27.04.2004r.

Choroby autosomalne - recesywne

Aa' Aa'

AA Aa' a'A a'a'

Ryzyko choroby 25%

Ryzyko nosicielstwa 50%

Na ten typ dziedziczenia może wpływać:

• disomia uniparentalna

• imprintig genomowy

• nowe mutacje

- nie maja takiego znaczenia jak w chorobach autosomalnych dominujących

• ujawnianie się zależne od płci

choroba - hemochromatoza - zaburzony transport Fe(2+); ceruloplazmoza [Cu(2+)], zależne od transferyny

• zniszczona wątroba, śledziona, trzustka narządy miąższowe złogi żelaza

• na 10 mężczyzn choruje 1 kobieta (dzięki co miesięcznym upuście krwi)

• w leczeniu stosuje się substancje wiążące żelazo i ułatwiające jego wydalanie

• mutacje „silne” i „słabe”

• mutacje silne tak duże, że gen nie ulega transkrypcji; w sekwencjach promotorowych i wzmacniajacych

• mutacje słabe doprowadzają np. do stałego zmniejszenia produkcji białka, że nie zmieniają znacząco odczytu genu, np. telomerowe

• nosicielstwo genetyczne

Przykłady chorób:

1. Bloki metaboliczne, np. fenyloketonuria

2. Mukowiscydoza

3. Anemia sierpowato-krwinkowa

4. Zespoły nadnerczowo-płciowe

Anemia sierpowato-krwinkowa

• nieprawidłowy rodzaj hemoglobiny HbS

• skręcenie hemoglobiny jest nieprawidłowe i źle przyłącza tlen, krwinki kształtu sierpu

• częsta w regionach Morza Śródziemnego

• jeśli choroba występuje często, tzn., że w danym regionie jest ona korzystna

• niedokrwistość hemolityczna, zatory naczyń, nagły rozpad wielu krwinek.

Zespoły nadnerczowo-płciowe

• bloki w przemianie hormonów sterydowych układów nadnerczowych

• za dużo, za mało hormonów androgenów nadnerczy

• zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej

Poradnictwo genetyczne:

• ryzyko teoretycne, rodowód, badania biochemiczne

• identyfikacja nosicieli - badania molekularne; 1/chory, 2/nosiciel

• profilaktyka

• badania biochemiczne

Leczenie - w zależności od choroby.

Mukowiscydoza

• częstość choroby w Polsce 1/25000

• 1/20 nosicieli konieczność badań przesiewowych w kierunku nosicielstwa

• wysoka częstośc mutacji

pozytywna selekcja środowiskowa heterozygot (nosicieli) przez infekcje E. Coli: u nosicieli niski wpływ chlorków z wodą

odporność na biegunki i odwodnienie wywołane E. coli

• gen CFTR - cystic fibrosis transmembrane regulator - mutacja tego genu jest przyczyną mukowiscydozy kanał chlorkowy w komórkach nabłonków dróg oddechowych i gruczołów wydzielnia zewnętrznego

> 500 różnych mutacji CFTR - najczęściej punktowe mutacje

* silne (zmiana lokalizacji kanału chlorkowego, produktu - zmiana białka)

* słabe (regulacja, zmniejszenie aktywności, zmiana specyficzności działania kanału chlorkowego niewielkie zmiany, np. zapalenia oskrzeli w późniejszym wieku)

• silna mutacja - mutacja ΔF508 - trójnukleotydowa delecja CTT x Phe z pozcji 508 - najczęstsza w Polsce

• białko nie ma zdolności osiągania odpowiedniej dla niego lokalizacji w komórce - silna, najczęstsza (70%)

• fenotyp: objawy płucne - nawracajace zapalenie płuc i oskrzeli

objawy brzuszne - zwłóknienie torbielowate trzustki, wydzielanie gęstego śluzu, bo kanał nieprawidłowy zatyka przewody trzustkowe i niemożl;iwe jest wydostanie się enzymów trzustki na zewnątrz, enzymy te trawią miąższ trzustki

• postać lżejsza choroby:

• niedrożność ślinianek

• niedrożność, atrofia nasieniowodów - bezplodność

wrodzony brak nasieniowodów (odrębna jednostka chorobowa), u 60& mężczyzn: mutacja ΔF508 lub rzadziej 2,5% ogólnej puli niepłodnych meżczyzn odpowiada mutacja ΔF508

Leczenie:

• dieta wysokoenergetyczna, preparaty trzustkowe, leki przeciwproteolityczne, α1-antytrypsyna, drenaż oskrzeli, mukoliza, antybiotyki infekcje; inhalacja Dnazy, amyloid - blokada wydzielania Na do śluzu

• terapia genowa - od 1993

• cDNA (DNA bez intronów) - bezpośrednio do tkanek nabłonka dróg oddechowych

• inhalacje

• adenowirusy - powinowactwo do nabłonka dróg oddechowych

• liposomy

Poradnictwo genetyczne - identyfikacja nosicieli

Diagnostyka prenatalna

Fenyloketonuria (PKU)

• 1/5000, częstośc nosicielstwa 1/50 (2%)

• im fenyloalaniny jest mniej, tym tryptofanu więcej w komórkach układu nerwowego

• fenotyp - nietolerancja pokarmów mlecznych

• narastające upośledzenie umysłowe (fenyloalanina w mleku matki jest toksyczna dla centralnego ukladu nerwowego)

• wzrost Phe, fenylopirogronianu, kwasica, spadek tryptofanu, NA, A, jasna cera, włosy - niedobór melanin)

• gen PAH - mutacje silne i słabe, geny innych enzymów szlaku metabolicznego

• testy przesiewowe: test Guthriego badanie wzrostu bakterii, których wzrost powoduje wzrost poziomu Phe; jeśli test (+) - to dziecko chore, badanie robi się dziecku na 3, 4 dzień po urodzeniu.

• Gdy test Guthriego (+) dieta uboga w Phe stężenie Phe w surowicy: 300μmol/l przy prawidłowym wzroście i rozwoju, dieta taka do okresu dojrzewania

• Całkowity brak Phe w diecie nie można, bo są to aminokwasy egzogenne. Pomimo leczenia < IQ, trudności w uczeniu się.

U chłopców można przerwać dietę w okresie dojrzewania, u dziewczynek nie. Podczas ciąży dieta musi być, jeśli nie, to dziecko urodzi się z małogłowiem i upośledzeniem umysłowym (100%).

Choroby sprzężone z chromosomem Y

• z ojca na syna

• niepłodność

• zaburzenia spermatogenezy

• niedorozwój jąder

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X (X, R)

XX' XY XX X'Y

X'X X'Y XX XY XX' XY XX' XY

- wszystkie córki chorego ojca są nosicielkami

• mężczyźni - hemizygotyczni pod względem genów chromosomu X

• odstępstwa od reguł mendlowskich

• nowe mutacje

• disomia uniparentalna (ojcowska z ojca na syna; matczyna córka chora)

• czy kobieta może chorować na chorobę X, R .....

• homozygoty: niska reprodukcja, cecha letalna

• mutacja dynamiczna

• zespół kruchego chromosomu X (fra(x))

• hemofili A i B

• dystrofia mięśniowa: Ducheme (DMD); Becker (BMD)

• niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu (G-6-P-D)

Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X

X'X XY

X'X X'Y XX XY

• choroba z reguły letalna dla płodów męskich

• zespół Retta

• krzywica oporna na witaminę D

• rzekoma niedoczynność przytarczyc

3

---