniu glukozy czy
76 www.postepybiochemii.pl
GLUT13 zacji błony komórkowej lub aktywacji kinazy białkowej C.
[57]. Jednak inny zespół nie był w stanie zaobserwować
Białko GLUT13 (ang. HMIT  H+-myo-inositol transporter)
translokacji do błony komórkowej w odpowiedzi na żaden
występuje głównie w mózgu (szczególnie w hipokampie,
z tych bodz
ców [76].
podwzgórzu, móżdżku oraz pniu mózgu), w mniejszych
ilościach również w tkance tłuszczowej i nerkach. Sekwen- W mózgu mioinozytol jest prekursorem fosfatydyloino-
cja aminokwasowa zawiera wszystkie znane motywy waż- zytolu, który jest kluczowym elementem regulującym wiele
ne dla trasportu glukozy, jednak, jak na razie, nie wykaza- szlaków. Zaburzenia w regulacji metabolizmu fosfatydylo-
no żadnej aktywności w transporcie cukrów [75]. GLUT13 inozytolu towarzyszą niektórym chorobom psychicznym,
został zidentyfikowany jako transporter mioinozytolu w np. zaburzeniom afektywnym dwubiegunowym [77].
symporcie z jonami H+ (wartość Km około 100 źM  Tabe-
la 1) oraz inozytolo-3-fosforanu (IP3) [76]. Jego aktywność Ekspresja genu kodującego GLUT13 zachodzi głównie
hamują floretyna, florydzyna i w wysokich stężeniach cyto- w mózgu, gdzie występują również dwa inne sodo-zależne
chalazyna B [75]. W stanie podstawowym komórki GLUT13 transportery mioinozytolu: SMIT1 oraz SMIT2 (ang. sodium
pozostaje w cytoplazmie, jednak udało się zaindukować myo-inositol transporter). Stworzenie myszy pozbawionych
jego translokację do błony komórkowej w komórkach PC12 GLUT13 wykazało, że transporter ten nie jest niezbędny do
i hodowlach pierwotnych neuronów w wyniku depolary-
Tabela 1. Substraty, przybliżone wartości Km dla glukozy i lokalizacja tkankowa transporterów GLUT.
PRZYBLIŻONA
TRANSPORTER
SUBSTRATY WARTOŚć K LOKALIZACJA TKANKOWA
m
(GEN KODUJ
CY)
DLA GLUKOZY
KLASA I
glukoza erytrocyty,bariera krew-mózg, siatkówka,
GLUT1 (SLC2A1) 3-O-metyloglukoza, 2-DG, galaktoza, 3 mM nerwy obwodowe, łożysko, śródbłonek,
mannoza, glukozamina niektóre linie komórek rakowych
glukoza galaktoza, D-mannoza,
GLUT2 (SLC2A2) 17 mM komórki ²-trzustki, wÄ…troba, nerki, jelita
D-fruktoza, glukozamina
glukoza, galaktoza, mannoza, maltoza, mózg, jądra, łożysko, embriony, niektóre
GLUT3 (SLC2A3) 1,4 mM
ksyloza, kwas dehydroaskorbinowy linie komórek nowotworowych
glukoza, kwas dehydroaskorbinowy,
GLUT4 (SLC2A4) 5 mM tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe, serce
glukozamina
GLUT14 (SLC2A14) ? ? jÄ…dra
KLASA II
jelito cienkie, nerki, mózg, mięśnie
GLUT5 (SLC2A5) fruktoza -
szkieletowe, tkanka tłuszczowa
jelito cienkie, okrężnica, mRNA wykryte
GLUT7 (SLC2A7) glukoza, fruktoza 0,3 mM
również w jądrach i prostacie
komórki trzustki, mRNA wykryte w nerkach,
GLUT9 (SLC2A9) glukoza, fruktoza, kwas moczowy 0,6 mM wątrobie, w mniejszej ilości również w jelicie
cienkim, płucach, łożysku i leukocytach
GLUT11-A: mięśnie szkieletowe, nerki;
GLUT11-B: łożysko, tkanka tłuszczowa,
GLUT11 (SLC2A11) glukoza, fruktoza 0,16 mM
nerki; GLUT11-C: tkanka tłuszczowa,
serce, mięśnie szkieletowe, trzustka
KLASA III
GLUT6 (SLC2A6) glukoza ? (mRNA) mózg, śledziona, leukocyty obwodowe
jądra, mózg, nadnercza, wątroba, śledziona,
GLUT8 (SLC2A8) glukoza, fruktoza, galaktoza 2 mM
brązowa tkanka tłuszczowa, płuca
wątroba i trzustka, mRNA wykryte również
GLUT10 (SLC2A10) 2-DG, glukoza, galaktoza ? w sercu, płucach, mózgu, mięśniach
szkieletowych, nerkach, tkance tłuszczowej
mięśnie szkieletowe, serce,
GLUT12 (SLC2A12) glukoza, galaktoza, fruktoza, 2-DG ?
jelito cienkie, prostata
GLUT13 (SLC2A13) mioinozytol, inozytolo-3-fosforan - mózg, tkanka tłuszczowa, nerki
2-DG  2 deoksyglukoza
?  informacja nieznana
-  nie dotyczy
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 77
transportu mioinozytolu ze środowiska zewnętrznego, do
wnętrza neuronu [76].
TRANSPORTERY Z RODZINY SGLT
SGLT należą do dużej rodziny białek transbłonowych,
transportujÄ…cych glukozÄ™, aminokwasy, witaminy, osmoli-
ty oraz niektóre jony w jelicie cienkim oraz kanaliku ner-
kowym. Zostało opisanych sześć izoform kotransporterów
Na+/glukoza, choć prawdopodobnie najważniejszą funkcję
spośród nich pełnią dwa: SGLT1 i SGLT2 [78].
Transport glukozy odbywa siÄ™ na drodze symportu z jo-
nami Na+, których stężenie wewnątrz komórki jest niższe
niż na zewnątrz. W komórce działa pompa sodowo-potaso-
Rycina 6. Wielofunkcyjność transporterów z rodziny SGLT. Opis rysunku w tek-
wa, która utrzymuje odpowiednią polaryzację błony. Ener- ście. Na podstawie [80], zmienione.
gia potrzebna do transportu glukozy pochodzi z hydrolizy
wiązań bezwodnikowych cząsteczek ATP, które zużywane Brak lub niedostateczna aktywność tego transportera po-
są na działanie pompy. Aby zachować elektroneutralność, woduje schorzenie jakim jest dziedziczne zaburzenie wchła-
wraz z glukozÄ… i Na+ transportowane sÄ… aniony organiczne niania glukozy i galaktozy (ang. glucose-galactose malabsorp-
oraz woda [79]. tion). Jest to choroba autosomalna recesywna, a połowa
opisanych przypadków dotyczy rodzin, w których rodzi-
Białka z rodziny SGLT są nie tylko aktywnymi kotran- ce są spokrewnieni. Nieprawidłowa budowa transportera
sporterami cukrów, ale również pełnią rolę uniporterów uniemożliwia wchłanianie monosacharydów takich jak glu-
jonów Na+, czujników glukozy oraz kanałów dla wody i koza i galaktoza, co prowadzi do podwyższonego stężenia
kwasu moczowego. Taka różnorodność funkcjonalna (Ryc. tych cukrów w świetle jelita, a w konsekwencji powoduje
6) może sugerować, że wiele ich funkcji fizjologicznych nie zwiększone ciśnienie osmotyczne i utratę wody z enterocy-
zostało jeszcze odkrytych. Poza różnorodnością pełnionych tów do światła jelita. Dodatkowo, cukry te ulegają fermen-
funkcji, mogą pojawiać się różnice u poszczególnych orga- tacji, co w konsekwencji prowadzi do powstania i akumu-
nizmów, np. SGLT3 u ludzi jest czujnikiem glukozy nie- lacji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Kwasy te
zdolnym do jej transportu, podczas gdy u świni pełni oby- działają drażniąco na śluzówkę i indukują biegunkę, co z
dwie te funkcje [3]. kolei prowadzi do odwodnienia i kwasicy metabolicznej.
U niektórych pacjentów stwierdza się okresową glikozurię,
SGLT1
co sugeruje, że schorzenie dotyczy nie tylko jelita, a rów-
nież kanalików nerkowych. Objawy ustępują natychmiast
SGLT1 jest białkiem błonowym transportującym glu- po wprowadzeniu żywienia pozajelitowego lub całkowi-
kozę oraz jony Na+ w stosunku 1:2. Składa się z 14 trans- tym wyeliminowaniu węglowodanów z diety. Zaburzenie
błonowych helis, miejsce glikozylacji leży między piątą a wchłaniania cukrów prostych nie dotyczy fruktozy, która
szóstą helisą, natomiast między szóstą a siódmą oraz ósmą transportowana jest normalnie [81].
a dziewiątą leży miejsce ich fosforylacji. Oba końce białka
znajdują się poza komórką. Domena wiążąca i przenosząca SGLT1 odgrywa również kluczową rolę w doustnej rehy-
glukozę obejmuje 5 transbłonowych segmentów i leży bliżej dratacji (ORT, ang. oral rehydration therapy), która leczy prze-
C-końca [79]. wlekłe biegunki. Jest to prosta, tania i efektywna metoda
niwelujÄ…ca odwodnienie organizmu spowodowane biegun-
Transporter ten kodowany jest przez gen SLC5A1 i jego ką. Roztwór 1:1 glukozy i NaCl uzupełniony odpowiednią
ekspresja zachodzi głównie w jelicie, aczkolwiek została ilością potasu i cytrynianu, tak aby końcowa osmolarność
odkryta na niskich poziomach również w nerkach, ślinian- wynosiła 245 mM, podany doustnie powoduje pobieranie
kach przyusznych i podżuchwowych oraz w sercu [79]. Ma glukozy w jelicie, a wraz z nią jonów Na+. Kotransportowi
wysokie powinowactwo zarówno do glukozy jak i galakto- tych substancji towarzyszą aniony i woda [82].
zy, ale niską przepustowość. Jego działanie jest hamowane
przez florydzynę [3]. SGLT1 zapewnia bierny transport do środka i na ze-
wnątrz komórki wody oraz innych małych hydrofobowych
Zanim glukoza przyłączy się do transportera, dwa jony cząsteczek. Przepuszczalność osmotyczna jest zbliżona do
Na+ wiążą się z nim, zmieniając jego konformację, co zwięk- kanału dla wody AQP0 (akwaporyna, ang. aquaporin) i nie-
sza powinowactwo do tego cukru. Wraz z nimi, SGLT1 mal 20-krotnie niższa niż AQP1. W odróżnieniu od innych
przenosi równocześnie cząsteczki wody, u człowieka, śred- kanałów wody, przepuszczalność SGLT1 zależy od konfor-
nio wraz z jednym molem zaabsorbowanej glukozy zostaje macji białka. Aktywność transportera jest blokowana przez
przetransportowane 220 moli (około czterech litrów) wody. działanie florydzyny. Uniemożliwia ona również transport
Podczas nieobecności glukozy SGLT1 może pełnić funkcję bierny mocznika, ale jedynie w buforze zawierającym jony
uniportera jonów Na+ [3]. Na+, floretyna blokuje transport zarówno wody jak i kwasu
moczowego [3].
78 www.postepybiochemii.pl
Podczas gdy jednostkowa przepustowość SGLT1 dla wania tego białka, można wnioskować, że SGLT3 nie jest
wody czy mocznika jest w stosunku do innych kanałów nie- transporterem glukozy, a jej czujnikiem. Przypuszczenia te
wielka, to jednak kotransporter ten może odgrywać znaczą- zostały poparte badaniami wykazującymi, że glukoza regu-
cą rolę w transporcie tych cząsteczek, ze względu na bardzo luje perystaltykę jelit u ludzi i gryzoni, a neurony jelitowe u
wysoki poziom ekspresji (np. 250 000 cząsteczek SGLT1 w świnki morskiej są wrażliwe na glukozę [3]. Ostatnio wyko-
jednym enterocycie) [3]. nano badanie, w którym wywołano ekspresję genu SLC5A4
u Caenorhabditis elegans w neuronach chemo-wrażliwych.
SGLT2
Następnie przeprowadzono testy na płytkach do badania
chemotaksji. Okazało się, że nicienie transgeniczne podą-
W przeciwieństwie do SGLT1, SGLT2 jest transporterem
żały w kierunku 10 mM stężenia glukozy lub w kierunku
o niskim powinowactwie, ale wysokiej przepustowości dla
przeciwnym, w zależności od pH, a odpowiedzi te były blo-
glukozy, a stosunek transportowanych czÄ…steczek glukozy i
kowane przez 100 mM stężenie florydzyny. Nicienie dzikie
jonów Na+ wynosi 1:1. Gen kodujący SGLT2, SLC5A2 ulega
nie wykazywały żadnych reakcji w stosunku do glukozy
ekspresji głównie w nerkach, jednak na niskim poziomie,
[84].
jego mRNA jest również wykrywalne w gruczołach mleko-
wych, wątrobie, płucach, jelicie, mięśniach szkieletowych i SGLT1 oraz SGLT2 również mogą odgrywać rolę czujni-
śledzionie [3]. ków glukozy w narządach takich jak serce czy mózg [79].
POZOSTAA
E TRANSPORTERY Z RODZINY SGLT
W dużej ilości SGLT2 występuje w części apikalnej ko-
mórek nabłonka segmentu S1 kanalika proksymalnego.
Ponad 90% filtrowanej glukozy jest transportowane przez SGLT4 transportuje mannozÄ™ i glukozÄ™ z niskim powino-
SGLT2 w początkowych odcinkach tego kanalika [79]. wactwem. Występuje w wielu rodzajach tkanek i narządów,
w tym także w trzustce [82].
Transport glukozy przez nabłonek kanalika nerkowego
angażuje dwa transportery cukrów: SGLT2 oraz GLUT2 zlo- SGLT5 występuje prawie wyłącznie w nerkach oraz na
kalizowane odpowiednio w apikalnej oraz w bazolateralnej bardzo niskim poziomie również w jądrach. Jest kotran-
części komórki i odbywa się w głównej mierze w począt- sporterem mannozy, fruktozy, glukozy oraz galaktozy wraz
kowym odcinku kanalika proksymalnego. Tylko niewiel- z jonami Na+. Bierze udział w reabsorbcji glukozy w kanali-
ka ilość glukozy jest reabsorbowana w dalszym segmencie kach nerkowych, jednak jego znaczenie jest mniejsze w po-
(S3), gdzie zachodzi ekspresja genów kodujących SGLT1 równaniu do SGLT2 [85].
oraz GLUT1 w apikalnej części błony komórkowej [79].
SGLT6 (SMIT2) jest transporterem o wysokim powino-
Mutacje w genie SLC5A2, kodującym białka SLGT2, wactwie do mioinozytolu (K około 120 źM; wartość ta
m
powodują rodzinną glukozurię nerkową (FRG, ang. Fami- bliska jest stężeniu tego związku w cytoplazmie), z niskim
lial Renal Glucosuria). Jest to rzadka, autosomalna recesywna powinowactwem transportuje również glukozę [82].
choroba powodujÄ…ca utratÄ™ glukozy z moczem od 1 do 170
gramów/dobę. W ciężkich przypadkach w ogóle nie wystę- PODSUMOWANIE
puje reabsorpcja glukozy w kanaliku nerkowym. Podczas
gdy istnieje znacząca korelacja pomiędzy fenotypem FRG W komórkach ssaków występuje wiele białek transpor-
a genotypem SGLT2, widoczne są istotne wyjątki. Na przy- tujących cukry proste. W każdej tkance zachodzi ekspre-
kład u jednego pacjenta przedwczesny kodon stop na obu sja genów kodujących kilka transporterów (same mięśnie
allelach powoduje poważną glukozurię, a u innego, z tym szkieletowe wykazują obecność przynajmniej 6 białek z ro-
samym genotypem, obserwuje się znacznie mniejsze wyda- dziny GLUT), co sprawia, że pobieranie glukozy jest ściśle
lanie glukozy, co może sugerować udział innych transpor- regulowane, a przez to wydajne i adekwatne do zapotrze-
terów z rodziny SGLT w reabsorpcji glukozy w kanaliku bowania komórki. Każdy transporter ma różne właściwo-
nerkowym, np. SGLT4, 5 lub 6 [83]. ści kinetyczne, specyficzność tkankową i substratową oraz
sposób regulacji rekrutacji do błony komórkowej, dzięki
SGLT3
którym może pełnić konkretne funkcje w utrzymywaniu
homeostazy glukozy w całym organizmie. Mutacje w ge-
Gen SLC5A4, który koduje SGLT3, odnaleziony został w nach kodujących białka poszczególnych trasporterów mogą
jelicie cienkim i mięśniach szkieletowych, jego mRNA od- prowadzić do poważnych chorób genetycznych a także
kryto również w macicy, płucach, mózgu, śledzionie, tar- narażać chorego na ryzyko wystąpienia u niego zespołu
czycy, nerkach i tchawicy. Badania immunocytochemiczne metabolicznego, otyłości czy cukrzycy. Wiadomo również,
wykazały, że białko to jest obecne w neuronach jelitowych, że niektóre typy nowotworów ze względu na zwiększone
a nie w enterocytach. We włóknach mięśni szkieletowych, potrzeby glikolityczne wykazują podwyższoną ekspresję
występowanie SGLT3 jest ograniczone do synaps. Synte- genów kodujących poszczególne transportery [6]. Lokaliza-
tyzowane w oocytach Xenopus laevis białko znalazło się w cja białek może być zdeterminowana nie tylko w stosunku
błonie komórkowej, jednak było niezdolne do transportu do tkanki, ale również do części spolaryzowanej komórki.
glukozy. Testy elektrofizjologiczne wykazały, że glukoza W komórkach nabłonkowych transportery lokalizujące się
powoduje specyficzną, wrażliwą na florydzynę, zależną od po apikalnej stronie to: GLUT 3, 5, 7, 9a, po bazolateralnej
Na+ depolaryzację błony. Bazując na informacjach o właści-  GLUT 1, 2, 9b. Dla wszystkich izoform klasy III została
wościach elektrofizjologicznych oraz miejscach występo- określona lokalizacja wewnątrzkomórkowa i na razie nie
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 79
Tabela 2. Substraty, przybliżona wartości Km, kotransportowane jony i lokalizacja tkankowa białek SGLT.
PRZYBLIŻONA
TRANSPORTER KOTRANSPORTOWANE
SUBSTRATY WARTOŚć K LOKALIZACJA TKANKOWA
m
(GEN KODUJ
CY) JONY
DLA GLUKOZY
glukoza, galaktoza Na+ (H+); kanał dla jelito cienkie, tchwica, nerka,
SGLT1 (SLC5A1) 0,5 mM
(mocznik i woda) wody i mocznika serce, mózg, jądra, prostata
nerka, mózg, wątroba, tarczyca,
SGLT2 (SLC5A2) glukoza 2 mM Na+
mięśnie szkieletowe, serce
jelito cienkie (neurony
aktywowany glukozÄ…
SGLT3 (SLC5A4) Na+ (H+) - cholinergiczne), mięśnie
kanał Na+ (H+)
szkieletowe, nerka, macica, jÄ…dra
jelito, nerka, wątroba, mózg, płuca,
SGLT4 (SLC5A9) glukoza, mannoza 2,4 mM ?
tchawica, macica, trzustka
mannoza, fruktoza,
SGLT5 (SLC5A10) ? Na+ nerka, jÄ…dra
glukoza, galaktoza
SGLT6 (SLC5A10) mioinozytol, glukoza 35 mM Na+ mózg, nerka, jelito
?  informacja nieznana
-  nie dotyczy
2. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW (2008) Biochemia Harpera,
wiadomo, czy pełnią one ważną funkcję wewnątrz komórki
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa
oraz czy istnieje bodziec, który powoduje ich translokację
3. Zhao FQ, Keating AF (2007) Functional properties and genomics of
do błony. Potencjalne bodz
ce stymulujące translokację były
glucose transporters. Curr Genomics 8: 113-28
szczególnie badane dla białek GLUT8 oraz GLUT13.
4. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA (2011) Biology of human sodium
glucose transporters. Physiol Rev 91: 733-794
Rodzina transporterów GLUT przez ostatnią dekadę roz-
5. Karim S, Adams DH, Lalor PF (2012) Hepatic expression and cellular
szerzyła się do 14 białek, co sugeruje złożoność regulacji nie
distribution of the glucose transporter family. World J Gastroenterol
tylko metabolizmu glukozy, ale również innych substra-
18: 6771-6781
tów tych transporterów [6]. Poza monosacharydami białka
6. Augustin R (2010) The protein family of glucose transport facilitators:
GLUT przenoszą również mioinozytol i fosfatydylo-3-ino- It s not only about glucose after all. Life 62: 315-333
zytol, a GLUT9 pełni bardzo ważną rolę w transporcie kwa- 7. Carruthers A, DeZutter J, Ganguly A, Devaskar SU (2009) Will the
original glucose transporter isoform please stand up! Am J Physiol En-
su moczowego. Podwyższone stężenie kwasu moczowego
docrinol Metab 297: E836-848
we krwi nie jest wtórnym objawem takich schorzeń jak oty-
8. Uldry M, Ibberson M, Hosokawa M, Thorens B (2002) GLUT2 is a high
łość czy cukrzyca, a może być jedną z ich przyczyn, dlatego
affinity glucosamine transporter. FEBS Lett 524: 199-203
dokładne poznanie fizjologii tego transportera może być
9. Brown GK (2000) Glucose transporters: structure, function and conse-
istotnym czynnikiem w walce z powyższymi chorobami
quences of deficiency. J Inherit Metab Dis 23: 237-246
[47].
10. Seehusen DA, Reeves MM, Fomin DA (2003) Cerebrospinal fluid anal-
ysis. Am Fam Physician 68: 1103-1108
Wiedza na temat transporterów SGLT intensywnie
11. Chen Y, Swanson RA (2003) Astrocytes and brain injury. Cereb Blood
przyrasta, poszerzyła się również świadomość dotycząca
Flow Metab 23: 137-149
fizjologicznej roli tych białek w różnych tkankach, a ich
12. Thorens B, Mueckler M (2010) Glucose transporters in the 21st Cen-
dysfunkcjom zostały przypisane pewne poważne choroby.
tury. Am J Physiol Endocrinol Metab 298: E141-145
Dzięki znajomości właściwości kinetycznych transporterów
13. Klepper J (2012) GLUT1 deficiency syndrome in clinical practice. Epi-
SGLT została opracowana terapia ORT, która została uzna-
lepsy Res 100: 272-7
na za jeden z sukcesów medycyny XX wieku. Niedawno
14. Klepper J (2008) Glucose transporter deficiency syndrome (GLUT1DS)
udało się zaprojektować leki hipoglikemizujące, których
and the ketogenic diet. Epilepsia 49 (Suppl 8), 46 49: E227-37
celem są właśnie transportery SGLT obecne w kanalikach
15. Ohtsubo K, Takamatsu S, Minowa MT, Yoshida A, Takeuchi M, Marth
nerkowych (obecnie leki te znajdują się w III fazie badań
JD (2005) Dietary and genetic control of glucose transporter 2 glyco-
sylation promotes insulin secretion in suppressing diabetes. Cell 123:
klinicznych) [3].
1307-1321
16. Kellett GL, Helliwell PA (2000) The diffusive component of intestinal
Wnikliwe zrozumienie fizjologicznej funkcji tych białek
glucose absorption is mediated by the glucose-induced recruitment of
i sposobów regulacji ekspresji ich genów, w przyszłości
GLUT2 to the brush-border membrane. Biochem J 350: 155-162
może pomóc zrozumieć molekularne podłoże chorób me-
17. Mace OJ, Affleck J, Patel N, Kellett GL (2007) Sweet taste receptors
tabolicznych i być może dostosować do niego odpowiednie
in rat small intestine stimulate glucose absorption through apical
leczenie.
GLUT2. J Physiol 582.1: 379-392
18. Morgan EL, Mace OJ, Affleck J, Kellett GL (2007) Apical GLUT2 and
PIÅšMIENNICTWO
Cav1.3: regulation of rat intestinal glucose and calcium absorption. J
1. Frayn KN (2010) Metabolic Regulation. A Human Perspective, Blac- Physiol 580: 593-604
kwell Publishing, wydanie III, Oxford
19. Stelmańska E (2009) The important role of GLUT2 in intestinal sugar
transport and absorption. Postepy Biochem 55: 385-387
80 www.postepybiochemii.pl
20. Santer R, Groth S, Kinner M, Dombrowski A, Berry GT, Brodehl J, 41. Kane S, Seatter MJ, Gould GW (1997) Functional studies of human
Leonard JV, Moses S, Norgren S, Skovby F, Schneppenheim R, Ste- GLUT5: effect of pH on substrate selection and an analysis of substrate
inmann B, Schaub J (2002) The mutation spectrum of the facilitative interactions. Biochem Biophys Res Commun 238: 503-505
glucose transporter gene SLC2A2 (GLUT2) in patients with Fanconi-
42. Douard V, Ferraris RP (2008) Regulation of the fructose transporter
-Bickel syndrome. Hum Genet 110: 21-9
GLUT5 in health and disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 295:
21. Simpson IA, Dwyer D, Malide D, Moley KH, Travis A, Vannucci SJ E227-237
(2008) The facilitative glucose transporter GLUT3: 20 years of distinc-
43. Sun SZ, Empie MW (2012) Fructose metabolism in humans  what
tion. Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E242-253
isotopic tracer studies tell us. Nutr Metab (Lond) 9: 89
22. Maltepe E, Bakardjiev AI, Fisher SJ (2010) The placenta: transcriptio-
44. Jürgens H, Haass W, CastaÅ„eda TR, Schürmann A, Koebnick C, Do-
nal, epigenetic, and physiological integration during development. J
mbrowski F, Otto B, Nawrocki AR, Scherer PE, Spranger J, Ristow M,
Clin Invest 120: 1016-1025
Joost HG, Havel PJ, Tschöp MH (2005) Consuming fructose-sweetened
23. Ciampi R, Vivaldi A, Romei C, Del Guerra A, Salvadori P, Cosci B, beverages increases body adiposity in mice. Obes Res 13: 1146-1156
Pinchera A, Elisei R (2008) Expression analysis of facilitative glucose
45. Li Q, Manolescu A, Ritzel M, Yao S, Slugoski M, Young JD, Chen XZ,
transporters (GLUTs) in human thyroid carcinoma cell lines and pri-
Cheeseman CI (2004) Cloning and functional characterization of the
mary tumors. Mol Cell Endocrinol 291: 57-62
human GLUT7 isoform SLC2A7 from the small intestine. Am J Physiol
24. Rodríguez-Enríquez S, Marín-Hernández A, Gallardo-Pérez JC, Mo- Gastrointest Liver Physiol 287: G236-242
reno-Sánchez R (2009) Kinetics of transport and phosphorylation of
46. Evans SA, Doblado M, Chi MM, Corbett JA, Moley KH (2009) Facilita-
glucose in cancer cells. J Cell Physiol 221: 552-559
tive Glucose Transporter 9 (GLUT9) expression affects glucose sensing
25. Roeske D, Ludwig KU, Neuhoff N, Becker J, Bartling J, Bruder J, Brock- in pancreatic beta cells. Endocrinology 150: 5302-5310
schmidt FF, Warnke A, Remschmidt H, Hoffmann P, Muller-Myhsok
47. Doblado M, Moley KH (2009) Facilitative glucose transporter 9, a uni-
B, Nothen MM, Schulte-Korne G (2011) First genome-wide association
que hexose and urate transporter. Am J Physiol Endocrinol Metab 297:
scan on neurophysiological endophenotypes points to trans-regula-
E831-835
tion effects on SLC2A3 in dyslexic children. Mol Psychiatry 16: 97-107
48. Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, Knott
26. Huang S, Czech MP (2007) The GLUT4 glucose transporter. Cell Me-
SA, Kolcic I, Polasek O, Graessler J, Wilson JF, Marinaki A, Riches PL,
tab 5: 237-252
Shu X, Janicijevic B, Smolej-Narancic N, Gorgoni B, Morgan J, Camp-
27. Kasahara T, Kasahara M (1997) Characterization of rat Glut4 glucose bell S, Biloglav Z, Barac-Lauc L, Pericic M, Klaric IM, Zgaga L, Skaric-
transporter expressed in the yeast Saccharomyces cerevisiae: compari- -Juric T, Wild SH, Richardson WA, Hohenstein P, Kimber CH, Tenesa
son with Glut1 glucose transporter. Biochim Biophys Acta 1324: 111- A, Donnelly LA, Fairbanks LD, Aringer M, McKeigue PM, Ralston
139 SH, Morris AD, Rudan P, Hastie ND, Campbell H, Wright AF (2008)
SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum ura-
28. Ishikura S, Koshkina A, Klip A (2008) Small G proteins in insulin ac-
te concentration, urate excretion and gout. Nat Genet 40: 437-442
tion: Rab and Rho families at the crossroads of signal transduction and
GLUT4 vesicle traffic. Acta Physiol 192: 61-74 49. Anzai N, Ichida K, Jutabha P, Kimura T, Babu E, Jin CJ, Srivastava
S, Kitamura K, Hisatome I, Endou H, Sakurai H (2008) Plasma urate
29. Klip A (2009) The many ways to regulate glucose transporter 4. Appl
level is directly regulated by a voltage-driven urate efflux transporter
Physiol Nutr Metab 34: 481-487
URATv1 (SLC2A9) in humans. J Biol Chem 283: 26834-26838
30. Santos JM, Ribeiro SB, Gaya AR, Appell HJ, Duarte JA (2008) Skeletal
50. Preitner F, Bonny O, Laverriere A, Rotman S, Firsov D, Da Costa A,
muscle pathways of contraction-enhanced glucose uptake. Int J Sports
Metref S, Thorens B (2009) Glut9 is a major regulator of urate home-
Med 29: 785-794
ostasis and its genetic inactivation induces hyperuricosuria and urate
31. Czech MP, Corvera S (1999) Signaling mechanisms that regulate glu-
nephropathy. Proc Natl Acad Sci USA 106: 15501-15506
cose transport. J Biol Chem 274: 1865-1868
51. Matsuo H, Chiba T, Nagamori S, Nakayama A, Domoto H, Phetdee K,
32. Eguez L, Lee A, Chavez JA, Miinea CP, Kane S, Lienhard GE, McGraw
Wiriyasermkul P, Kikuchi Y, Oda T, Nishiyama J, Nakamura T, Mo-
TE (2005) Full intracellular retention of GLUT-4 requires AS160 Rab
rimoto Y, Kamakura K, Sakurai Y, Nonoyama S, Kanai Y, Shinomiya
GTPase activating protein. Cell Metab 2: 263-272
N (2008) Mutations in glucose transporter 9 gene SLC2A9 cause renal
33. Riek U, Scholz R, Konarev P, Rufer A, Suter M, Nazabal A, Ringler
hypouricemia. Am J Hum Genet 83: 744-751
P, Chami M, Muller SA, Neumann D, Forstner M, Hennig M, Zenobi
52. Augustin R, Carayannopoulos MO, Dowd LO, Phay JE, Moley JF, Mo-
R, Engel A, Svergun D, Schlattner U, Wallimann T (2008) Structural
ley KH (2004) Identification and characterization of human glucose
properties of AMP-activated protein kinase: dimerization, molecular
transporter- like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters traffic-
shape, and changes upon ligand binding. J Biol Chem 283: 18331-18343
king. J Biol Chem 279: 16229-16236
34. Suter M, Riek U, Tuerk R, Schlattner U, Wallimann T, Neumann D
53. Sasaki T, Minoshima S, Shiohama A, Shintani A, Shimizu A, Asakawa
(2006) Dissecting the role of 52 -AMP for allosteric stimulation, activa-
S, Kawasaki K, Shimizu N (2001) Molecular cloning of a member of the
tion, and deactivation of AMP-activated protein kinase. J Biol Chem
facilitative glucose transporter gene family GLUT11 (SLC2A11) and
281: 32207-32216
identification of transcription variants. Biochem Biophys Res Com-
35. Jessen N, Goodyear LJ (2005) Contraction signaling to glucose trans-
mun 289: 1218-1224
port in skeletal muscle. J Appl Physiol 99: 330-337
54. Wu X, Li W, Sharma V, Godzik A, Freeze HH (2002) Cloning and cha-
36. Woods A, Dickerson K, Heath R, Hong SP, Momcilovic M, Johnsto-
racterization of glucose transporter 11, a novel sugar transporter that
ne SR, Carlson M, Carling D (2005) Ca2+/calmodulin-dependent pro-
is alternatively spliced in various tissues. Mol Genet Metab 76: 37-45
tein kinase kinase-b acts upstream of AMP-activated protein kinase in
55. Scheepers A, Schmidt S, Manolescu A, Cheeseman CI, Bell A, Zahn
mammalian cells. Cell Metab 2: 21-33
C, Joost HG, Schurmann A (2005) Characterization of the human
37. Cartee GD, Funai K (2009) Exercise and insulin: convergence or diver-
SLC2A11 (GLUT11) gene: alternative promoter usage, function,
gence at AS160 and TBC1D1? Exerc Sport Sci Rev 37: 188-195
expression, and subcellular distribution of three isoforms, and lack of
mouse orthologue. Mol Membr Biol 22: 339-351
38. Mikłosz A, Konstantynowicz K, Stepek T, Chabowski A (2011) The
role of protein AS160/TBC1D4 in the transport of glucose into skeletal
56. Gaster M, Handberg A, Schurmann A, Joost HG, Beck-Nielsen H, Sch-
muscles. Postepy Hig Med Dosw 65: 270-276
roder HD (2004) GLUT11, but not GLUT8 or GLUT12, is expressed in
human skeletal muscle in a fibre type-specific pattern. Pflugers Arch
39. Wu X, Freeze HH (2002) GLUT14, a duplicon of GLUT3, is specifically
448: 105-13
expressed in testis as alternative splice forms. Genomics 80: 553-557
57. Uldry M, Steiner P, Zurich MG, Beguin P, Hirling H, Dolci W, Thorens
40. Manolescu AR, Witkowska K, Kinnaird A, Cessford T, Cheeseman C
B (2004) Regulated exocytosis of an H(1)/myoinositol symporter at
(2007) Facilitated hexose transporters: new perspectives on form and
synapses and growth cones. EMBO J 23: 531-540
function. Physiology (Bethesda) 22: 234-240
Postępy Biochemii 59 (1) 2013 81
58. Lisinski I, Schurmann A, Joost HG, Cushman SW, Al- Hasani H (2001) 71. Coucke PJ, Willaert A, Wessels MW, Callewaert B, Zoppi N, De Backer
Targeting of GLUT6 (formerly GLUT9) and GLUT8 in rat adipose J, Fox JE, Mancini GM, Kambouris M, Gardella R, Facchetti F, Willems
cells. Biochem J 358: 517-522 PJ, Forsyth R, Dietz HC, Barlati S, Colombi M, Loeys B, De Paepe A
(2006) Mutations in the facilitative glucose transporter GLUT10 alter
59. Porpaczy E, Bilban M, Heinze G, Gruber M, Vanura K, Schwarzinger
angiogenesis and cause arterial tortuosity syndrome. Nat Genet 38:
I, Stilgenbauer S, Streubel B, Fonatsch C, Jaeger U (2009) Gene expres-
452-457
sion signature of chronic lymphocytic leukaemia with Trisomy 12. Eur
J Clin Invest 39: 568-575 72. Rogers S, Macheda ML, Docherty SE, Carty MD, Henderson MA,
Soeller WC, Gibbs EM, James DE, Best JD (2002) Identification of a
60. Ibberson M, Uldry M, Thorens B (2000) GLUTX1, a novel mamma-
novel glucose transporter-like protein- GLUT-12. Am J Physiol Endo-
lian glucose transporter expressed in the central nervous system and
crinol Metab 282: E733-738
insulin-sensitive tissues. J Biol Chem 275: 4607-4612
73. Flessner LB, Moley KH (2009) Similar [DE]XXXL[LI] motifs differen-
61. Widmer M, Uldry M, Thorens B (2005) GLUT8 subcellular localization
tially target GLUT8 and GLUT12 in Chinese hamster ovary cells. Traf-
and absence of translocation to the plasma membrane in PC12 cells
fic 10: 324-333
and hippocampal neurons. Endocrinology 146: 4727-4736
74. Stuart CA, Howell ME, Zhang Y, Yin D (2009) Insulinstimulated trans-
62. Schmidt U, Briese S, Leicht K, Schurmann A, Joost HG, Al-Hasani H
location of glucose transporter (GLUT) 12 parallels that of GLUT4 in
(2006) Endocytosis of the glucose transporter GLUT8 is mediated by
normal muscle. J Clin Endocrinol Metab 94: 3535-3542
interaction of a dileucine motif with the beta2-adaptin subunit of the
AP-2 adaptor complex. J Cell Sci 119: 2321-2331 75. Uldry M, Ibberson M, Horisberger JD, Chatton JY, Riederer BM, Tho-
rens B (2001) Identification of a mammalian H(1)- myo-inositol sym-
63. Shewan AM, Marsh BJ, Melvin DR, Martin S, Gould GW, James DE
porter expressed predominantly in the brain. EMBO J 20: 4467-77
(2000) The cytosolic C-terminus of the glucose transporter GLUT4 con-
tains an acidic cluster endosomal targeting motif distal to the dileucine 76. Di Daniel E, Mok MH, Mead E, Mutinelli C, Zambello E, Caberlotto
signal. Biochem J 350: 99-107 LL, Pell TJ, Langmead CJ, Shah AJ, Duddy G, Kew JN, Maycox PR
(2009) Evaluation of expression and function of the H1/myo-inositol
64. Carayannopoulos MO, Chi MM, Cui Y, Pingsterhaus JM, McKnight
transporter HMIT. BMC Cell Biol 10: 54
RA, Mueckler M, Devaskar SU, Moley KH (2000) GLUT8 is a glucose
transporter responsible for insulin stimulated glucose uptake in the 77. Di Daniel E, Cheng L, Maycox PR, Mudge AW (2006) The common
blastocyst. Proc Natl Acad Sci USA 97: 7313-7318 inositol-reversible effect of mood stabilizers on neurons does not in-
volve GSK3 inhibition, myo-inositol-1-phosphate synthase or the sodi-
65. Shin BC, McKnight RA, Devaskar SU (2004) Glucose transporter
um-dependent myo-inositol transporters. Mol Cell Neurosci 32: 27-36
GLUT8 translocation in neurons is not insulin responsive. J Neurosci
Res 75: 835-844 78. Sabino-Silva R, Mori RC, David-Silva A, Okamoto MM, Freitas HS,
Machado UF (2010) The Na+/glucose cotransporters: from genes to
66. Membrez M, Hummler E, Beermann F, Haefliger JA, Savioz R, Pe-
therapy. Braz J Med Biol Res 43: 1019-1026
drazzini T, Thorens B (2006) GLUT8 is dispensable for embryonic de-
velopment but influences hippocampal neurogenesis and heart func- 79. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA, Turk E (2004) Surprising versatil-
tion. Mol Cell Biol 26: 4268-4276 ity of Na+-glucose cotransporters: SLC5. Physiology 19: 370-376
67. Gawlik V, Schmidt S, Scheepers A, Wennemuth G, Augustin R, Au- 80. Wright EM, Turk E (2004) The sodium/glucose cotransport family
muller G, Moser M, Al-Hasani H, Kluge R, Joost HG, Schümann A SLC5. Pflugers Arch 447: 510-518
(2008) Targeted disruption of Slc2a8 (GLUT8) reduces motility and
81. Korczowski B, Socha J (2008) Dziedziczne zaburzenie wchłaniania glu-
mitochondrial potential of spermatozoa. Mol Membr Biol 25: 224-235
kozy i galaktozy. Gastroenterologia Polska 15: 241-243
68. Schmidt S, Gawlik V, Hölter SM, Augustin R, Scheepers A, Behrens M,
82. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF (2007) Active sugar transport in
Wurst W, Gailus-Durner V, Fuchs H, Hrabe´ de Angelis M, Kluge R,
health and disease. J Intern Med 261: 32-43
Joost HG, Schürmann A (2008) Deletion of glucose transporter GLUT8
83. Santer R, Calado J (2010) Familial renal glucosuria and SGLT2: from a
in mice increases locomotor activity. Behav Genet 38: 396-406
mendelian trait to a therapeutic target. Clin J Am Soc Nephrol 5: 133-
69. McVie-Wylie AJ, Lamson DR, Chen YT (2001) Molecular cloning of a
141
novel member of the GLUT family of transporters, SLC2a10 (GLUT10),
84. Diez-Sampedro A, Hirayama BA, Osswald C, Gorboulev V, Baumgar-
localized on chromosome 20q13.1: a candidate gene for NIDDM sus-
ten K, Volk C, Wright EM, Koepsell H (2003) A glucose sensor hiding
ceptibility. Genomics 72: 113-117
in a family of transporters. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11753-11758
70. Dawson PA, Mychaleckyj JC, Fossey SC, Mihic SJ, Craddock AL,
85. Grempler R, Augustin R, Froehner S, Hildebrandt T, Simon E, Mark
Bowden DW (2001) Sequence and functional analysis of GLUT10: a
M, Eickelmann P (2012) Functional characterisation of human SGLT-5
glucose transporter in the Type 2 diabetes- linked region of chromo-
as a novel kidney-specific sodium-dependent sugar transporter. FEBS
some 20q12 13.1. Mol Genet Metab 74: 186-199
Lett 586: 248-253
The role of glucose transporters in human metabolic regulation
Zofia Magier, Robert Jarzyna*ð
Department of Metabolic Regulation, Biochemistry Institute, Faculty of Biology, University of Warsaw, 1 Miecznikowa St., 02-096 Warszawa,
Poland
*ð
e-mail: [e-mail]
Key words: glucose homeostasis, glucose transporters, GLUT, SGLT
ABSTRACT
Glucose is one of the most important sources of energy in human metabolizm. Cells absorb it by active transport (with SGLT transporters) or
by facilitated diffusion (with GLUT transporters). GLUT family consists of 14 proteins grouped in 3 subclasses based on similarities in their
architecture. They differ from one another in affinity to glucose, tissue distribution and type of signals that cause their translocaton to the
cell membrane what results in different levels of sugar transport into the tissues. SGLT proteins cotransport glucose with Na+ ions. Energy
required to this transport is acquired from gradient of Na+ ions that is maintained by Na+/K+-ATPase. SGLT family consists of 12 proteins
which include sugar cotransporters of anions, vitamins and short-chain fatty acids. Some of them also have a function of glucose sensors as
well as water and urea channels.
82 www.postepybiochemii.pl