WYKŁAD 1 FARMAKOLOGIA

Podstawy farmakokinetyki i farmakodynamiki (losy leków w ustroju, mechanizmy działania leków, receptory farmakologiczne i neuroprzekaźniki, działania lecznicze, niepożądane i toksyczne leków, interakcje leków, synergizm, antagonizm).

Farmakologia

- farmakokinetyka

- farmakodynamika

- farmakogenetyka

- farmakoekonomika

Lek - substancja chemiczna, która w wyniku procesu technologicznego, po uzyskaniu odpowiedniej postaci może reagować z komórkami i tkankami żywego ustroju, prowadząc do korzystnego efektu terapeutycznego.

Postacie leków:

- stałe (tabletki, drażetki, proszki, czopki)

- płynne (roztwory, krople, roztwory do inekcji)

- miękkie (maści, kremy, mazidła)

Pochodzenie leków:

- mineralne

- roślinne (alkaloidy, glikozydy, olejki eteryczne, śluzy)

- zwierzęce (heparyna, insulina, surowice odpornościowe)

- syntetyczne (chemiczne), są otrzymywane na drodze syntezy chemicznej

Inny podział:

- magistralne - przygotowywane w aptece

- oficjalne (gotowe)

Podział wg działania:

- etioterapeutyczne (przyczynowe)

- symptomatyczne (objawowe)

Działanie:

- leki działająco obwodowo - tkanki, narządy

- leki działająco ośrodkowo - zmiana funkcjonowanie OUN

- do użytku zewnętrznego (stężenie lecznicze) - skóra, błona śluzowa

- do użytku wewnętrznego (dawka)

Dawka minimalna - najmniejsza dawka, która wywołuje efekt.

Dawka maksymalna - największa bezpieczna dawka

Drogi podania leków:

- enternalne - przez przewód pokarmowy (doustna, podjęzykowa, doobytnicza)

- parenteralne - pozajelitowe (wstrzyknięcia - podskórne, dożylne, domięśniowe; przez drogi oddechowe)

Podział leków:

- oryginalne (innowacyjne) - ciągle wprowadzane do lecznictwa, nowe mechanizmy, nowe techniki

- generyczne (odtwórcze)

Synteza substancji czynnej:

badanie in vitro na hodowlach komórkowych

badanie na zwierzętach

opracowanie postaci farmaceutycznej

- badanie I fazy - na zdrowym osobniku.

- badanie II fazy - kliniczne na małych grupach

- badanie III fazy - kliniczne, wieloośrodkowe

- badanie IV fazy - po wprowadzeniu leku na rynek.

Leki oryginalne (innowacyjne)

Wytwórca leków oryginalnych korzystają z:

- ochrony patentowej

-wyłączność danych (nad produkcją)

Genetyki są ekwiwalentami oryginalnych leków zawierają:

- identyczną substancję czynną

- są identyczne pod względem jakości i siły działania

- są biorównoważne

- mają niższa cenę

Powstają po wygaśnięciu danych i patentu

Nazwa leku:

- nazwa międzynarodowa, rodzajowa - kwas acetylosalicylowy

- nazwa handlowa (zależna od producenta) Aspiryna, Etopiryna, Alka - Selzer, Polopiryna

FARMAKOLOGIA

- FARMAKOKINETYKA - wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie

- FARMAKODYNAMIKA

- FARMAKOEKONOMIKA - analizuje relacje pomiędzy kosztami i ogniskami leczenia; - dokonuje wyboru właściwego leku w oparciu o ocenę jego efektywności zarówno klinicznej jak i ekonomicznej.

Farmakokinetyka - losy leku w ustroju LADME

Podanie leku

Uwolnienie substancji czynnej z podłoża Liberation

Absorpcja - wchłanianie się do krążenia dużego Absorbtion

Dystrybucja - rozmieszczenie w tkankach i narządach Distribution

Metabolizm - przygotowanie leków do wydalenia Metabolism

Wydalanie Elimination

Wchłanianie leku zależy od:

- właściwości fizykochemicznych leku

- postaci leku

- drogi podania (efekt pierwszego przejścia) - przy podaniu doustnym, trafiają do żyły wrotnej wątroby, wstępny metabolizm zanim dojdzie do jakichkolwiek efektów działania leku. Wpływa to na biodostępność.

- biodostępność - część dawki leku, który trafia do krążenia dużego

Biodostępność

Dawka rozłożony w może się rozkłada się w zmetabolizowany stężenie leku może nie

leku przewodzie wchłonąć ścianie jelit w wątrobie być takie jak przed

pokarmowym podaniem

via intravenosa (i.v.) - 100%

via intramuskularis (i.m.), via subcutanea (s.c.) - 75 - 100%

per rectum - 30 - 100%

transdermal - 80 - 100%

Miejsce działania Rezerwy tkankowe

receptory

Krew

Wydalanie Lek wolny Wydalanie

Leki związane

z białkiem Metabolity

Metabolizm

Lek wolny to frakcja leku, która działa, ulega dystrybucji, wywołuje efekty, może tworzyć rezerwy tkankowe, jest metabolizowana i wydalana.

Lek związany z białkami jest nieaktywny farmakologicznie. Po pewnym czasie jest uwalniany. Działają długo bo są stopniowo uwalniane od białek.

Dystrybucja leku

- szybkość przepływu krwi przez tkanki i narządy

- szybkość transportu przez błony biologiczne

Kompartyment

- jest to obszar kinetyczne jednorodny, obejmuje te tkanki i narządy organizmu, w których lek osiąga jednakowe stężenie lecznicze.

Model jednokompartmentnowy - rozmieszczenie leku w całym organizmie jest identyczne, dystrybucja leku jest szybka.

Model dwukomparmentnowy

- duży centralny (krew, narządy bogato unaczynione: mózg, wątroba, nerki)

- mały obwodowy (pozostałe tkanki i narządy)

Lek w czasie dystrybucji musi pokonać:

Bariera naczyniowa - z krwi do tkanki lub narządu

Bariera krew - mózg - chroni OUN przed czynnikami zew.

Bariera łożyskowe

Transport leków przez błony biologiczne:

- dyfuzja bierna - zgodna z gradientem stężeń, zawsze od stężenia wyższego do niższego i nie wymaga ze strony organizmu nakładów energii

- dyfuzja ułatwiona - nie wymaga nakładów energii i też odbywa się z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych (nośników) dla przenoszonych substancji

- transport aktywny - odbywa się wbrew gradientowi stężeń, przy udziale nośników i nakładzie energetycznym dostarczanym przez ATP

Transport leków przez błony biologiczne:

- wielkość cząsteczki leku

- rozpuszczalność w lipidach

- stopień jonizacji

- uwarunkowania genetyczne (polimorfizm transporterów błonowych)

Metabolizm leków:

- wątroba - cytochrom P450 (CYP)

- jelito cienkie i grube

- nerki

- płuca

- enzymy osoczowe

Reakcje I fazy Reakcje II fazy

Lek Metabolity I fazy Metabolity II fazy

utlenienie sprzężenie z kwasem

redukcja glukuronowym, siarkowym,

hydroliza octowym, aminokwasami

deaminacja

Czynniki wpływające na metabolizm leków:

- stany patologiczne - szczególnie wątroby

- płeć - szybszy metabolizm leków leków u mężczyzn

- wiek - mniejsza aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków i u osób w starszym wieku

- droga podania - po doustnym podaniu (efekt pierwszego przejścia)

- czynniki genetyczne - polimorfizm

- interakcje leków - leki wpływają na aktywność enzymów mikrosomalnych

Wydalanie - leki i metabolity mogą być wydalane z ustroju z moczem, żółcią, śliną, potem, mlekiem matki oraz z wydychanym powietrzem.

FARMAKODYNAMIKA - działanie leków na ustrój. Reakcje ustroju na lek. Mechanizmy działania leków i interakcje.

Działanie leków:

- działanie lecznicze

- działanie niepożądane - gdy lek stosowany jest zgodnie z zasadami i wskazaniami i w zakresie dawki terapeutycznej. Mogą wystąpić, ale nie muszą. Mogą byś silne lub słabe.

- działanie toksyczne - po przekroczeniu dawki max leki stają się trucizną.

- tachyfilaksja - kolejne podanie leku powoduje słabszy efekt farmakologiczny - efedryna

- tolerancja - utrata działania leczniczego ale dłużej niż poprzednio. Dla leków które mogą powodować lekozależność.

- kumulacja - leki które łączą się z białkami. Gdy pacjent nie przestrzega norm czasowych dawkowania to się wtedy kumuluje dawka.

Działanie niepożądane

- dające się przewidzieć, związane z mechanizmem działania leku (nie powodują trwałego uszczerbku na zdrowiu)

- niezależne od dawki, o podłożu immunologicznym, genetycznym, zależnym od płci i wieku. Większa możliwość wystąpienia gdy stosuje się leki przewlekle lub maksymalne dawki.

Działanie niepożądane

- jeśli lek jest podawany na podstawie recepty wówczas wyboru leku dokonuje lekarz, ryzyko wystąpienia niekorzystnych skutków (reakcji niepożądanych) jest mniejsze

- każdemu lekowi dopuszczonemu legalnie do obrotu musi towarzyszyć „ulotka dla pacjenta”. Powinna ona zawierać wszystkie informacje niezbędne by pacjent mógł korzystać z leku z maksymalnym bezpieczeństwem.

Mechanizm działania leków:

-fizykochemiczne

- osmotyczne środki przeczyszczające

- środki neutralizujące

- środki obniżające napięcie powierzchowne

Łączenie się leków z białkami:

- enzymy

- receptory

Receptory farmakologiczne

Leki mają powinowactwo do receptora:

Noradrenalina

- receptory adrenergiczne α, β

Dopamina

- receptor dopaminy (DA)

Serotonina

- receptor serotoniny

Acetylocholina (ACh)

- receptor cholinergiczny M i N

Kwas gamma aminomasłowy GABA

- receptory GABA - A, GABA - B

Endorfiny, enkefaliny

- receptory opioidowe mi, kappa, delta

Ligandy Interakcja

LIGAND - RECEPTOR

Aktywacja białka G

Aktywacja lub hamowanie

enzymów błonowych

Nasilenie lub osłabienie syntezy Odpowiedź komórki

przekaźnika II rzędu

Receptory jonotropowe - regulują bezpośrednio przepływ jonów przez kanały jonowe. Receptory jonotropowe występują w oun, w płytce nerwowo - mięśniowej i zwojach układu autonomicznego, np. cholinergiczny receptor nikotynowy, kompleks receptorowy GABA, receptor glutaminergiczny.

Receptory metabotropowe - pobudzenie tego receptora prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia syntezy wtórnego przekaźnika (jony wapnia, trójfosforan inozytolu, dwuacyloglicerol (DAG), cykliczny AMP) w komórce. Receptorami tego typu są: receptory alfa - i beta - adrenergiczne, oraz cholinergiczny receptor muskarynowy. Receptory metabotropowe związane z są z wewnątrzbłonową jednostką regulacyjną, tzw. białkiem G, które pośredniczy w aktywacji enzymów błonowych, fosfolipazy C lub cyklazy adenylowej. Z kolei te enzymy biorą udział w syntezie wtórnych przekaźników w komórce.

Farmakokinetyczne - Farmakodynamiczne

- wchłanianie - receptorowe

- dystrybucja - nie receptorowe

- biotransformacja

- wydalanie

Ligandy receptorów

Agonista Antagonista

Powinowactwo Powinowactwo

Pobudzanie receptora Blokowanie receptora

(aktywność wewnętrzna)

Odpowiedź komórki Brak odpowiedzi komórki

Synergizm addycyjny

- działanie leków podanych razem jest sumą aktywności oznaczonej dla każdego z nich oddzielnie

- występuje gdy mechanizm działania punktu uchwytu obu leków jest taki sam

Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja)

- działanie leków zastosowanych łącznie przewyższa sumę działania poszczególnych składników

- leki mają różne punkty uchwytu

Antagonizm

występuje gdy aktywność skojarzonego działania leku jest mniejsza od aktywności każdego z nich stosowanych osobno

- konkurencyjny (kom petycyjny)

- funkcjonalny

- chemiczny

Niebezpieczeństwo związane z zażywaniem leków:

- działanie niepożądane

- interakcje lekowe - wynik stosowania więcej niż jednego leku, prowadzący do niekorzystnej zmiany działania co najmniej jednego z nich

---